Scabrolide B, Ineleganolide以及相关Norcembranoids的全合成

研究论文介绍

Scabrolide B, Ineleganolide以及相关Norcembranoids的全合成

2025/3/31
研究论文介绍
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Author: CS editor

作者：Synthetic Pioneer

导读

近日，莱斯大学的David Sarlah团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道了Scabrolide B, Ineleganolide,以及相关norcembranoids的全合成。Sarlah团队通过片段偶联/环合策略，从而实现了具有5/7/6 环系的norcembranoids（其中包括(+)-ineleganolide、(−)-scabrolide B、(−)-sinuscalide C 和 (+)-fragilolide A）的简洁全合成。分子结构中的核心七元环是通过norcarvone和引入潜在亲电官能团的双环内酯通过连续的 Mukaiyama-Michael/ Mukaiyama-Aldol 反应形成。后续引入敏感的烯二酮部分，并从手性池衍生的烯酮中以 11 步生成 (−)-scabrolide B。最后，通过一步反应可以分别获得 (+)-ineleganolide、(−)-sinuscalide C 和 (+)-fragilolide A。

Total Syntheses of Scabrolide B, Ineleganolide, and Related Norcembranoids

E. J. Simmons, D. B. Ryffel, D. A. Lopez, Y. D. Boyko, D. Sarlah*

J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 1, 130–135. doi:10.1021/jacs.4c16629.

正文

Norcembranoid 类二萜是一类从软珊瑚Sinularia中分离出的海洋天然产物，其特征在于具有笼状、多环结构，并展示出多样化的氧化态（Figure 1a）。这一类天然产物包含多种不同的骨架类型，例如5/7/6和5/6/7碳三环体系，代表性化合物包括ineleganolide（1）， scabrolide B（2）， sinuscalide C（3），fragilolide A（4），以及scabrolide A（5）和yonarolide（6）。一些norcembranoids被报道具有抗白血病、抗血栓和抗炎活性；然而，由于分离产率低以及缺乏对这些天然产物多样性合成的手段，对其生物活性及其与核心结构的关系的进一步研究受到限制。尽管如此，在过去三十年中，科学界逐渐突破了norcembranoids的研究瓶颈，并揭示了不同同系物之间的生物合成关系。同样，由于其复杂的结构及其在进一步生物学研究中的潜在应用价值，这类天然产物也引起了合成化学界的极大关注。

Ineleganolide（1）被认为是norcembranoid家族的标志性成员，具有复杂的杯状五环骨架，其中包含九个立体中心（八个是连续的）以及一个高度取代的七元环。针对ineleganolide的合成研究已有多项工作展开，包括Pattenden的仿生半合成^[1]。近期，Wood团队、Stoltz 团队和Fürstner团队分别完成了Ineleganolide（1）的全合成^[2]。此外，Fürstner团队通过对scabrolide B（2）名义结构的合成，促使该化合物的结构得到了重新修订。多位分离化学家也通过对重新分离样品的调查，进一步确认并更正了scabrolide B的结构。尽管该化合物曾以sinuscalide D的名称发表过，但后来发现其光谱特性与原始和重新分离的scabrolide B完全相同。随后，在 Fürstner团队发表其针对化合物2的合成策略之后，也进一步确认了这一结构更正。

Sarlah团队准备设计一条高效的合成路线，首先完成scabrolide B（2），随后将scabrolide B（2）转化为ineleganolide（1）、sinuscalide C（3）和fragilolide A（4）。由于他们团队之前已经报道了norcembranoids类(−)-scabrolide A（5）和yonarolide（6）的全合成，这两种化合物均具有5/6/7碳环核心结构（Figure 1a）^[3]。基于之前的工作，他们认为ineleganolide（1）可以通过C12 内酯α位质子的差向异构化以及分子内的氧杂Michael加成反应从scabrolide B（2）在后期转化得到（(Figure 1b）。而scabrolide B（2）的合成可以由（R）-norcarvone（7）与缩醛内酯8两个片段连接以及环化得到。他们希望可以通过连续的Mukaiyama-Michael加成反应和Mukaiyama-Aldol反应来构建具有挑战性的C12–C13并形成七元环。最后，所需的双环缩醛8可以通过Maimone团队发展的烯酮（10）和亚甲基环丙烷（9）在镍催化下的[3 + 2] 环化反应制备。

首先，他们通过Maimone团队的策略合成片段烯酮10，随后通过他们小组自己之前的工作与亚甲基环丙烷（9）在镍催化下发生[3 + 2] 环化反应以较好的非对映选择性得到双环片段11 （Scheme 1）。随后通过Sharpless烯丙位氧化的条件可以得到烯丙醇12，醇的手性由[5-5]并环的凸面控制。之后烯丙醇12在臭氧裂解烯烃随后还原可以得到单一的非对映体三醇 13，其立体化学通过 X 射线衍射分析得到证实，这表明还原剂从双环位阻较小的凸面靠近两个羰基。硅胶负载的高碘酸钠能够干净地实现二醇的裂解，随后在Bobbitt盐的作用下，将中间体半缩醛在同一反应体系中氧化为内酯14^[4]。作者经过对多种反应条件的研究后发现这种氧铵盐在此类转化中优于更常规的试剂。

为了实现预期的 Mukaiyama-Aldol环化反应，作者认为二甲基缩醛可以同时发挥双重作用：既作为醛的保护基，又作为一种隐蔽的亲电试剂，即能够在后续的环化步骤中通过适当的路易斯酸激活来作为一种活性的亲电试剂。为了获得目标缩醛8，作者首先将醛 14 与Wittig试剂15反应，随后用无水的盐酸甲醇溶液来处理该产物。这一过程促进了Wittig反应产物甲基乙烯基醚完全转化为缩醛 8。

随后，基于Vanderwal 团队的结果，作者发现，内酯 8通过温和的烯醇化反应条件原位生成烯醇硅醚，然后加入催化量的La(OTf)₃和 (R)- norcarvone 7，可以得到单一的非对映体烯醇硅醚16。其中由内酯8原位生成的烯醇硅醚从异丙烯基的另一侧进攻，而 7 则从双环结构的凸面靠近，从而确立了 C12 和 C13 的所需立体化学。精确控制环化步骤对于分子的合成至关重要，作者早期的策略是通过分子内的成环反应来形成 C12−C13 键，但都没有得到正确的立体化学。

在完成片段偶联后，作者对于关键的Mukaiyama-Aldol环化反应进行了研究。这一转化过程颇具挑战性，使用多种路易斯酸（如 SnCl₄、TiCl₄、TMSOTf、BF₃·Et₂O 和 Sc(OTf)₃）仅生成了水解副产物。随后作者发现，在−78 °C下使用化学计量的 Bu₂BOTf 处理 16，可以快速形成七元环结构，并通过乙酸促进的 β-消除可以生成烯酮 17。值得注意的是，Bu₂BOTf 是唯一能够完成这一转化的试剂，也是首次在烯醇硅醚与缩醛的Mukaiyama-Aldol反应中使用 Bu₂BOTf。虽然有一例相关试剂（9BBN−OTf）在分子间的反应中被使用^[5]。作者推测，烯醇硅醚16可能会快速与 Bu₂BOTf 发生交换，生成烯醇硼化物，从而迅速实现对同时生成的氧鎓离子的捕获。

在成功构建完整的 5/7/6 碳环骨架后，完成 scabrolide B (2) 的最后一步是具有挑战性的 γ-位点氧化。直接的烯丙位氧化并未得到需要的产物。随后作者利用之前使用的需氧氧化条件（DBU 和三甲基亚磷酸酯）以较高的收率生成 α-羟基酮18。随后用 TASF 和水在 80°C 下处理18，可去除硅基保护基，得到三级醇 19。通过单晶 X 射线衍射分析验证了化合物 19 在 C12 和 C13 位的立体化学，以及新生成的三级醇的立体化学。然而，通过氧化或氧化还原中性的转位策略将醇19转化为 γ-位氧化产物均未奏效。作者采用之前使用的氧化转位方法，仅能回收起始材料或在延长反应时间后导致分解。随后作者发现用 SmI₂ 还原 19 会引发三级羟基的 α-消除，而生成的二烯醇钐盐可以直接与 O₂ 反应，得到形式上的转位产物 20。在实验中，作者还检测到了微量的 scabrolide B (2)，可能是通过过氧自由基裂解生成。以高收率和可重复性方式实现这种裂解以直接得到 2 的尝试均未成功。研究中作者还发现，用分子氧氧化 Sm(III) 烯醇盐的反应速度较慢。将二烯醇钐盐暴露在氧气环境中12 小时后可以形成醇 20，同时在反应后处理后并未检测到质子化或脱氧的副产物。作者推测，在反应条件下，过氧化物被迅速还原，过氧化物中间体未积累，因此无法进一步操控其向裂解方向转化。类似的反应在其他体系中也有先例，其中 Sm(III) 烯醇盐与氧气反应生成醇，即使没有额外的还原剂。这种 O−O 键裂解在形式上表现为氧化条件下的还原行为，尽管其确切机制尚不明确，但已有多种反应路径被提出来解释这一现象^[6]。尽管如此，作者能够干净地完成这一形式上保持氧化还原中性的转位反应，生成 20。随后，利用 Dess-Martin 试剂 (DMP) 对 γ-位羟基进行氧化，顺利得到了 (−)-scabrolide B (2)。该路线从烯酮 10 出发，仅需 11 步，整体收率为 4.0%。此外，这一方法可以放大规模，总共制备了超过 80 mg 的(−)-scabrolide B (2)。

在获得充足的 (−)-scabrolide B (2) 后，作者探索了其转化为 (+)-ineleganolide (1) 的过程（Scheme 2）。Fürstner 团队的研究表明，将 scabrolide B (2) 暴露于弱碱性 Et₃N 并加热可实现向 ineleganolide (1) 的转化，但这些条件同时会导致 1 的进一步反应，从而收率较低。作者发现，在 0°C 下使用 DBU 和 MeCN，可以干净地完成从 2 到 ineleganolide (1)的转化，其产率达到了 80%（从 10 出发的整体收率为 3.20%，最长线性步骤为12 步）。这一单步操作实现了 C12 位的差向异构化和 oxa-Michael 加成反应形成四氢呋喃环。作者在该反应条件下，未检测到进一步的重排产物，且 2 向 1 的转化不可逆。此外，TBS 保护的(−)-scabrolide B在相同条件下不会发生差向异构化，也不会发生在没有烯二酮氧化态的中间体中。这表明，oxa-Michael 可能先于差向异构化发生，C12 位的差向异构化更可能通过retro-Michael/ Michael 机制而非简单的去质子化/质子化过程进行。

最后，(−)-scabrolide B (2) 还可以进一步转化为几种其他 ineleganane 类天然产物，包括 (−)-sinuscalide C (3) 和 (+)-fragilolide A (4)。通过 Burgess 试剂对三级醇进行脱水反应，生成了 (−)-sinuscalide C (3)，这一转化此前已由 Fürstner 和其他研究者在类似体系中报道。另一方面， (+)-fragilolide A (4)则是通过选择性 Luche 还原 C3 位的酮来实现其首次全合成。由于 C3 位的酮较少受位阻影响，来自凸面的还原更为容易。关键的 NOE 信号表明 C3 位质子与 C13 以及异丙烯基亚甲基之间存在空间关联，这表明还原是从化合物 2 的底面发生，这一结果与最初分离出的天然产物的光谱数据一致。

总结

Sarlah团队成功地完成了四种 ineleganane 类二萜化合物的合成，即 (+)-ineleganolide (1)、(−)-scabrolide B (2)、(−)-sinuscalide C (3) 和 (+)-fragilolide A (4)，这些天然产物均通过 11 或 12 步反应从烯酮 10 制备而得。其合成策略具有以下显著特点：

1亚甲基环丙烷[3+2]环化反应：这一策略实现了快速且可控地获得高度官能团修饰的双环片段 8。

2关键的Mukaiyama-Michael和Mukaiyama-Aldol反应：缩醛8与(R)- norcarvone 7的反应高效地构建了核心七元环，而 Bu₂BOTf 在此类具有挑战性的环化策略中的独特作用可能具有广泛的应用价值。

3生物遗传联系：通过不可逆且完全的转化，将 (−)-scabrolide B (2) 转化为 (+)-ineleganolide (1)，展示了这两种代谢产物之间可能的生物遗传联系。

4进一步转化：通过脱水或选择性还原，(−)-scabrolide B (2) 还可以转化为 (−)-sinuscalide C (3) 和 (+)-fragilolide A (4)。

参考文献

[1] Li, Y.; Pattenden, G. Tetrahedron 2011, 67, 10045−10052, DOI:10.1016/j.tet.2011.09.040.
[2] Meng, Z.; Fürstner, A. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144 , 1528−1533, DOI:10.1021/jacs.1c12401.
[3] Serrano, R.; Boyko, Y. D.; Hernandez, L. W.; Lotuzas, A.; Sarlah, D. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 8805−8809, DOI:10.1021/jacs.3c02317.
[4] Ma, Z.; Bobbitt, J. M. J. Org. Chem. 1991, 56, 6110−6114, DOI:10.1021/jo00021a027.
[5] Ishihara, K.; Yamamoto, H.; Heathcock, C. H. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1825−1828, DOI:10.1016/S0040-4039(00)99590-X.
[6] Yu, S.-M.; Cui, K.; Lv, F.; Yang, Z.-Y.; Yao, Z.-J. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 2818−2821, DOI:10.1016/j.tetlet.2016.05.052.