作者：石油醚

导读：

近日，Emory University的代明骥教授团队在J. Am. Chem. Soc.上，以 “Convergent and Efficient Total Synthesis of (+)-Heilonine Enabled by C–H Functionalizations” 为题，以11步或13步线性最长步骤完成了天然产物(+)-Heilonine的全合成。其中关键步骤涉及1）C-H官能团化，即Boc-导向C-H锂化/Negishi 交叉偶联(Boc-directed C–H lithiation–Negishi cross-coupling)、钯催化羰基化C-H内酰胺化(palladium-catalyzed carbonylative C–H lactamization)、内酰胺导向铑催化的C-H碘化(lactam directed rhodium-catalyzed C–H iodination)、可见光诱导Na₂-Eosin Y催化C-H羟基化 (Na₂-Eosin Y-catalyzed visible-light-induced C–H hydroxylation)；2）Stille插羰交叉偶联(Stille carbonylative cross-coupling)连接AB环系统和DEF环系统；3）Nazarov环化(Nazarov cyclization)以构建五元环。

“Convergent and Efficient Total Synthesis of (+)-Heilonine Enabled by C–H Functionalizations.

Yuan Jin, Sovanneary Hok, John Bacsa, and Mingji Dai*

J. Am. Chem. Soc.,2024,ASAP. doi: 10.1021/jacs.3c13492”

正文

Heilonine (1)是由日本科学家Koh Kaneko 教授及其同事于1989年从黑龙江省百合科植物Fritillaria ussuriensis Maxim中分离获得^[1](Figure 1)，并且其被认为是重要的中草药“贝母”的成分^[2](传统中医中用来镇静、止咳和祛痰)。Heilonine (1)是Veratrum甾体生物碱家族成员之一，其成员具有共同得C-nor-D-homo甾体骨架，而根据其与哌啶环(F环)的连接方式可分为三类^[3]：cevanine型(1-5)、veratramine型(6,7)和jervine型(8,9)（Figure 1A）。其中，环巴胺(cycloparamine,7)是最值得注意和研究的一个，其已被鉴定是一种Hedgehog信号通路抑制剂，并且其类似物Patidegib目前正在进行癌症治疗的人体临床试验^[4]。

由于Veratrum甾体生物碱的结构多样性、复杂性和治疗潜力。自20世纪60年代以来，Veratrum甾体生物碱引起了科学家极大的关注，如Masamune、 Johnson、 Kutney、Giannis、Baran、高栓虎以及罗佗平等小组均在该方面做出了突出的贡献。目前为止，仅有Rawal和Cassaidy在2021年以21步LLS步骤完成天然产物(+)-Heilonine的全合成 (Figure 1B)^[5]，其关键步骤设计有机催化不对称Diels-Alder反应以及Rh催化的[2 + 2 + 2]环加成。近日，Emory University的代明骥教授团队，以11步或13步线性最长步骤完成了天然产物(+)-Heilonine的全合成，并发表于J. Am. Chem. Soc.上。

Heilonine是含有芳香D环的cevanine型生物碱，其包含稠合的六环结构以及9个立体中心。基于其特殊的骨架，作者对Heilonine (1)进行了相关的逆合成分析(Figure 1C)，即砌块21和22经Boc-导向C-H锂化/交叉偶联合成中间体20，20通过钯催化羰基化C-H内酰胺化构建合成子19。随后，19经过C-H官能团化构建中间体17。同时，23经过C-H羟基化合成中间体18。其次，17和18通过钯催化羰基化合成关键中间体16，16经Nazarov环化(Nazarov cyclization)以构建五元环中间体15。最后，15通过羰基还原完成Heilonine的全合成。

天然产物Heilonine的全合成步骤，如Scheme 1所示。

总结，代明骥教授团队以11步或13步线性最长步骤完成了天然产物(+)-Heilonine的全合成。其中关键步骤涉及1）C-H官能团化，即Boc-导向C-H锂化/Negishi 交叉偶联(Boc-directed C–H lithiation–Negishi cross-coupling,)、钯催化羰基化C-H内酰胺化(palladium-catalyzed carbonylative C–H lactamization)、内酰胺导向铑催化的C-H碘化(lactam directed rhodium-catalyzed C–H iodination)、可见光诱导Na₂-Eosin Y催化C-H羟基化 (Na₂-Eosin Y-catalyzed visible-light-induced C–H hydroxylation)；2）Stille-插羰交叉偶联(Stille carbonylative cross-coupling)连接AB环系统和DEF环系统；3）Nazarov环化(Nazarov cyclization)以构建五元环。

参考文献:

• [1] Y. Kitamura, M. Nishizawa, K. Kaneko, M. Shiro, Y.-P. Chen, H.-Y. Hsu,Tetrahedron1989,45, 7281. doi:10.1016/S0040-4020(01)89188-2.
• [2] Q.-W. Jiang, M.-W. Chen, K.-J. Cheng, P.-Z. Yu, X. Wei, Z. Shi,Med. Res. Rev.2016,36, 119. doi:10.1002/med.21346.
• [3] H.-J. Li, Y. Jiang, P. Li,Nat. Prod. Rep.2006,23, 735. doi:10.1039/B609306J.
• [4] J. K. Chen,Nat. Prod. Rep.2016,33, 595. doi:10.1039/C5NP00153F.
• [5] H. Shao, W. Liu, M. Liu, H. He, Q.-L. Zhou, S.-F. Zhu, S. Gao,J. Am. Chem. Soc.2023,145, 25086. doi:10.1021/jacs.3c10362.

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