JACS：铜催化1,1,2,2-四取代供体-受体环丙烷的不对称亲核开环反应

研究论文介绍

JACS：铜催化1,1,2,2-四取代供体-受体环丙烷的不对称亲核开环反应

作者：杉杉

导读：

近日，中国科学院福建物质结构研究所的房新强等课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的铜催化1,1,2,2-四取代供体-受体环丙烷(onor−acceptor cyclopropanes, DACs)的不对称亲核开环反应，合成了一系列手性α-三级胺衍生物。同时，通过后期衍生化实验以及生物活性分子的不对称合成，进一步证明了反应的实用性。机理研究表明，含有copper-acetylide单元的两性离子中间体在该过程中起着关键作用，这代表了实现DACs催化不对称转化的新模式。

Copper-Catalyzed Asymmetric Nucleophilic Opening of 1,1,2,2-Tetrasubstituted Donor−Acceptor Cyclopropanes for the Synthesis of α‑Tertiary Amines

S. Lan, Q. Cui, D. Luo, S. Shi, C. He, S. Huang, C. Xu, L. Zhao, J. Liu, C. Gu, S. Yang, X. Fang, J. Am. Chem. Soc.2024, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c14944.

正文：

在过去十年中，诸多研究研究团队已经成功设计出多种DACs参与的催化不对称反应。其中，Lewis酸催化DACs的不对称开环与加成是一种常用的策略^[1](Scheme 1a, eq 1)。同时，化学家们还开发了有机催化含有醛或酮单元的DACs参与的不对称开环与加成反应，合成了一系列环加成产物^[2] (Scheme 1a, eq 2)。此外，Tsuji和Trost课题组首次采用乙烯环丙烷作为DACs的一个重要亚类，并成功应用于各种对映选择性环化与开环反应^[3] (Scheme 1a, eq 3)。并且，DACs参与的不对称自由基反应，作为进一步扩大这一领域的新策略^[4]。值得注意的是，由于1,1,2,2-四取代DACs参与的反应能够生成具有四取代手性中心的产品，这些产物对于合成相关复杂功能分子非常有价值。然而，对于1,1,2,2-四取代DACs参与的催化不对称转化仍然是一个未解决的挑战 (Scheme 1b)。这里，中国科学院福建物质结构研究所的房新强等课题组报道一种全新的铜催化四取代DACs的不对称亲核开环反应，合成了一系列手性α-三级胺衍生物，具有高度的对映选择性，并作为传统Lewis酸催化体系的补充。其中，亚丙二烯基铜(copper allenylidene) 中间体I作为反应的关键的中间体，其共振结构为1,3-两性离子中间体II，这种反应模式代表了实现DACs不对称反应的不同方法(Scheme 1c)。值得注意的是，产物中的炔基、氨基与烷氧羰基单元，可进行各种转化，如含氮生物活性化合物与药物分子的不对称合成。例如，一系列α-三级胺、吡咯烷与吡咯烷酮显示出有前景的生物活性，如S1P或σ-1受体激动剂与anti-HIV-1等(Scheme 1d)。

首先，作者采用外消旋四取代DAC衍生物1a与苯胺2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CuEH作为催化剂，L₁₃作为手性配体，Et₃N作为碱，在CH₂Cl₂反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得95%收率的产物3a(95% ee)。值得注意的是，铜抗衡离子在反应的对映选择性中起着重要作用。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Scheme 2)。首先，当一级胺底物中的R²为不同电性取代的芳基、萘基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3m，收率为66-96%，ee为88-96%。然而，对于二级胺（如吗啉），可以93%的收率得到产物3n，但对映选择性仅为67%。同时，脂肪族一级胺，未能有效的参与反应。N-甲基苯胺，则生成复杂的反应混合物，而非目标产物。其次，当DACs底物中的R¹为不同电性取代的芳基与噻吩基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3o–3v，收率为86-98%，ee为88-95%。当DAC底物中的R¹含有烯基时，可以82%的收率与80%ee得到产物3w。当DAC底物中的R¹为甲基时，可以40%的收率与62%ee得到产物3x。此外，当同时改变底物中的R¹与R²时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3aa–3ag，收率为86-97%，ee为82-95%。4-甲氧基苯胺还可与几种芳基或乙烯基取代的DACs反应，得相应的产物3ah–3al，收率为83-93%，ee为80-95%。

紧接着，作者对天然产物或药物分子的后期衍生化进行了研究(Scheme 3)。研究结果表明，含有氨基香豆素、紫檀芪、普鲁卡因与L-薄荷醇的底物，均可顺利进行反应，得相应的产物3am–3ap，收率为51-90%，ee为89-93%。

同时，1a与2b的克级规模实验，同样可以96%的收率与95%ee得到产物3b (Scheme 4a)。3h经金催化的环化与内酰胺化反应，可以87%的收率得到化合物4a，ee为98%，dr为4:1(Scheme 4b)。值得注意的是，通过硝酸铈铵(CAN)-介导的脱PMP保护基团以及NaHCO₃-促进的环化，可生成内酰胺化合物，其可与不同的亲电试剂进行进一步的反应，从而获得具有两个不相邻的季碳手性中心的化合物，如5a–5d(Scheme 4c)。

此外，利用该策略还可实现相关生物活性分子的不对称合成(Scheme 5)。以3b为初始底物，经CAN-介导的脱PMP保护基团、NaHCO₃-促进的环化、脱羧与氢化反应，可获得化合物6b(94%ee)，其是一种潜在的镇静催眠剂(Scheme 5a)。以3b为初始底物，经脱羧、碱介导的环化、羰基的还原、CAN-介导的脱PMP保护基团/氨基的Boc保护、炔基的氢化、烯基的双羟基化、使用NaIO₄氧化二醇生成醛以及随后甲酰基的还原、羟基的烷基化以及Boc的脱保护反应，可获得化合物7i(96%ee)，其是一种tachykinin拮抗剂，并且作为首个相关的手性分子(Scheme 5b)。以3ab为初始底物，经脱羧、碱介导的环化、羟基的还原、CAN-介导的脱PMP保护基团/氨基的Boc保护以及炔基的氢化反应，可获得化合物8e(98%ee)，其作为一种治疗基于β-catenin的疾病，也是一种强大的黑色素皮质4受体（MC4R），并且也作为首个相关的手性分子(Scheme 5c)。

随后，作者对反应的机理进行了研究(Scheme 6)。首先，1a-Ph或1a-TMS分别与2a的对照实验结果表明，末端炔基单元对于反应的具有重要性。1a-D与2a的氘代实验结果表明，末端炔基单元可能参与了反应(Scheme 6a)。其次，使用具有不同ee值的配体L₁₃的研究表明，铜配体单体是一种可能的活性催化物种(Scheme 6b)。动力学研究表明，铜催化环开放和氨基介导的亲核进攻涉及速度决定步骤(Scheme 6c)。此外，采用不同的Lewis酸的对照实验，进一步表明了这种新型立体选择性诱导模型的优势(Scheme 6d)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 7a)。首先，Cu^II-配体配合物可能被三级胺或苯胺还原，生成Cu^I配合物。其次，Cu^I配合物与1a的反应生成中间体int-I。中间体int-I经开环，生成两性离子int-II，其共振结构为int-II’。随后，苯胺以对映选择性的方式进攻int-II，生成中间体int-III。最后，int-III经质子化后，从而获得目标产物3a。此外，作者还提出了两种可能的过渡态，用于对映选择性起源的研究(Scheme 7b)。其中，TS-I具有空间优势，有利于形成(S)-3a。相比之下，TS-II不利于生成(R)-3a，可能是由于配体中的异丙基与烷氧羰基之间的空间位阻。

总结：

中国科学院福建物质结构研究所的房新强等课题组报道一种全新的铜催化1,1,2,2-四取代供体-受体环丙烷的不对称亲核开环反应，合成了一系列手性α-三级胺衍生物，具有良好至优异的对映选择性。值得注意的是，copper-acetylide中间体在实现转化中起着至关重要的作用。此外，通过后期衍生化实验以及相关生物活性分子的不对称合成，进一步证明了反应的实用性。

参考文献：

[1] D. Perrotta, M. M. Wang, J. Waser, Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 5120. doi:10.1002/anie.201800494.
[2] L. Candish, C. M. Forsyth, D. W. Lupton, Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 9149. doi:10.1002/anie.201304081.
[3] S. J. Webster, L. B. Balazs, F. W. Goetzke, V. Stojalnikova, K. Liu, K. E. Christensen, H. W. Mackenzie, S. P. Fletcher, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 24708. doi:10.1021/jacs.4c09490.
[4] W. Hao, J. H. Harenberg, X. Wu, S. N. MacMillan, S. Lin, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3514. doi:10.1021/jacs.7b13710.