译自Chem-Station网站日本版 原文链接：全合成研究は創薬化学のトレーニングになり得るか？

翻译：炸鸡

2024年1月，ACS Medicinal Chemistry Letters 期刊发布了一篇以”天然物全合成至今仍然是创药化学(医药化学)一个很好的训练课程“为主题的观点论文，2024年6月该篇论文当选为ACS Medicinal Chemistry Letters的Most Read Article。

Total Synthesis as Training for Medicinal Chemistry
Lewis D. Pennington
ACS Med. Chem. Lett.2024,15,2, 156–158, DOI:10.1021/acsmedchemlett.3c00556

论文作者Lewis D. Pennington现担任Mystic River Medicinal Chemistry, LLC的顾问，在美国拥有18项专利，WO申请专利37件，参与了两种已进入临床试验药物的研发。从2003年至2015年在Amgen工作。

全合成和创药化学

在有机合成化学大类中，全合成是一项通过设计天然物的合成路径并找到最合适的合成路径，从而以较高收率得到目的物的一个热门的研究分支。学习全合成不仅要学习有机合成，还要学习如何确定分子结构，有时还要涉猎分子的生理活性研究，进一步还会设计新反应的开发，可以说是一个需要学习很多知识的研究分支。

当今的药物化学家要面对的是极具挑战性的治疗靶向，还有迅速优化各类参数以及功能交叉 (cross-functional)性质的需要，所以仅仅是合成领域的知识无法满足现代药物化学家们的需求，现代药物化学家需要的是交叉领域的知识。此外，药物化学也涉及核酸、肽类、抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，简称为ADC）等新型药物形式的开发，但另一方面，有人指出在制药行业相较于全合成，化学生物学和计算化学的训练可能更为有益。当下AI创药是大势所趋，在这样的背景下全合成能够持续为现代创药化学创造出价值吗？

作为本文作者的我对以上疑问的回答是「YES」，笔者还相信作为药物化学家训练营的全合成的学习含金量今后还会不断地”升值”。

在现代药物化学，特别是小分子药物研发中，结构的新颖性和分子的复杂性不断增加，而以天然物为基础的药物依然是小分子到中分子药物的模板。此外，正如Fsp₃这一参数所代表的那样，类似天然物的低平面性和高柔性的分子在药物研发中可能具有较高的成功概率，因此，从全合成中可以学到很多东西。

全合成和创药化学的相似性

论文的Figure 1向我们展示了全合成和低分子创药化学各自的研究循环的对比图(下图)。

全合成也要药物化学也好，皆主要聚焦于小分子，通过反复地设计和合成来得到目标分子。全合成从易得的原料开始，通过一系列合成步骤获得目标天然物。另一方面，创药化学从筛选等方法发现的活性化合物开始，通过设计和合成衍生物，以获得临床候选药物为目的。两者都在分子设计、合成路径的构建、中间体或类似物的分析以及有时进行生理活性测试方面存在共通点。此外论文还指出，近年来不仅在药物化学领域，而且在全合成领域中AI和机器学习、高通量测试等技术的应用也在增加。

全合成和创药的研究流程对比

笔者列出了全合成和创药各自的研究流程表(见下，表格根据论文表格翻译)。虽然看起来两者的流程都差不多，还是有几个不同的环节，但我仍旧认为研究者在全合成领域积累的各式技能仍能在创药领域发挥作用。

Table, Analogous Conceptual Frameworks of Total Synthesis and Medicinal Chemistry

全合成	创药化学
天然物	临床候补化合物
化学反应	构造开展
设计反应和合成	设计药物・探针
逆合成解析	De novo设计
多阶段合成	Multi-parameter optimization(多目標最佳控制)
构造活性相关	构造活性相关
收敛性合成	Divergent synthesis (发散性合成)
最长的线性顺序	derivatives design cycle
收率	提高活性
原子经济性	配体效率
总收率	安全性和有效性
化学反应性	代谢稳定性
过渡态	结合模式
串级反应	Activity cliffs
立体选择性	Eudysmic ratio
位置选择性和化学选择性	代谢软点(药物分子中容易被酶解或其他代谢反应作用的部位)

从上表的对比中我们不难看出: 当全合成研究者转战创药领域时，只需要补习代谢、配体效率、安全性验证等基础知识即可。

活性悬崖（Activity cliffs)是指在构效关系（SAR）空间中的不连续区域，其中活性化合物的微小结构变化会带来显著的活性提升的一种现象。该现象由J. Bajorath于2012年提出。由于化合物的活性宛如悬崖一样急剧提升，因此得名。

(引用自https://www.titech.ac.jp/news/2020/047838)

结束语

笔者的观点: 虽然近30年创药化学革新不断，但全合成至今仍然是学术界培养药物化学家的最佳”训练营”之一。在全合成领域，可以积累多种化学反应的经验，可以学习高效合成复杂分子的手法。在全合成领域培养的技能可以轻松运用在创药化学领域，甚至在寡核酸、寡肽、寡糖、抗体-药物偶联物（ADC）等非低分子的模态中也有用武之处。在全合成或在创药，都会经历无数次失败甚至曲折，但最终的胜利都需要研究者有高瞻远瞩的计划，随机应变的能力和百折不挠的毅力。

另一方面，在创药化学中相较于全合成，所使用的反应有偏向性是客观存在的，需要注意的是，在创药化学中，转位反应和复分解反应等的使用频率不高，而缩合反应和偶联反应占据了较大的比重。

利用全合成这一在学术界之外很难学到的技能，可以叩开制药和创药领域的大门，开辟一条颇具优势的职业道路。我相信，进行全合成研究培养的技能升级，以及亲手合成有用的天然产物的乐趣将持续吸引化学家们的热情。

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