本文作者：杉杉

导读

近日，德国明斯特大学Frank Glorius 教授课题组在JACS上发表论文，报道了一种张力释放（strain-release）策略，成功构建了具有季碳中心的化合物，具有极好的非对映选择性。同时，该反应涉及Cp*Rh(III)催化C-H活化生成有机金属配合物，然后在三组分反应中与具有张力的双环丁烷（BCBs）和前手性碳亲电试剂偶联。此外，合成的产物可进一步转化为具有价值的α-季碳β-内酯衍生物。初步机理研究表明，反应涉及σ-键插入和β-碳消除的双重C-C键断裂的串联过程。

Use of Strain-Release for the Diastereoselective Construction of Quaternary Carbon Centers

Tobias Pinkert, Mowpriya Das, Malte L. Schrader, and Frank Glorius*

J, Am. Chem. Soc.2021,143, 7648-7654.DOI:10.1021/jacs.1c03492

正文

在过去的几十年中，张力释放策略在有机化学、材料科学和生物化学方面备受关注。因此，对于碳/氮原子之间具有桥联的化合物，如[1.1.1]丙炔、双环[1.1.0]丁烷（BCBs）或1-氮杂双环[1.1.0]丁烷已成为一类独特的化合物。同时，由于键长和键角扭曲、扭转张力等因素，从而导致其相对不稳定。自2016年Baran课题组^[1]报道了通过张力释放策略构建C-N键以来，其他的课题组也陆续对其进行相关的研究。2019年，Aggarwal课题组^[2]通过C-C键的碳钯化反应，从而进一步扩展了BCB的范围，再经交叉偶联反应即可获得具有价值的双官能化硼酸环丁酯（Figure 1a）。同时，为了克服缺电子BCBs固有的亲电反应性，Gryko等^[3]报道了一种极性反转方法，通过Co(I)催化光诱导Co(III)-烷基配合物均相裂解以生成亲核自由基，可与亲电试剂偶联得到双取代的环丁烷（Figure 1b）。然而，对于过渡金属催化BCBs的反应却很少被研究。Wipf等^[4]提出了一种过渡金属催化BCBs反应的机理，即BCBs可能经历Rh(I)催化的环异构化-环丙烷化串联过程，从而形成吡咯烷和氮杂环庚烷（Figure 1c）。因此，仍需开发一种新颖的金属催化BCBs方法。在此，德国明斯特大学Frank Glorius 教授课题组提出了一种张力释放策略，成功构建了具有季碳中心的化合物，具有极好的非对映选择性（Figure 1d）。

首先，作者以肟醚1a、苄基BCB酯2a和乙醛酸乙酯3作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以[Cp*Rh(CH₃CN)₃](SbF₆)₂为催化剂，CsOAc为碱，可在TFE溶剂中60 °C反应，从而获得82%收率的目标产物4aa，dr > 20:1。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对肟醚底物1和BCB酯底物2进行了扩展（Table 2）。肟醚底物1的芳基上含有卤素（4ba–4da和4wa）、三氟甲磺酸酯（4ea）、酯基（4ga）、给电子取代基（4ha–4ja）、缺电子取代基（4oa–4ua）、萘基（4ma）、噻吩基（4na）以及具有空间位阻的取代基（4ka和4la），均可顺利反应。同时，对于二取代的底物，以中等至良好的收率获得相应的产物4xa和4ya。对于具有较大空间位阻的底物，也可顺利反应，获得产物4za。此外，其它的BCB酯也与体系兼容，如4ab，4ac和4ad。

为了进一步证明反应的实用性，作者将产物进行了进一步的衍生化（Figure 2）。当使用Pd/C作为催化剂，化合物4aa可进行脱苄基化和氢化反应，获得羧酸5。同时，羧酸5可在PyBOP和NEt₃条件下进一步反应，获得具有α-季碳中心的β-内酯化合物6，且未发生异构化。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Figure 3）。首先，通过两个平行KIE实验（KIE值为1.2）表明，C-H活化过程可能不是速率确定步骤（Figure 3a）。同时，在两组分实验中，如1a和2a反应可获得19％收率的烯烃化的产物7，1a和3反应可获得68%收率的醇8（Figure 3b）。这些结果表明，反应可能涉及初始的重排-烯化反应和随后的羟醛加成机理。然而，当烯烃7和醛3在标准条件下反应时，仅获得收率且dr较低的产物4aa（Figure 3c）。因此，逐步机理也不太可能进行。基于上述的讨论，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 3d）。首先，[Cp*Rh(CH₃CN)₃](SbF₆)₂和CsOAc通过配体交换，形成配合物I。紧接着，肟醚1配位至金属中心，并且通过C-H活化而形成铑环中间体II。BCB酯2与金属中心缔合，并插入Rh-C键中，得到Rh-环丁基中间体III。随后，中间体III经β-碳消除生成中间体IV，可进一步转化为π-烯丙基配合物VI（涉及syn–β-负氢消除和重新插入的串联过程）。同时，在经椅式过渡态VII时，π-烯丙基配合物VI可异构化为相应的σ-烯丙基中间体，从而导致立体化学选择性。最后，通过加氢脱金属化可获得产物4，并再生催化剂I，从而完成催化循环。

总结

德国明斯特大学Frank Glorius 教授课题组报道了一种张力释放策略，使用Cp*Rh(III)为催化剂，成功实现了BCBs的三组分反应，从而合成一系列具有季碳中心的化合物。同时，该反应具有良好的非对映选择性、广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、温和的反应条件等特点。此外，合成的产物可进一步转化为具有α-季碳中心的β-内酯衍生物。初步机理研究表明，反应涉及C-Cσ-键的插入、β-碳消除以及通过六元过渡态进行烯丙基化的串联过程。

参考文献

[1] Gianatassio, R.; Lopchuk, J. M.; Wang, J.; Pan, C.-M.; Malins, L. R.; Prieto, L.; Brandt, T. A.; Collins, M. R.; Gallego, G. M.; Sach, N. W.; Spangler, J. E.; Zhu, H.; Zhu, J.; Baran, P. S. Strain-release amination. Science 2016, 351, 241−246.

[2] Fawcett, A.; Biberger, T.; Aggarwal, V. K. Carbopalladation of C−C σ-bonds enabled by strained boronate complexes. Nat. Chem. 2019, 11, 117−122.

[3] Ociepa, M.; Wierzba, A. J.; Turkowska, J.; Gryko, D. Polarity-Reversal Strategy for the Functionalization of Electrophilic Strained Molecules via Light-Driven Cobalt Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5355−5361.

[4] (a) Walczak, M. A. A.; Wipf, P. Rhodium(I)-Catalyzed Cycloisomerizations of Bicyclobutanes. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6924−6925. For further examples of transition metal catalyzed cycloisomerizations of BCBs, see: (b) Walczak, M. A. A. Synthesis and Reactions of Bicyclo[1.1.0]butanes; Ph.D. Thesis, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, 2010. (c) Walczak, M. A. A.; Krainz, T.; Wipf, P. Ring-Strain-Enabled Reaction Discovery: New Heterocycles from Bicyclo[1.1.0]butanes. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1149−1158.

[5] For selected reviews, see: (a) Kuhl, N.; Schröder, N.; Glorius, F. Formal SN-Type Reactions in Rhodium(III)-Catalyzed C−H Bond Activation. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1443−1460. (b) Song, G.; Li, X. Substrate Activation Strategies in Rhodium(III)-Catalyzed Selective Functionalization of Arenes. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1007−1020. (c) Kazerouni, A. M.; McKoy, Q. A.; Blakey, S. B. Recent advances in oxidative allylic C−H functionalization via group IXmetal catalysis. Chem. Commun. 2020, 56, 13287−13300.