JACS：铁催化交叉亲电偶联实现季碳中心的构建

研究论文介绍

导读：

季碳中心是药物发现与复杂分子合成的理想靶点，但由于存在竞争性的β-氢消除，通过传统的交叉偶联反应构建季碳中心仍然是一个重大挑战。相比之下，双分子均裂取代(S_H2)机理是一种独特且具有吸引力的替代途径。近日，美国Princeton大学的David W. C. MacMillan课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的铁催化三级溴化物与一级烷基亲电试剂的交叉亲电偶联反应，通过仿生S_H2机理，实现了季碳中心的构建。

Iron-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling for the Formation of All-Carbon Quaternary Centers

A. L. Pace, F. Xu, W. Liu, M. N. Lavagnino, D. W. C. MacMillan,J. Am. Chem. Soc.2024, ASAP. doi:10.1021/jacs.4c14942.

正文：

季碳中心广泛存在于各类天然产物、药物以及生物活性分子中，但对于季碳中心的构建仍然是一个重大挑战。传统的交叉偶联反应采用还原消除机理，由于存在竞争性的β-氢消除，导致此类策略不适用于季碳中心的构建。同时，为了避免竞争性的消除副反应，双分子均裂取代(S_H2)机理是引入富含C(sp³)官能团的一种独特且具有吸引力的替代途径^[1]。MacMillan课题组设想，是否可通过两种芳基卤的选择性活化，从而实现季碳中心的构建(Figure 1A)。其中，该策略可以通过金属催化一级亲核试剂的直接亲电取代来实现，从而无需生成一级自由基中间体(Figure 1B)。这种亲核活化机理将扩大一级亲电试剂的范围，包括易受S_N2型机理影响的底物，如甲磺酸(OMs)与甲苯磺酸(OTs)亲电试剂(Figure 1C)。前期，化学家们已经成功设计出多种钴催化S_N2型反应^[2]，但对于铁催化的S_N2型反应却较少有相关的研究报道^[3]。近日，美国Princeton大学的David W. C. MacMillan课题组在报道一种全新的铁催化三级溴化物与一级烷基亲电试剂的交叉亲电偶联反应，通过仿生S_H2机理，实现了季碳中心的构建(Figure 1D)。

最初，作者提出了一种可能的反应机理(Table 1)。首先，Ir光催化剂(1)的可见光激发生成长寿命的三重态激发态。通过激发态光催化剂对金刚烷基氨基硅试剂(2)进行单电子氧化，生成还原的Ir(II)配合物(3)。其次，氨基硅试剂通过aza-Brook重排生成硅基自由基中间体(4)，其可与三级溴化物(5)进行卤原子转移(XAT)，生成相应的三级自由基中间体(6)。然后，还原态Ir(II)配合物(3)对Fe(II)-(OEP)(octaethylporphyrinato)催化剂(7)进行单电子还原，生成高度亲核的Fe(I)(OEP)配合物(8)，并再生Ir(III)光催化剂(1)。作者认为，Fe(I)(OEP)与一级烷基偶联底物(9)进行S_N2型反应，得到关键的Fe(III)-烷基中间体(10)，该中间体可以进行S_H2键形成，从而获得交叉偶联产物(11)，并再生Fe(II)(OEP)催化。进一步的控制反应表明，所有成分都是实现反应性所必需的。

其次，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Table 2)。首先，当一级溴的底物中含有叔丁基、吡啶基、受保护氨基酸、烷氧羰基、环烷基、膦酯、卤素等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物13–23，收率为58-88%。其次，阿立哌唑中的喹诺酮单元，也可以良好的收率进行烷基化，获得相应的产物24与25。腺嘌呤衍生物，也可以56%的收率得到相应的产物26。同时，该策略还可耐受一系列含有药学相关杂环的三级溴化物，获得相应的产物27–29与31–36，收率为49-82%。二级溴化物，可以59%的收率得到产物30。此外，克级规模实验，同样可以57%的收率得到产物37，进一步证明了反应的实用性。

紧接着，作者对醇-溴化物交叉亲电偶联的底物范围进行了扩展 (Table 3)。首先，各种含杂环单元的一级甲磺酸酯，均可顺利进行反应，获得相应的产物38–40与42–46，收率为35-90%。使用市售的对甲苯磺酸甲酯(Me-OTs)可以优异的收率实现了甲基化(41，74%收率)。值得注意的是，杂芳基卤化物也可耐受(44，47%的收率)，表明XAT试剂对三级烷基卤化物的选择性高于芳基卤 (Table 3A与Table 3B)。其次，溴醇底物也可进行选择性的活化，其中三级溴优先进行官能团化，获得相应的产物(47，55%的收率)(Table 3C)。此外，在NHC-醇缩合过程中溶解度较差的底物，在其转化为溴化物时，也可以优异的收率获得产物48(62%的收率)与49(89%的收率)。

接下来，作者对上述过程的反应机理进行进一步研究 (Figure 2)。首先，作者设想，Fe(I)(OEP)与一级甲磺酸酯的反应以化学计量的方式生成Fe-烷基配合物。因此，对铁-烷基配合物50的观察，证明了铁(I)S_N2活化甲磺酸酯与制备铁-烷基配合物的途径的可行性(Figure 2A)。同时，通过一级溴化物偶联物反应性的强烈空间效应(Figure 2B)，以及对非卤化物亲电试剂的强烈影响(Figure 2C)。这些结果合在一起与S_N2型活化机理一致，而不是主要的XAT机

其次，在标准条件下使用氨基硅试剂对XAT的选择性进行研究(Figure 2D)。在竞争性实验中，未能观察到一级溴的攫取，这表明三级溴的攫取优先于一级溴，XAT速率的差异确实足以实现选择性。这一结果意味着涉及一级溴化物XAT的机理是不太可能。

此外，作者进行了动力学与光核磁共振(PhotoNMR)研究，以评估铁催化剂的形态(Figure 2E与Figure 2F)。研究结果表明，反应存在一级Fe(OEP)Bu配合物。在顺磁性PhotoNMR光谱中观察到14 ppm处的特征峰，对应于Fe(I)(OEP)配合物。为了证实这一发现，作者通过还原Fe(OEP)Cl预催化剂独立合成了Fe(I)(OEP)配合物。在溶液中观察到Fe(I)(OEP)配合物，该配合物在Fe(III)-烷基形成之前生长，这与提出的S_N2型活化一级烷基偶联剂形成关键Fe(II)-烷基中间体的机理相一致。

总结：

美国Princeton大学的David W. C. MacMillan课题组在报道一种全新的铁催化三级溴化物与一级烷基亲电试剂的交叉亲电偶联反应，通过仿生S_H2 S_H2键形成机理，实现了季碳中心的构建。通过进一步的机理研究，支持S_N2型活化一级烷基亲电试剂的证据，这种活化会引发高度亲核的Fe(I)配合物。这种机理虽然以化学计量反应而闻名，但在光催化领域却相对未得到充分利用。

参考文献：

[1] E. Mao, D. W. C. MacMillan,J. Am. Chem. Soc.2023,145, 2787. doi:10.1021/jacs.2c13396.
[2] Q. Zhang, W. van der Donk, W. Liu,Acc. Chem. Res.2012,45, 555. doi:10.1021/ar200202c.
[3] D. Lexa, J. Mispelter, J. M. Saveant,J. Am. Chem. Soc.1981,103, 6806. doi:10.1021/ja00413a004.