JACS：双铑-钯双重催化[1+1+3]环化反应

研究论文介绍

JACS：双铑-钯双重催化[1+1+3]环化反应

作者：杉杉

导读：

近日，中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种高效的重氮化合物、烯丙基二乙酸酯(allylic diacetates)与苯胺(或H₂O)的三组分反应，合成了一系列结构多样的吡咯烷与四氢呋喃衍生物。同时，这种形式的[1+1+3]环化反应具有高效、高产率与广泛的官能团相容性等特点，并可用于几种重要生物活性分子(形式)合成。机理研究表明，双铑-钯双金属接力催化在反应中发挥关键的作用，涉及将卡宾插入X-H键与双重烯丙基取代的串联过程。

Dirhodium−Palladium Dual-Catalyzed [1 + 1 + 3] Annulation to Heterocycles Using Primary Amines or H₂O as the Heteroatom Sources

J. Xu, G. Wang, K. Ding, X. Wang, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c15161.

正文：

近年来，采用两种金属催化剂通过多组分反应(MCRs)构建两种新型的C-C与C-X键，能够快速构建复杂的分子，并具有显著的原子与步骤经济性的优势，备受化学家们的关注。在此背景下，采用一锅法通过MCRs有效构建杂环化合物具有重要意义，特别是采用简单的杂原子源(如一级胺或H₂O)引入关键杂原子(Scheme 1a)。其中，通过金属卡宾催化重氮化合物的MCRs是获得杂环化合物的有效策略。尽管金属卡宾的X-H(胺或H₂O)插入是生成新型C-X键的有效策略^[1]，但涉及卡宾的X−H插入与环化构建杂环化合物的MCRs方法，仍有待进一步的探索^[2]。王晓明团队设想，通过Rh(II)-催化一级胺或H₂O的卡宾插入以及Pd-催化双烯丙基取代的双金属催化体系，可实现杂环化合物的合成^[3](Scheme 1b,c)。然而，该策略存在一定的挑战，如金属催化剂之间兼容性、机理的复杂性、动力学的平衡以及反应的竞争性等潜在的问题。这里，中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组报道一种双铑-钯双重催化α-重氮酯衍生物、烯丙基二乙酸酯与苯胺(或H₂O)的三组分[1+1+ 3] 环化反应，直接合成了一系列有价值的取代吡咯烷与四氢呋喃衍生物(Scheme 1c)。值得注意的是，上述合成的产物可作为几种重要生物活性分子的关键合成前体(Scheme 1b)。

首先，作者采用苯胺(1a)、α-重氮酯衍生物(2a)与2-亚甲基丙烷-1,3-二乙酰氧基(3a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Rh₂(Oct)₄与Pd(OAc)₂作为金属催化剂，BINAP作为配体，K₂CO₃作为碱，在MeCN反应溶剂中，反应温度为90 ^oC，最终获得87%收率的产物4a。

在上述的最佳反应条件下，作者采用胺作为杂原子源，对反应的底物范围进行了深入研究(Scheme 2)。首先，含有不同电性取代的苯胺，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a–4p，收率为53-95%。萘胺、吡啶胺以及BocNH₂，也是合适的底物，获得相应的产物4q–4s，收率为54-75%。然而，在标准反应条件下，烷基胺、对甲苯磺酰胺与乙酰胺，未能有效的反应(Scheme 2a)。其次，当重氮化合物中含有不同电性取代芳基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4t–4ah，收率为50-97%。当将重氮化合物的甲酯分别改为乙酯、叔丁酯、苄基酯或二苯甲基酯，反应也能够顺利进行，获得相应的产物4ai–4al，收率为61-96%。同时，1a、3a与重氮芳基酯或苄基甲基酮衍生的重氮化合物，也可以顺利反应，获得相应的产物4am(收率为75%)与4an(收率为94%)。3a、1p与2am的反应，也可以76%的收率得到所需产物4ao(Scheme 2b)。此外，1,3-二氯-2-亚甲基丙烷(3b)与烯丙基二醇二酯(3c与3d)，也能够与1a与2a反应，获得相应的产物4a，收率为50-82%。然而，然而，末端取代的苯基烯丙基二乙酸酯(3e)，仅获得微量的产物，可能是空间位阻导致(Scheme 2c)。值得注意的是，该策略还可用于一些生物活性分子的后期衍生化，获得相应的产物4ap–4aw，收率为64-92% (Scheme 2d)。

随后，通过对反应条件的再次优化后发现，水也可以作为杂原子源。因此，作者对反应的底物范围进行了深入研究(Scheme 3)。首先，当重氮化合物中含有不同电性取代芳基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物5a–5l，收率为40-67%。其次，当将重氮化合物的甲酯分别改为乙酯与苄基酯时，反应也能够顺利进行，获得相应的产物5m(收率为66%)与5n(收率为40%)。此外，含有芳基α-重氮酯的生物活性分子，也与体系兼容，获得相应的产物5o–5r，收率为51-72%。

之后，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，克级规模实验，同样可以83%的收率得到产物4a。同时，4a还可进行多种衍生化，如还原、环丙烷化、交叉复分解等反应，获得相应的衍生物6–9，收率为46-92%(Scheme 4a)。其次，上述合成的产物，通过一系列不同的反应，还可制备几种生物活性分子，如KSP抑制剂的前体(13)、抗真菌药物泊沙康唑的核心骨架(16)、α-亚甲基-γ-丁内酯(19)与趋化因子受体活性的调节剂(22)(Schemes 4b-4e)

最后，作者对上述环化过程的反应机理进行进一步研究(Scheme 5)。首先，1a、2a与3a的反应动力学曲线表明，卡宾插入产物23a在前30分钟内产生并进一步转化为最终产物4a。同时，催化最有可能以串联方式进行，23a充当1a与2a反应原位产生的亲核试剂。对照实验表明，每种组分在这种双重催化中的重要性。Rh(II)₂很可能通过类卡宾配合物N-H插入反应从而生成中间体23a，而Pd(OAc)₂/BINAP产生的Pd配合物将催化后续的烯丙基取代反应(Scheme 5A)。

其次，H₂O、2a与3a的反应动力学曲线表明，化合物24a的浓度在前10分钟内增加，然后通过进一步转化为最终产物5a而逐渐降低。同时，卡宾诱导的O-H键插入与随后的二烯丙基化是一个接力催化的过程。对照实验进一步表明了每种组分在这种双重催化中的重要性(Scheme 5B)。

此外，逐步实验结果表明，23a可能是该过程中的中间体(Scheme 5C)。同时，23a与烯丙基二乙酸酯3a的分子间N-烯丙基化以及随后的分子内烯丙基烷基化反应，可获得环化产物4a(Scheme 5C)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 5D)。首先，2a与[Rh(II)₂]反应原位生成Rh(II)-类卡宾A。其次，苯胺(1a)捕获类卡宾A，生成铵叶立德中间体B，其通过[1,2]-质子转移进一步转化为N-H插入产物23a。在接力催化途径中，烯丙基二乙酸酯(3a)在钯(0)上发生氧化加成反应，释放出乙酸根阴离子，并生成π-烯丙基钯中间体C。然后，中间体C与N-H插入产物23a发生N-烯丙基化反应，生成中间体D。在碱与Pd(0)存在下，烯丙基Pd中间体E通过第二次氧化加成反应生成。最后，通过分子内烯丙基烷基化反应，从而生成目标产物4a，并再生Pd(0)催化剂。

总结：

中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组开发了一种双铑(II)/钯(0)双重催化三组分[1+1+3]环化反应，采用苯胺或水、重氮化合物与烯丙基二乙酸酯为底物，可快速构建3-亚甲基吡咯烷与3-亚甲基四氢呋喃衍生物。同时，该策略具有高度的官能团耐受性，并可用于生物活性天然产物与药物化合物的后期衍生化以及生物活性化合物的简易合成。

参考文献：

[1] D. Gillingham, N. Fei, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 4918. doi:10.1039/C3CS35496B.
[2] Z. Kang, D. Zhang, W. Hu, Org. Lett. 2017, 19, 3783. doi:10.1021/acs.orglett.7b01664.
[3] B. Lu, X. Liang, J. Zhang, Z. Wang, Q. Peng, X. Wang, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11799. doi:10.1021/jacs.1c05701.