Nat. Chem.：烯烃与饱和杂环化合物的直接立体选择性C(sp3)–H烷基化反应

研究论文介绍

Nat. Chem.：烯烃与饱和杂环化合物的直接立体选择性C(sp3)–H烷基化反应

作者：杉杉

导读：

近日，武汉大学的孔望清课题组在Nat. Chem.中发表论文，报道一种全新的镍催化饱和杂环化合物与烯烃的对映选择性C(sp³)–H烷基化反应，为C(sp³)–C(sp³)键的立体选择性构建提供了一种有效的策略。其中，该策略使用易得与稳定的烯烃和简单的饱和氮和氧杂环化合物作为前手性亲核试剂，偶联反应可在温和的条件下进行，并表现出广泛的底物范围与高度的官能团耐受性。其次，作者还实现了饱和烃与烯基硼酸酯的对映与非对映选择性C(sp³)–H烷基化反应，从而合成了含有相邻手性中心的烷基硼酸酯。此外，通过对天然产物与药物分子的后期修饰，以及一系列手性结构单元与天然产物的对映选择性合成，进一步证明了反应的实用性。

Direct stereoselective C(sp³)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins

Z.Zhou, Y.Ke, R. Miao, F. Hu, X. Wang, Y. Ping, S. Xu, W. Kong, Chem. 2025, 17, 344. doi: 10.1038/s41557-025-01747-6.

正文：

通过C(sp³)–H官能团化将碳氢化合物转化为高附加值的手性化合物，具有高度的原子与步骤经济性，从而备受关注。然而，对于过渡金属催化对映选择性C(sp³)–H官能团化反应，具有一定的挑战。近年来，氢原子转移(HAT, hydrogen atom transfer)^[1]与过渡金属催化交叉偶联^[2]相结合的策略，已成为实现C(sp³)–H键进行对映选择性官能团化的有力工具。然而，对于缺乏导向基团的饱和烃通过对映选择性C(sp³)–H烷基化反应构建C(sp³)–C(sp³)键的方法，仍具有难度(Fig. 1a)。同时，手性饱和氮与氧杂环骨架广泛存在于各类生物活性分子与天然产物等中，若能对其进行进一步的修饰，则更具研究价值。目前，对于吡咯烷衍生物的对映选择性C(sp³)–H烷基化反应主要依赖于N-(叔丁氧羰基)吡咯烷的α-锂化，随后与烷基卤进行Negishi交叉偶联^[3]，但需在苛刻的条件下进行去质子化，并且对一级烷基卤具有较低的对映选择性(Fig. 1b)。受到近年来对于镍催化过氧化物介导C(sp³)–H官能团化^[4]与NiH-催化烯烃加氢烷基化反应^[⁵^]相关研究报道的启发，这里，武汉大学的孔望清课题组报道一种全新的镍催化饱和杂环化合物与烯烃的对映选择性C(sp³)–H烷基化反应，从而实现了C(sp³)–C(sp³)键的立体选择性构建(Fig. 1c)。同时，通过对天然产物与药物分子的后期修饰，以及一系列手性结构单元与天然产物的对映选择性合成，进一步证明了反应的实用性(Fig. 1d)。

首先，作者采用吡咯烷衍生物1与非活化烯烃2作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr₂·DME作为催化剂，L8作为手性配体，过氧化二异丙苯(DCP)作为HAT试剂与氧化剂，KHCO₃作为碱，Zn粉作为还原剂，(MeO)₃SiH作为氢源，在EA反应溶剂中，反应温度为0 ^oC，最终获得61%分离收率的产物3(97% ee)。其中，该反应成功的关键是找到一种合适的HAT氧化剂，该氧化剂可以与碳氢化合物实现高效的HAT，并在镍催化循环中能够氧化镍。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列非活化烯烃的底物范围进行深入研究(Table 2)。首先，上述合成的产物3在酸性条件下，很容易进行脱保护，获得N-H吡咯烷产物5。其次，一系列不同取代的末端烯烃，均可与吡咯烷衍生物1进行反应，获得相应的产物6–25，收率为39-73%，ee为89-99%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、硅基、烷氧羰基等，均与体系兼容。然而，含有游离醇的底物，未能有效的进行反应。同时，非对称的1,1-二取代烯烃进行偶联反应时，可获得具有1,3-非相邻手性中心的产物，尽管非对映选择性较差，但两种非对映异构体都具有出色的对映选择性，如25。此外，环烯烃也是合适的底物，可以41%的收率得到产物26，ee为94%。有趣的是，使用内烯烃进行C(sp³)–C(sp³)键的构建时，反应发生在远端C(sp³)-H键而不是ipso-位(6、27和28)，从而表明该反应涉及镍氢配合物的链行走过程。使用辛烯29的混合物进行烷基化反应时，可获得单一的区域异构体产物9，ee为97%。然而，对于非活化1,1,2-三取代或四取代烯烃，未能获得预期产物(如30)，可能是由于空间位阻阻止了烯烃迁移插入Ni-H配合物导致。

其次，作者对一系列C(sp³)–H的底物范围进行深入研究(Table 3)。研究结果表明，在优化的条件下，各种饱和的氮与氧杂环化合物，均可顺利进行烷基化反应，具有良好的收率以及优异的对映选择性。其中，(R)-2-甲基-1-苯甲酰基吡咯烷(33)在空间位阻较小的C(sp³)–H键上选择性进行烷基化反应，具有高度的非对映选择性。然而，无环N-烷基苯甲酰胺，未能获得预期的烷基化产物。值得注意的是，该策略还可用于一些天然产物与药物分子的后期修饰，如47–55。

此外，作者发现，当以NiBr₂·DME作为催化剂，L2作为手性配体，过氧化二叔丁基(DTBP)作为HAT试剂与氧化剂，Cs₂CO₃作为碱，聚甲基氢硅氧烷(PHMS)作为氢源，可促进烯基硼酸酯与C(sp³)–H底物的对映与非对映选择性烷基化反应(Table 4)。进一步研究表明，烯基-频那醇硼烷(烯基-Bpin)对于该反应具有独特之处，因为其他有机硼试剂，如烯基(1,8-萘二氨基)硼烷和9-烯基-9-硼双环[3.3.1]壬烷，未能生成预期的产物。其次，含有各种官能团化的烯烃，如醚、TBS醚、烷氧羰基、邻苯二甲酰亚胺和芳基等，均与体系兼容。此外，具有强C(sp³)–H键的环烷烃，如环戊烷(69)和环己烷(70)，也是合适的底物。

之后，作者对反应的实用性进行了研究 (Fig. 2)。首先，以吡咯烷衍生物1为底物，通过三步反应，可分别实现(R)-Bgugaine、(R)-Irnidine与(−)-Coniceine的全合成(Fig. 2a)。其次，以丙酮保护的1,3-二醇77为底物，利用上述的策略，还可实现(S)-硫辛酸与 (−)-Tetrahydrolipstatin关键中间体的合成(Fig. 2b)。此外，作者还成功的将上述的策略应用于(−)-1-Hydroxypyrrolizidine, (−)-Perhydro-8-indolizinol, (−)-Trachelanthamidine 与 (−)-Tashiromine的全合成中，进一步证明了该策略的实用性(Fig. 2c)。

接下来，作者对上述反应的机理进行了进一步研究 (Fig. 3)。自由基捕获实验结果表明，叔丁氧基自由基从C(sp³)–H底物中攫取一个氢原子，形成了相应的碳中心自由基(Fig. 3a)。同时，通过烷基硅烷的对照实验结果，排除了烯烃通过氢硅化形成烷基硅烷作为关键中间体的可能性(Fig. 3b)。KIE实验结果表明，催化反应中的周转限速步骤可能是烷氧自由基对C(sp³)–H键的断裂‌(Fig. 3c与Fig. 3d)。烷基-Ni(II)配合物99的化学计量反应结果表明，烷基-Ni(II)配合物可能是这种转化中的反应性中间体(Fig. 3e)。利用不同的镍配合物还原DCP的反应结果表明，L8Ni(I)Br还原了DCP，其由Zn还原L8Ni(II)Br₂生成(Fig. 3f)。烯烃异构体混合物的区域汇聚性实验结果表明，Ni–H对烯烃的迁移插入过程不具有区域专一性，支链烷基-镍中间体与其线性异构体之间通过β-H消除和烯烃再插入实现相互转化是可行的‌(Fig. 3g)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理 (Fig. 3h)。首先，过氧化物氧化(RO)Ni(I)L*配合物A会产生热力学稳定的L*Ni(II)(OR)₂中间体B和烷氧基自由基。在锌粉的存在下，Ni(II)中间体B可还原为Ni(I)配合物A。其中，B和A之间相互转化可增加烷氧基自由基的浓度，从而提高HAT过程的效率。其次，Ni(II)配合物B与硅烷发生转金属化反应，生成氢化镍(II)配合物C。内烯烃在Ni-H配合物中的快速迁移插入，生成烷基镍(II)中间体D。然后，支链烷基-镍(II)中间体D通过β-H消除和烯烃重新插入的相互转化，可生成相应的直链异构体E。从饱和杂环化合物到烷氧基自由基的HAT生成烷基自由基F，其可被直链烷基-Ni(II)中间体E捕获，生成Ni(III)配合物G。Ni(III)中间体G经还原消除，可生成所需的C(sp³)–H烷基化产物，并再生催化活性(RO)Ni(I)配合物A。此外，支链烷基-镍中间体转化为直链烷基-镍配合物的驱动力可能是空间位阻，自由基F优先攻击直链烷基-镍E形成Ni(III)中间体G，而不是支链烷基-镍D形成Ni(III)中间体H。α-硼基导向基团可以稳定烯基硼酸酯底物经氢镍化生成的支链有机镍中间体I，同时避免链行走获得直链有机镍中间体。自由基F与中间体I反应生成Ni(III)中间体J，然后经还原消除，可获得含有两个连续手性中心的硼酸烷基酯。

总结：

武汉大学的孔望清课题组报道一种全新的镍催化饱和杂环化合物与烯烃的对映选择性C(sp³)–H烷基化反应，高效实现了C(sp³)–C(sp³)键的立体选择性构建。同时，作者还开发了一种饱和烃与烯基硼酸酯的对映与非对映选择性C(sp³)–H烷基化反应，从而合成了含有相邻手性中心的烷基硼酸酯。此外，通过对天然产物与药物分子的后期修饰，以及一系列手性结构单元与天然产物的对映选择性合成，进一步证明了反应的实用性。

参考文献：

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