Nature：芳香环的开环复分解反应

研究论文介绍

Nature：芳香环的开环复分解反应

作者：杉杉

导读：

芳香族化合物因其稳定性、特征性相互作用、确定的分子形状以及参与的多种合成反应，在化学和材料科学中得到广泛应用。相比之下，由于开环时不可避免地会破坏芳香性，惰性芳香族碳-碳键的断裂在很大程度上仍然不可行。对于非芳香族骨架，过渡金属alkylidenes催化的烯烃复分解作为最通用的碳-碳键构建和断裂反应之一。然而，通过复分解实现芳香化合物开环策略仍然难以捉摸。近日，瑞士Basel大学的Christof Sparr课题组在Nature中发表论文，报道一种全新的芳香环开环复分解(ArROM)，可用于芳香环的断裂，包括tetraphene、萘、吲哚、苯并呋喃与菲，涉及使用Schrock-Hoveyda钼催化剂。同时，该反应涉及一种独特alkylidene中间体的形成。其次，该策略还实现了立体选择性芳香环的开环复分解反应。此外，芳香环开环复分解是一种可行且有效的方法，无需任何试剂或光激发，即可实现各种芳烃的相互转化。

Aromatic ring-opening metathesis

V. Hutskalova, C. Sparr, Nature 2025, 638, 697.doi: 10.1038/s41586-024-08472-z.

正文：

去芳构化是破坏芳香体系的一种有效的策略，但极具挑战性。其中，Birch还原、芳烃氢化以及各种环加成与芳环氧化等是重要的去芳构化方法。芳烃底物的扩环是另一种类型的去芳构化方法。然而，由于芳香族C=C键的高离解能，导致其合成的研究具有难度。Buchner课题组率先提出了一种制备七元环的常见方法，涉及卡宾、氮烯(nitrenes)与phosphinidenes的(6+1)加成以及随后的6π对旋电环开环反应^[1](Fig. 1a)。最近，化学家们开发了一种相关的方法，用于与arenophile进行环加成反应，然后进行环氧化与扩环反应^[2] (Fig. 1b)。在自然界，利用酶促氧化策略来实现(杂)芳烃的去芳构化，如在原核生物中的芳烃氧化途径^[3](Fig. 1c)。最近，化学家们还报道了一种非酶促断裂芳香环的方法，在氧气氛围下使用NaN₃作为试剂，通过碳-碳键断裂，可将各种官能团化的芳烃转化为烯腈^[4](Fig. 1d)。考虑到芳香环开环反应的有限性，因此非常需要开发一种新型的合成方法用于破坏芳香骨架。此外，过渡金属alkylidene催化的烯烃复分解在有机合成中具有重要意义^[5]，但对于芳烃复分解尚未有相关的研究报道(Fig. 1e)。这里，瑞士Basel大学的Christof Sparr课题组报道一种全新的芳香环开环复分解(aromatic ring-opening metathesis，ArROM)(Fig. 1f)。

Fig. 1. Background and concept.a, Buchner aromatic ring expansion. b, Dearomatization by ring expansion to form oxepines. c, Enzymatic cleavage of aromatic rings: arene oxidation pathway in prokaryotes. d, Arene ring opening with NaN₃ and O₂ for the synthesis of alkenylnitriles. e, General scheme and mechanism of alkene–alkene metathesis. f, Aromatic ring-opening metathesis (ArROM, this work). The red bonds are breaking and the blue bonds are forming. [M], metal; FG, functional group.

首先，为了研究芳香环开环复分解(ArROM)的可行性，作者将[2+2]-环加成反应与RCM(ring-closing metathesis)相结合，通过常见的金属环中间体促进芳香环的断裂。采用tetraphene衍生物1为底物，钼催化剂C1为催化剂，可以82%的收率获得了所需的产物2，实现了芳基-tetraphene至萘基-tetraphene的转化(Fig. 2a)。采用萘衍生物3为底物，钼催化剂C2为催化剂，可以74%的收率获得了所需的产物4，实现了萘至chrysene的转化(Fig. 2b)。通过ArROM与双重RCM策略，可实现苯并稠合五元杂环化合物向naphtho-吲哚与phenanthro-吲哚的转化，如6a与6b(Fig. 2c)。同时，通过双重ArROM与双重RCM策略，还可直接合成多环芳烃(PAHs)，如8a–8d(Fig. 2d)。

其次，采用ArROM与RCM策略，也可实现吲哚衍生物得另一种开环模式(Fig. 2e)。通过对反应的研究发现，反应形成了另一种N–o-苯乙烯基吲哚，并且复分解反应是可逆的。因此，反应生成了取代吲哚9a–9i与相应的异构体10a–10i的平衡混合物。其中，对于含有甲氧基与甲基的底物，反应形成其相应的异构体的比例增加(如10a与10b)。然而，含有强吸电子基的底物，反应未能有效的进行，如9h与9i。此外，通过双重ArROM与三重RCM的串联策略，成功实现了双(邻苯乙烯基)-双吲哚至双吲哚-菲的转化，如12(Fig. 2f & Extended Data Fig. 1a)。同时，通过N-芳基吲哚进行ArROM与双重RCM反应的条件优化发现(Fig. 2g & Extended Data Fig. 1b/Table 1)，使用钼催化剂C2时，反应可以95%的收率获得phenanthrenyl-吲哚产物14a。在放大规模时，收率同样可达96%。计算研究表明，Ru-与Mo-catalyst之间观察到的反应性差异一致，并预测芳香环开环向钼金属环的活化能显著降低(Extended Data Fig. 2 & 3)。值得注意的是，该方法对于同时具有供电子基团(14c)与吸电子基团(14b与14d–14f)的底物非常有效。

Fig. 2. Aromatic ring-opening metathesis.a, Tetraphene. b, Naphthalene. c, Five-membered heterocycles. d, Synthesis of polycyclic aromatic hydrocarbons. e, Equilibration of indoles. f, Twofold ArROM of indoles (for the intermediates, see Extended Data Fig. 1a). g, ArROM for N-aryl indoles (for the scope, see Extended Data Fig. 1b). The red text indicates ring opening and the blue text indicates ring closing. Mes, mesityl; TBS, SiMe₂tBu.

之后，该小组对阻转选择性芳香环开环复分解(atroposelective aromatic ring-opening metathesis，AArROM)与闭环复分解(RCM)的串联反应进行了研究(Fig. 3)。研究结果表明，利用上述的策略，可实现菲衍生物的开环，从而生成四邻位取代的阻转异构体产物16。其中，通过手性催化剂的选择，能够通过阻转选择性ArROM控制轴手性中心的构型。通过对配体以及反应条件的优化后发现(Extended Data Fig. 4/Table 2)，在Mo-预催化剂与(R_a)-L1催化体系下，底物15a能够顺利进行反应，可以83%的收率得到产物(R_a)-16a，er为98:2。通过对底物的范围扩展时发现，各种菲衍生物均可顺利进行反应，可以高度的阻转选择性与收率得到所需的产物(R_a)-16。

Fig. 3. Atroposelective ArROM. ^aConditions: phenanthrene substrate 15a–15k (70.0 µmol), Mo precatalyst (3.50 µmol, 5.0 mol%), (R_a)–L1 (10.5 µmol, 15 mol%), toluene (2.3 ml), 65 °C, 18 h. Yields are given for isolated products; e.r. values were determined of the isolated products using high-performance liquid chromatography on a chiral stationary phase. ^bReaction performed using an (S_a)-configured ligand with R = mesityl. ^cWith Hoveyda–Grubbs II (HG-II) catalyst to (±)–16b. NMR yield. ^dMo precatalyst (7.00 µmol, 10 mol%), (R_a)–L1 (21.0 µmol, 30 mol%). L, ligand.

随后，作者对阻转选择性芳香环开环复分解(atroposelective aromatic ring-opening metathesis，AArROM)与双重闭环复分解(RCM)的串联反应进行了研究(Fig. 4a)。研究结果表明，一系列菲衍生物，均可顺利进行反应，可以优异的阻转选择性(er>99:1)获得相应的产物(S_a)-18。其中，反应的选择性不受取代模式的影响。同时，通过X-射线晶体学，进一步确认了(S_a)-18f的绝对构型。其次，作者对杂芳香体系的阻转选择性ArROM进行了研究(Fig. 4b)。研究结果表明，在Mo-预催化剂与(S_a)-L2催化体系下，N-芳基吲哚底物19a能够顺利进行反应，可41%的收率得到产物(R_a)-20a，er为87:13，而回收未反应底物19a的er 为18:82 ，该过程拆分的效果较好，选择性因子为15。相比之下，通过动态动力学拆分(DKR)，也可回收具有高度对映选择性的立体动力学底物19c与19d，其绝对构型是通过化合物(S_a)-20d的微晶电子衍射(microED)分析建立的。

Fig. 4. Atroposelective ArROM.a, AArROM of phenanthrene derivatives with twofold RCM. ^aConditions: phenanthrene substrate 17a–17i (70.0 µmol), Mo precatalyst (7.00 µmol, 10 mol%), (R_a)–L1 (21.0 µmol, 30 mol%), toluene (2.3 ml), 85 °C, 18 h. ^bPerformed using 250 µmol substrate 17a, Mo precatalyst (12.5 µmol, 5.0 mol%) and (R_a)–L1 (25.0 µmol, 10 mol%). ^cPerformed on a 55.0-µmol scale. b, AArROM of indoles. ^dConditions: indole substrate 19a–19e (70.0 µmol), Mo precatalyst (7.00 µmol, 10 mol%), (S_a)–L2 (21.0 µmol, 30 mol%), toluene (2.3 ml), 65 °C, 18 h. Yields are given for isolated products; e.r. values were determined of the isolated products using high-performance liquid chromatography on a chiral stationary phase. ^eAbsolute configuration determined by microED.

总结：

瑞士Basel大学的Christof Sparr课题组报道一种全新的芳香环开环复分解(ArROM)，涉及一系列独特的串联反应、杂环化合物的平衡、动力学拆分、多环芳烃(PAHs)的双向合成、动态动力学拆分与由手性Schrock-Hoveyda钼alkylidene催化剂控制的高度阻转选择性转化等过程。这些策略已成功应用于各种芳香体系的开环，包括tetraphene、萘、菲与吲哚/苯并呋喃底物的五元杂环化合物。

参考文献：

[1] A. Ford, H. Miel, A. Ring, C. N. Slattery, A. R. Maguire, M. A. McKervey, Chem. Rev. 2015, 115, 9981. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00121.
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[5] A. H. Hoveyda, A. R. Zhugralin, Nature 2007, 450, 243. doi:10.1038/nature06351.