JACS：光氧化还原/吡啶-N-氧化物催化α-烯烃的Carbohydroxylation与氨羟化反应

研究论文介绍

JACS：光氧化还原/吡啶-N-氧化物催化α-烯烃的Carbohydroxylation与氨羟化反应

2025/4/16
研究论文介绍
光氧化还原，吡啶-N-氧化物，α-烯烃，carbohydroxylation，氨羟化
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Author: CS editor

作者：杉杉

导读：

近日，美国Binghamton大学的Mathew J. Vetticatt与Indiana大学的Yongming Deng课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的光氧化还原/吡啶-N-氧化物催化α-烯烃的区域选择性carbohydroxylation与氨羟化反应。该方法可将非活化的烯烃直接转化为一级醇，包括含有β-季碳中心与β-氨基醇的一级醇。α-烯烃的区域选择性双官能团化是通过吡啶-N-氧自由基(N-oxy radical)对其进行自由基加成实现，该自由基由易得的吡啶-N-氧化物经光氧化还原催化的单电子氧化过程生成。机理研究表明，反应涉及交织的自由基步骤(interwoven radical steps)与极性取代的过程。此外，通过carboetherification、碳酯化及内酯形成等实例，进一步证实了该方法对α-烯烃区域选择性双官能团化的普适性。

Photoredox/Pyridine N‑Oxide Catalyzed Carbohydroxylation and Aminohydroxylation of α‑Olefins

C. A. Pettenuzzo, D. R. Pradhan, J. Singh, L. Liu, G. Cuffel, M. J. Vetticatt, Y. Deng, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c17657.

正文：

一级醇在制药、农用化学品与精细化学工业中具有广泛的用途。在过去的几十年里，已经成功设计出多种采用烯烃构建一级醇分子的合成转化策略^[1]，但需使用化学计量的氧化剂或还原剂，并涉及多步操作(Figure 1A)。2011年，Grubbs团队开发了一种三重接力催化体系，实现了苯乙烯与水的一锅anti-Markovnikov水合反应^[2](Figure 1B)。2017年，雷爱文团队开发了一种基于吖啶盐(acridinium)光催化剂的光氧化还原策略，通过苯乙烯及多取代烯烃的单电子氧化反应，从而合成了一级醇^[3](Figure 1B)。尽管取得了这些重要进展，但已报道的一级醇合成催化方法普遍受限于苯乙烯或多取代烯烃类底物。此外，非对称烯烃的自由基加成反应，作为一种高效的替代策略，可在烯烃中较少取代碳位点上进行碳-杂原子键的反马氏区域选择性构建。目前，此类策略主要集中于氮、硫与卤素为中心的自由基介导非活化烯烃的催化anti-Markovnikov加成反应^[4]，对于涉及氧为中心的自由基介导反应仍然难以捉摸。最近，Han等团队分别开发了光氧化还原催化的氧中心自由基介导的非活化烯烃的anti-Markovnikov hydrooxygenation^[5](Figure 1C)。然而，该策略需对底物进行预官能团化，并需使用化学计量的氧自由基前体。

作者推测，基于持久自由基效应与有利的极性匹配，光催化生成的亲电吡啶-N-氧自由基可能引发α-烯烃在末端碳的区域选择性加成，生成更稳定的碳自由基中间体，其可与缺电子烯烃进行Giese型反应，生成N-alkoxypyridinium中间体。N-alkoxypyridinium中间体可能通过水分子取代反应生成一级醇产物，从而实现α-烯烃的区域选择性carbohydroxylation(Figure 2)。这里，美国Binghamton大学的Mathew J. Vetticatt与Indiana大学的Yongming Deng课题组报道一种全新的光氧化还原/吡啶-N-氧化物催化α-烯烃的区域选择性carbohydroxylation与氨羟化反应 (Scheme 1)。

首先，作者采用1-己烯与苄烯丙二腈(自由基捕获剂)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Figure 3A)。进而确定最佳的反应条件为：采用1b作为最佳的N-氧化物，PC2作为光催化剂，TFA作为添加剂，水作为亲核试剂，蓝色LED(456 nm)作为光源，在丙酮反应溶剂中，反应温度为40-45 ^oC，最终获得74%收率的产物2。其中，当使用吡啶N-氧化物(1a)时，可以14%的收率获得具有完全区域选择性的一级醇产物2，同时还生成邻位烷基化产物3(13%)(Figure 3B)。对于化合物3的生成，涉及分子内自由基邻位加成以及随后的β−N−O与β−C−C键断裂，从而释放甲醛单元的过程。值得注意的是，当使用2,6-二溴吡啶N-氧化物1d时，1-己烯与苄烯丙二腈的反应，可以34%的收率获得烯丙基烷基化产物4(Figure 3C)。化合物4是通过以1d作为氢原子转移(HAT)试剂实现烯丙位C-H官能团化而生成，而采用1b时未检测到相应的烷基化产物。此外，2-乙基-1-丁烯与苄烯丙二腈在标准条件下反应(即Condition A)，可以82%的收率得到一级醇产物5。同时，1-己烯与苄烯丙二腈的反应中，增加催化剂的负载量(即Condition B)，可进一步提高产物2的反应收率至74%(Figure 3D)。

在上述的最佳反应条件下，作者对 carbohydroxylation反应的底物范围进行深入研究(Figure 4)。首先，各种缺电子的烯烃，均可顺利进行反应，可以良好至中等的收率获得相应的一级醇产物6–12。2-甲基-1-戊烯与exomethylene，也是合适的底物，分别获得相应的产物13(81%)与14(75%)。其次，含有羰基、烷氧羰基、腈与氯取代的烯烃，也与体系兼容，可以良好至中等的收率获得相应的一级醇产物15–19。然而，对于溴取代的烯烃，仅以32%的收率得到产物20。此外，内烯烃与环烯烃，也能够顺利进行反应，可以中等的收率获得相应的醇产物21–25，尽管非对映选择性较低。由己-3-烯二酸二甲酯生成的醇产物经分子内酯交换反应，可以36%的收率得到内酯产物26。值得注意的是，该策略还可用于莰烯与布洛芬衍生物的后期衍生化，可以良好的收率获得相应的产物27与28。

之后，作者采用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作为碳自由基捕获剂，对氨羟化反应的底物范围进行深入研究(Figure 5)。研究结果表明，各种α-烯烃均可顺利进行氨羟化反应，可以良好的收率获得相应的产物29–34。然而，对于环己烯衍生物，烯丙基C-H胺化产物35作为主要的产物(46%)，仅以较低的收率(11%)获得目标的醇产物36。此外，化合物29经碱促进的环化反应，可制备噁唑烷-2-酮化合物37(67%)，其可与溴乙酸甲酯反应，通过氮-氮键断裂，从而获得噁唑烷酮化合物38，从而进一步证明了反应的实用性。

接下来，作者对上述区域选择性carbohydroxylation与氨羟化过程的反应机理进行进一步研究(Figure 6)。首先，吖啶盐光催化剂、吡啶N-氧化物与α-烯烃的荧光淬灭实验与电化学研究表明，光氧化还原催化通过吡啶N-氧化物的单电子氧化生成吡啶N-氧自由基。同时，吡啶N-氧化物(1b)作为还原淬灭剂(Figure 6A)。其次，1,6-庚二烯的环化/carbohydroxylation反应结果表明，反应涉及N-氧自由基加成到烯烃生成碳自由基的过程(Figure 6B)。¹⁸O氘代实验结果表明，N-alkoxypyridinium与水发生的亲核取代步骤可用于醇类合成(Figure 6C)。此外，该策略还可进一步扩展至区域选择性carboetherification与碳酯化反应，如40–42(Figure 6D)。

为了进一步了解反应的机理，作者还进行了相关DFT计算研究(Figure 7)。首先，在热力学上，1b与PC₂经SET可生成N-氧自由基(1b^•)，其易与2-乙基-1-丁烯进行加成(TS_C-O)，生成三级碳中心自由基(Int1)。其次，Int1与苄烯丙二腈经Giese-型加成反应(TS_C−C)，生成中间体Int2。Int2经快速SET过程，可生成碳负离子中间体Int3。在TFA存在下，中间体Int3可进行快速质子化(TS_Prot)，生成中间体Int4。最后，Int4中吡啶N-氧化物通过水取代过程(TS_Sub)，从而获得目标醇产物。

总结：

美国Binghamton大学的Mathew J. Vetticatt与Indiana大学的Yongming Deng课题组报道一种全新的光氧化还原/吡啶-N-氧化物催化α-烯烃的区域选择性carbohydroxylation与氨羟化反应。同时，该策略具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性以及广泛的实用性等特点。机理研究表明，反应涉及交织的自由基步骤与极性取代的过程。

参考文献：

[1] H. C. Brown, G. Zweifel, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 247. doi:10.1021/ja01510a059.
[2] G. Dong, P. Teo, Z. K. Wickens, R. H. Grubbs, Science 2011, 333, 1609. doi: 10.1126/science.1208685.
[3] X. Hu, G. Zhang, F. Bu, A. Lei, ACS Catal. 2017, 7, 1432. doi:10.1021/acscatal.6b03388.
[4] C. Pratley, S. Fenner, J. A. Murphy, Chem. Rev. 2022, 122, 8181.10.1021/acs.chemrev.1c00831.
[5] G. Tan, F. Paulus, Á. Renteria-Gomez, R. F. Lalisse, C. G. Daniliuc, O. Gutierrez, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21664. doi:10.1021/jacs.2c09244.