导读：
近期，华中师范大学周慧课题组发现了一种N-官能化的羟胺试剂，在碱的作用下可原位生成亚胺中间体，从而与廉价易得的大宗化学品进行亲核加成，成功构建了多种化学键。该方法可一锅法构建alpha-手性氨基酸衍生物，并为活性药物分子的后期修饰提供了一种有效的途径。相关工作发表于相关工作发表于Nat. Commun. 上。
“Nucleophilic addition of bulk chemicals with imines using N-functionalized hydroxylamine reagents as precursors.
Wei Wang, Yuanyuan Peng, Yang Liu, Yanchun Lin, Fei Zhao, Qinlin Chen, Liangming Xuan, Qiongjiao Yan, Fen-Er Chen, and Hui Zhou*
Nat Commun., 2025, 16, 168. Doi: 10.1038/s41467-024-55488-0”
正文:
成键反应是有机合成中不可或缺的工具，不断推动改进人类生活。如多种多样的偶联反应，已被证实在活性天然产物、材料科学等领域有着广泛的应用。在构建新化学键的关键方法中，涉及亚胺的亲核加成反应占有重要地位。然而，由于合成和储存亚胺固有的挑战，设计稳定的亚胺前体以在反应过程中原位生成亚胺引起了广泛关注。近期，华中师范大学周慧课题组发现了一种N-官能化的羟胺试剂，在碱的作用下可原位生成亚胺中间体，从而与廉价易得的大宗化学品进行亲核加成，成功构建了多种化学键。该方法可一锅法构建alpha-手性氨基酸衍生物，并为活性药物分子的后期修饰提供了一种有效的途径（图1）。
图1. 反应研究背景。图片来源：Nat. Commun.
在底物拓展方面，作者证实了一系列O–亲核试剂，N–亲核试剂，S–亲核试剂以及C–亲核试剂均可发生反应，以中等到优秀的产率给出相应的产物，并且该方法用于多种活性天然产物和药物分子的后期修饰（图2）。
图2. 部分底物拓展结果。图片来源：Nat. Commun.
图3. 特殊底物拓展研究。图片来源：Nat. Commun.
对于含多官能团的底物，作者观察到不同的反应性（图3），且不同的N-官能化的羟胺试剂均可兼容反应，可一步构建多种alpha-氨基酸衍生物。相关的克级实验也说明了该方法的实用性。
亚胺的不稳定性，以及分离、纯化和储存的挑战，近年来研究工作者们开发了多种用于亲核加成反应的亚胺前体。为评估新开发的N-功能化羟胺试剂的适用性和优势，作者测试了一系列传统亚胺前体与常见亲核试剂的反应。如图4所示，作者尝试使用三氟甲基亚胺前体、芳基亚胺前体和炔基亚胺前体分别用于构建C–O、C–S和C–N键。然而，即使在多种碱和溶剂中将温度升高至70 °C，也未观察到相应的加成产物。这些结果凸显了作者新开发的N-功能化羟胺试剂的强大，确立了其作为功能化亚胺前体的潜力。为了阐明反应机制，作者进行了系列对照实验。首先研究了该转化过程中可能涉及的副反应。当以4-甲基苯酚2a作为亲核试剂与N-三氟乙基羟胺底物1b反应时，除了目标产物外，还观察到副产物酯和羟胺的生成。进一步研究表明，羟胺并不是主反应中的活性中间体。然而，当副产物酯和羟胺在碳酸铯和乙腈存在下重新加入反应时，成功监测到了目标产物。这表明生成酯和羟胺的副反应是可逆的，最终回归到主反应路径。为进一步探讨亚胺的反应机制，作者尝试分离得到了相应的酯取代的N-Boc亚胺。更重要的是，该亚胺中间体可在最佳条件下与多种亲核试剂反应，生成相应的加成产物，而在无碱条件下未检测到目标产物。上述结果表明，碱介导生成的亚胺确实是反应的活性中间体。最后，作者使用完全氘代酚作为亲核试剂进行氘标记实验，这些发现进一步支持了该反应通过原位生成亚胺，并进行亲核加成路径的假设。
图4. 控制实验。图片来源：Nat. Commun.
总结
综上所述，作者开发了一种无需过渡金属的亲核加成平台，可用于构建C–O、C–C、C–S和C–N键，相较于依赖过渡金属的方法具有可持续性的优势。具体而言，作者使用了N-功能化羟胺试剂作为亚胺的稳定前体，与包括水和氨在内的廉价易得的亲核试剂反应。该方法可扩展至α-氨基酸衍生物的合成，并通过在各种结构复杂的天然产物和药物上的反应展示其潜在应用价值。该反应具有操作简便、底物范围广、选择性高以及优异的官能团兼容性等特点。此外，基于系统的对照实验和计算研究，作者提出了一种合理的反应机制。鉴于其广泛的多样性，这种简单且温和的无过渡金属亲核加成策略将在生物活性天然产物全合成、药物化学和材料科学领域中得到广泛应用。
(非常感谢周慧教授教授对Chem-Station的支持)
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