化学部落~~格格 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Thu, 29 Aug 2024 01:13:40 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 浙江工业大学王鸿/叶欣艺教授团队Nat. Commun.： 离子对催化叔胺不对称氧化 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/%e6%b5%99%e6%b1%9f%e5%b7%a5%e4%b8%9a%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e7%8e%8b%e9%b8%bf-%e5%8f%b6%e6%ac%a3%e8%89%ba%e6%95%99%e6%8e%88%e5%9b%a2%e9%98%9fnat-commun-%ef%bc%9a-%e7%a6%bb%e5%ad%90%e5%af%b9%e5%82%ac.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/%e6%b5%99%e6%b1%9f%e5%b7%a5%e4%b8%9a%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e7%8e%8b%e9%b8%bf-%e5%8f%b6%e6%ac%a3%e8%89%ba%e6%95%99%e6%8e%88%e5%9b%a2%e9%98%9fnat-commun-%ef%bc%9a-%e7%a6%bb%e5%ad%90%e5%af%b9%e5%82%ac.html#respond CS editor Thu, 29 Aug 2024 01:06:18 +0000 研究论文介绍 不对称氧化 叔胺 离子对 //www.gsbet888.com/?p=51047 作者：石油醚 导读： 近日，近日，浙江工业大学叶欣艺研究员、王鸿教授联合南洋理工大学陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授以及澳大利亚伍龙贡大学Richmond Lee教授利用离子对催化策略开发了一种高效的叔胺不对称氧化方法。在这项工作中，作者探索了环状和非环状叔胺，在大多数情况下该反应都表现出显著的对映选择性，并且底物无需使用大位阻取代基。 “Asymmetric N-oxidation Catalyzed by Bisguanidinium Dinuclear Oxodiperoxomolybdosulfate. Wentao Wu, Esther Cai Xia Ang, Xinru Xu, Qi Wang, Hong Wang*, Richmond Lee*, Choon-Hong Tan* and Xinyi Ye* Nat Commun, 2024, 15, 7317. doi: 10.1038/s41467-024-51765-0” 正文： 手性氮氧化合物广泛存在于在众多天然产物和生物活性物质当中，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，腺苷摄取抑制剂，抗肿瘤药，NF-kB抑制剂以及MAO-B抑制剂等（图1a）；此外，手性氮氧化合物也表现了卓越的配体特性，在有机金属化学中发挥着重要的作用（图1b）。直接氧化叔胺是获得手性氮氧化物的最简洁高效途径。然而由于氮原子上的孤对电子会快速翻转，导致氧化过程手性难以控制，以高对映选择性得到氮氧化物仍然是个巨大的挑战。Colonna和同事们最初发现了牛血清白蛋白（BSA）介导不对称硫氧化的催化潜力，随后Gaggero小组推进了BSA催化的氧化体系，将其应用扩展到氮氧化上，但难以实现较高的对映选择性。Ottolina和同事们分离了环己酮单加氧酶（CYMO），利用辅因子NADPH和氧气实现了叔胺的不对称氧化，后来Tang团队在此基础上开发了一类基于四氧嘧啶骨架的手性催化剂，将对映选择性提高到了93%，但该反应对底物有极大的限制（图1c）。在2016年，Yamamoto团队设计了一种具有联二萘酚骨架的双金属中心催化剂，也实现了叔胺的不对称氧化（图1d），不过催化效果仍然是差强人意。以上这些策略说明要想扩大叔胺氧化的底物范围和实现高对映选择性，需要更强大的诱导效应或空间位阻来阻止叔胺氮上孤对电子的快速消旋。 近日，浙江工业大学叶欣艺研究员、王鸿教授联合南洋理工大学陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授以及澳大利亚伍龙贡大学Richmond Lee教授利用离子对催化策略开发了一种高效的叔胺不对称氧化方法。在这项工作中，作者探索了环状和非环状叔胺，在大多数情况下该反应都表现出显著的对映选择性，并且底物无需使用大位阻取代基（图1d）。 在工作初始阶段，作者尝试了各种双胍阳离子催化的氧化体系来评估它们对氮氧化的适用性。但不幸的是，像高锰酸盐和钨酸盐这样的强氧化剂会将苄位的亚甲基氧化从而形成酰胺，而钼酸盐则能够以高化学选择性来氧化叔胺氮。通过添加剂筛选和催化剂改造，最终他们创造性地在BG的四个侧链的正交空间内同时放置TMS和DMES，得到的BG5能够以98%的产率和87%的ee实现叔胺的不对称氧化（entries 8-9）。 有了优化的反应条件，作者继续探索了烷基胺不对称氮氧化的底物范围（图2）。在苄基苯环对位上的取代，无论是吸电子取代基（2b-2i）还是给电子取代基（2j-2n）反应都能很好地耐受，以高产率（80-98%）和高对映体比率（er）（90:10至96.5:3.5）得到对应手性氮氧化物。该反应对与其他芳环也有很好的兼容性（2x-2z），但1-萘基（2y）对催化剂的手性识别有一定的阻碍作用。为了研究底物上的β-羟基作为导向基团的作用，作者分别在苯基邻位（1aa）和氮γ位（1ab）引入了羟基。2aa可以92:8 er获得，表明手性识别未受影响，但在2ab只以低产率生成了消旋氮氧化物；然而当羟基被甲基（2ae）替换时，产率和ee有了显著的下降。这意味着羟基可能发挥了导向功能，并且其与氮中心之间的距离具有关键的作用。进一步的底物修饰表明当胺上的甲基被乙基（2ac）替换时，不对称氧化受到阻碍（与2a相比），而当增加苯基和氮原子之间的碳链长度时，叔胺则难以被氧化。 与烷基胺不同的是，芳胺中氮的孤对电子由于p-π共轭效应，更加难以实现不对称氧化，到目前为止还未有报道实现该反应的方法（图3在筛选了催化剂侧链上各种较小的取代基后，作者发现BG1产生了更好的结果，并之后进行了系统的反应条件优化，能以70%的产率和96:4 er获得对应的叔胺氧化物4a。其他四氢异喹啉的底物在新反应条件下也都表现出令人满意的反应性，以中等产率和优异的对映选择性生成了4b-4g。值得注意的是，氮中心周围的空间位阻有利于手性诱导（4h-4j）。 为了展示该不对称氧化的实用性，作者首先进行了克级反应，实现了高产率和良好的对映选择性。在手性氮氧化物的烷基链上存在末端羟基的情况下，通过直接酯化，可以轻松引入某些药物分子（图4）。通过不对称氧化策略也能够直接合成抗组胺药曲美他嗪的类似物13，表明了该方法在获取一系列药物类似物方面的多样性和适用性。 为了寻找到实际发挥氧化作用的催化剂，作者在模拟反应条件但不添加底物的情况下得到了BG6，并且1a可以被BG6直接氧化，无需额外的氧化剂。当BG6的负载量分别为0.1和0.25当量时，能以8%和24%产率生成2a（图5b），说明杂多酸阴离子中两个端位过氧基团只有一个参与了氧化过程。为了进一步了解反应机理，作者随后也开展了动力学实验。在标准条件下，最初6小时内产物缓慢累积（图5d），而使用BG6作为催化剂时产率随时间线性增加（图5e，5f），但在所有动力学实验中，2a的ee值都逐渐增加直到反应中期，说明氧化过程中还存在其他反应。因此作者猜测氮氧化物上的氧可能会重新氧化底物，从而导致产物消旋。为了证实该消旋化过程，作者后续向2a的异丙醇溶液中加入1.0当量的1a，ee值从87%下降到78%。此外，BG6和2a的ee值表现出了出线性关系，说明活性催化剂BG6在很大程度上主导了反应的对映选择性（图5h）。Hammett图展现了良好的线性关系（除氟取代基），且为负斜率（ρ = -0.5116），证明了反应过程中氮上会有正电荷累积的现象。对于对氟取代基团的偏差，通过19氟谱分析可以检测到（图5j），因此作者猜测还原状态下的催化剂与氟基团仍然有一定的相互作用。 最后作者也使用密度泛函理论（DFT）计算并模拟了催化剂BG6与1a之间的相互作用，生成了R-或S-构型氮氧化物的过渡态结构。TSC_S是最稳定的（图6），与BG6和1a的相对能垒ΔG‡sol为19.0 kcal/mol，其次是TSA_R，ΔG‡sol为20.6 kcal/mol。DFT模型预测(S)-氮氧化物将是主要的对映体，并且通过比较TSA_R和TSC_S，理论e.r.计算为95，ΔΔG‡sol为1.6 kcal/mol，与2a的实验e.r.（94）相吻合。 基于以上结果，作者提出了一个合理的催化循环（图7）：在水相中生成活性阴离子物种A，随后A被手性阳离子BG2+捕获并转移到有机相中，生成氧化性离子对B。接着1a与B的一个侧边过氧基团发生作用，发生分子间的氧转移从而产生手性氮氧化物(S)-2a，B则恢复到其还原状态C。最后，C的阴离子部分转回到水相中并再次被氧化，从而完成整个催化循环。同时，(S)-2a上的氧原子表现出了一定的氧化能力，以相对较慢的速率氧化胺底物1a产生(rac)-2a。这个过程可以被1a或2a的质子化所阻碍。 该工作近日发表在Nature旗下Nature Communications期刊上，浙江工业大学为第一通讯单位，澳大利亚卧龙岗大学，南洋理工大学的多位研究人员参与了研究。吴文韬博士为文章的第一作者，王鸿教授、Richmond Lee教授、陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授以及叶欣艺研究员为该文章的共同通讯作者。 (非常感谢浙江工业大学王鸿/叶欣艺教授对化学空间的支持) 王鸿/叶欣艺教授课题组简介： 叶欣艺，运河青年学者，硕士生导师，主要从事不对称离子对催化方向的研究，主持国家重点研发计划课题，国家自然科学基金青年基金等项目。迄今以第一/通讯作者Nat Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Chem. Sci.、Chem. Catal. Org. Lett.等多个国际期刊上发表论文17篇。 王鸿，浙江工业大学健行学院执行院长，药学院、绿色制药协同创新中心教授，博士生导师，海洋药物团队负责人，浙江省“万人计划”科技创新领军人才。现任中国药学会海洋药物专委会委员、中国药理学会海洋药物药理专委会委员、中国海洋湖沼学会药学分会理事、浙江省高等学校药学和中药学类专业本科教学指导委员会委员等职。现为海洋药物领域国际权威学术期刊Mar.Drugs编委及二十余个国际学术期刊审稿人。先后主持国家、省部级项目以及企业重大横向项目20多项，发表国际学术论文100多篇，已授权国家发明专利20多项。

作者：石油醚

导读：

近日，近日，浙江工业大学叶欣艺研究员、王鸿教授联合南洋理工大学陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授以及澳大利亚伍龙贡大学Richmond Lee教授利用离子对催化策略开发了一种高效的叔胺不对称氧化方法。在这项工作中，作者探索了环状和非环状叔胺，在大多数情况下该反应都表现出显著的对映选择性，并且底物无需使用大位阻取代基。

“Asymmetric N-oxidation Catalyzed by Bisguanidinium Dinuclear Oxodiperoxomolybdosulfate.

Wentao Wu, Esther Cai Xia Ang, Xinru Xu, Qi Wang, Hong Wang*, Richmond Lee*, Choon-Hong Tan* and Xinyi Ye*

Nat Commun, 2024, 15, 7317. doi: 10.1038/s41467-024-51765-0”

正文：

手性氮氧化合物广泛存在于在众多天然产物和生物活性物质当中，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，腺苷摄取抑制剂，抗肿瘤药，NF-kB抑制剂以及MAO-B抑制剂等（图1a）；此外，手性氮氧化合物也表现了卓越的配体特性，在有机金属化学中发挥着重要的作用（图1b）。直接氧化叔胺是获得手性氮氧化物的最简洁高效途径。然而由于氮原子上的孤对电子会快速翻转，导致氧化过程手性难以控制，以高对映选择性得到氮氧化物仍然是个巨大的挑战。Colonna和同事们最初发现了牛血清白蛋白（BSA）介导不对称硫氧化的催化潜力，随后Gaggero小组推进了BSA催化的氧化体系，将其应用扩展到氮氧化上，但难以实现较高的对映选择性。Ottolina和同事们分离了环己酮单加氧酶（CYMO），利用辅因子NADPH和氧气实现了叔胺的不对称氧化，后来Tang团队在此基础上开发了一类基于四氧嘧啶骨架的手性催化剂，将对映选择性提高到了93%，但该反应对底物有极大的限制（图1c）。在2016年，Yamamoto团队设计了一种具有联二萘酚骨架的双金属中心催化剂，也实现了叔胺的不对称氧化（图1d），不过催化效果仍然是差强人意。以上这些策略说明要想扩大叔胺氧化的底物范围和实现高对映选择性，需要更强大的诱导效应或空间位阻来阻止叔胺氮上孤对电子的快速消旋。

近日，浙江工业大学叶欣艺研究员、王鸿教授联合南洋理工大学陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授以及澳大利亚伍龙贡大学Richmond Lee教授利用离子对催化策略开发了一种高效的叔胺不对称氧化方法。在这项工作中，作者探索了环状和非环状叔胺，在大多数情况下该反应都表现出显著的对映选择性，并且底物无需使用大位阻取代基（图1d）。

在工作初始阶段，作者尝试了各种双胍阳离子催化的氧化体系来评估它们对氮氧化的适用性。但不幸的是，像高锰酸盐和钨酸盐这样的强氧化剂会将苄位的亚甲基氧化从而形成酰胺，而钼酸盐则能够以高化学选择性来氧化叔胺氮。通过添加剂筛选和催化剂改造，最终他们创造性地在BG的四个侧链的正交空间内同时放置TMS和DMES，得到的BG5能够以98%的产率和87%的ee实现叔胺的不对称氧化（entries 8-9）。

有了优化的反应条件，作者继续探索了烷基胺不对称氮氧化的底物范围（图2）。在苄基苯环对位上的取代，无论是吸电子取代基（2b-2i）还是给电子取代基（2j-2n）反应都能很好地耐受，以高产率（80-98%）和高对映体比率（er）（90:10至96.5:3.5）得到对应手性氮氧化物。该反应对与其他芳环也有很好的兼容性（2x-2z），但1-萘基（2y）对催化剂的手性识别有一定的阻碍作用。为了研究底物上的β-羟基作为导向基团的作用，作者分别在苯基邻位（1aa）和氮γ位（1ab）引入了羟基。2aa可以92:8 er获得，表明手性识别未受影响，但在2ab只以低产率生成了消旋氮氧化物；然而当羟基被甲基（2ae）替换时，产率和ee有了显著的下降。这意味着羟基可能发挥了导向功能，并且其与氮中心之间的距离具有关键的作用。进一步的底物修饰表明当胺上的甲基被乙基（2ac）替换时，不对称氧化受到阻碍（与2a相比），而当增加苯基和氮原子之间的碳链长度时，叔胺则难以被氧化。

与烷基胺不同的是，芳胺中氮的孤对电子由于p-π共轭效应，更加难以实现不对称氧化，到目前为止还未有报道实现该反应的方法（图3在筛选了催化剂侧链上各种较小的取代基后，作者发现BG1产生了更好的结果，并之后进行了系统的反应条件优化，能以70%的产率和96:4 er获得对应的叔胺氧化物4a。其他四氢异喹啉的底物在新反应条件下也都表现出令人满意的反应性，以中等产率和优异的对映选择性生成了4b-4g。值得注意的是，氮中心周围的空间位阻有利于手性诱导（4h-4j）。

为了展示该不对称氧化的实用性，作者首先进行了克级反应，实现了高产率和良好的对映选择性。在手性氮氧化物的烷基链上存在末端羟基的情况下，通过直接酯化，可以轻松引入某些药物分子（图4）。通过不对称氧化策略也能够直接合成抗组胺药曲美他嗪的类似物13，表明了该方法在获取一系列药物类似物方面的多样性和适用性。

为了寻找到实际发挥氧化作用的催化剂，作者在模拟反应条件但不添加底物的情况下得到了BG6，并且1a可以被BG6直接氧化，无需额外的氧化剂。当BG6的负载量分别为0.1和0.25当量时，能以8%和24%产率生成2a（图5b），说明杂多酸阴离子中两个端位过氧基团只有一个参与了氧化过程。为了进一步了解反应机理，作者随后也开展了动力学实验。在标准条件下，最初6小时内产物缓慢累积（图5d），而使用BG6作为催化剂时产率随时间线性增加（图5e，5f），但在所有动力学实验中，2a的ee值都逐渐增加直到反应中期，说明氧化过程中还存在其他反应。因此作者猜测氮氧化物上的氧可能会重新氧化底物，从而导致产物消旋。为了证实该消旋化过程，作者后续向2a的异丙醇溶液中加入1.0当量的1a，ee值从87%下降到78%。此外，BG6和2a的ee值表现出了出线性关系，说明活性催化剂BG6在很大程度上主导了反应的对映选择性（图5h）。Hammett图展现了良好的线性关系（除氟取代基），且为负斜率（ρ = -0.5116），证明了反应过程中氮上会有正电荷累积的现象。对于对氟取代基团的偏差，通过19氟谱分析可以检测到（图5j），因此作者猜测还原状态下的催化剂与氟基团仍然有一定的相互作用。

最后作者也使用密度泛函理论（DFT）计算并模拟了催化剂BG6与1a之间的相互作用，生成了R-或S-构型氮氧化物的过渡态结构。TSC_S是最稳定的（图6），与BG6和1a的相对能垒ΔG‡sol为19.0 kcal/mol，其次是TSA_R，ΔG‡sol为20.6 kcal/mol。DFT模型预测(S)-氮氧化物将是主要的对映体，并且通过比较TSA_R和TSC_S，理论e.r.计算为95，ΔΔG‡sol为1.6 kcal/mol，与2a的实验e.r.（94）相吻合。

基于以上结果，作者提出了一个合理的催化循环（图7）：在水相中生成活性阴离子物种A，随后A被手性阳离子BG2+捕获并转移到有机相中，生成氧化性离子对B。接着1a与B的一个侧边过氧基团发生作用，发生分子间的氧转移从而产生手性氮氧化物(S)-2a，B则恢复到其还原状态C。最后，C的阴离子部分转回到水相中并再次被氧化，从而完成整个催化循环。同时，(S)-2a上的氧原子表现出了一定的氧化能力，以相对较慢的速率氧化胺底物1a产生(rac)-2a。这个过程可以被1a或2a的质子化所阻碍。

该工作近日发表在Nature旗下Nature Communications期刊上，浙江工业大学为第一通讯单位，澳大利亚卧龙岗大学，南洋理工大学的多位研究人员参与了研究。吴文韬博士为文章的第一作者，王鸿教授、Richmond Lee教授、陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授以及叶欣艺研究员为该文章的共同通讯作者。

(非常感谢浙江工业大学王鸿/叶欣艺教授对化学空间的支持)

王鸿/叶欣艺教授课题组简介：

叶欣艺，运河青年学者，硕士生导师，主要从事不对称离子对催化方向的研究，主持国家重点研发计划课题，国家自然科学基金青年基金等项目。迄今以第一/通讯作者Nat Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Chem. Sci.、Chem. Catal. Org. Lett.等多个国际期刊上发表论文17篇。

王鸿，浙江工业大学健行学院执行院长，药学院、绿色制药协同创新中心教授，博士生导师，海洋药物团队负责人，浙江省“万人计划”科技创新领军人才。现任中国药学会海洋药物专委会委员、中国药理学会海洋药物药理专委会委员、中国海洋湖沼学会药学分会理事、浙江省高等学校药学和中药学类专业本科教学指导委员会委员等职。现为海洋药物领域国际权威学术期刊Mar.Drugs编委及二十余个国际学术期刊审稿人。先后主持国家、省部级项目以及企业重大横向项目20多项，发表国际学术论文100多篇，已授权国家发明专利20多项。

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本文作者：Azathoth                              写作指导：Cyclization Xu

导读：

本文介绍了锰催化氢化领域的研究进展。文中描述了不同类型锰催化剂的设计与性能，通过分析不同配体和反应条件对催化效率和选择性的影响，展示了锰催化剂在不对称氢化反应中的潜力。清华大学刘强团队提出了关于锰催化氢化的多种活化模型，并将其应用在催化剂的设计上，推动了该领域的快速发展。

正文：

锰是仅次于铁、钛，储量排第三位的过渡金属，具有很大的应用价值。提到锰催化的不对称反应，我们首先想到的就是课本上的Jacobsen–Katsuki不对称环氧化。但是均相锰催化的氢化一直到2016年才开始发展，属于一个比较新的领域。目前的已知的锰催化氢化都是外球机理，对于外球机理的金属催化不对称氢化而言，反应最重要的两步是金属氢物种的生成和氢负的转移。但这两步的影响因素往往是相互矛盾的，金属氢物种的活性越高，氢负越容易转移，然而也意味着金属氢物种也就越难生成。对于钌铑等靠后的过渡金属而言，它们的金属氢物种生成和氢负转移恰好达到了一个平衡，金属氢物种既容易生成也容易与底物发生反应。而对于第一行过渡金属而言，金属氢物种的活性非常高，虽然这意味着强大的反应活性，但同时也导致了金属氢物种非常难以生成。

Fig.1. Typical outer-sphere mechanism catalytic hydrogenation

目前公认最早的均相锰催化氢化是由Beller 等人实现的[1]，他们用PNP三齿配体和锰的络合物实现了苯腈、醛、酮的氢化。Beller的研究表明，锰催化剂必须要有一氧化碳配位，通过反位效应来稳定锰-氢键，否则锰氢物种的能量会非常高，难以生成，从而无法实现催化氢化。

Scheme 1. One of the earliest homogeneous manganese-catalyzed hydrogenation reactions: hydrogenation of nitriles.Fig.2. Mechanism of manganese-catalyzed hydrogenation

影响反应活性无外乎两个主要原因：空间位阻和电子效应。对于均相的锰催化氢化反应而言，在一定程度上更富电子、更小位阻的催化剂拥有相对更高的活性。小的位阻有利于催化剂与底物接近，而富电子有利于提高金属氢物种的亲核能力。如Kempt的工作所示，当吡啶配位基团的对位有氨基取代时，催化剂的活性会得到提升[2]。Beller后续的工作也显示了位阻对催化剂活性的影响[3]。Scheme 2. The enhancement of the electron-donating ability of the ligand is beneficial for improving catalytic activity.

Scheme 3. The reduction of ligand steric hindrance is beneficial for improving catalytic activity.

Beller 、Clarke、Rueping、Balskus等人分别以咪唑、吡啶为配位基团设计了PNN配体[4] [5] [6]，PNN-Mn的催化活性相对于PNP-Mn催化剂有巨大的提升。PNN-Mn催化剂可以氢化如酰胺、酯和碳酸酯这些具有很大挑战性的底物，这是很多PNP-Mn催化剂难以实现的。

Scheme 4. In most cases, PNN ligands exhibit higher reaction activity than PNP ligands.

后来清华大学刘强和重庆大学蓝宇解释了PNN-Mn络合物活性强于PNP-Mn络合物的原因：他们认为PNN配体相对于PNP配体的优势在于位阻小、富电子，大大降低了氢化反应的能垒[7]。

Fig.3. Reasons for higher activity of PNN ligands: reduced steric hindrance, electron-rich nature, lowering the energy of substrate-catalyst adducts, facilitating easier reactions.

随着以上研究的深入，他们通过分离中间体进行氢化实验等方式发现，配体与碱形成氮负离子-碱金属盐之后往往反应活性更高。因为碱金属离子可以稳定金属氢物种与底物的加合物，而且负离子的形成还能使得配体更富电子，增强了金属上氢负的亲核能力，实现了碱金属离子介导的π轨道方向活化[8]。

Fig.4. Alkali metal ion-mediated π-activation with the C=N/C=O double bond in the substrate,

使用Lewis酸或质子酸来活化极性双键是非常常见的做法，在外球机理模型和碱金属离子介导的π轨道方向活化模型中，催化剂中的质子氢或者碱金属离子直接与底物极性双键中的氮/氧作用，有作为酸活化极性双键的可能性。但是上述两种模型中质子氢或碱金属离子通常只能和底物的π轨道方向而不是σ-轨道方向作用，难以发挥出酸的功能。基于此清华大学刘强提出了σ-诱导活化[9]，即通过调控金属阳离子，使其与底物氮/氧的σ-键方向孤电子对作用，提高了底物的亲电能力，大大提升了氢负转移的效率。

Fig. 5. Comparison of catalytic activity of HMn-NH, HMn-NLi, and HMn-NAl systems.

上述机理上的铺垫启发着科学家们对于不对称反应的探索。向锰络合物中引入手性元素，便有机会实现锰催化的不对称氢化。向锰络合物中引入手性元素主要有两种方式，Beller、丁奎岭等[10] [11]将配体膦的部分做成手性的BPE片段，得到了经式配位的锰络合物；Kirchner、刘强[12] [13] [14] [15]等则以二茂铁为基础，由二茂铁引导配体在金属上发生面式折叠，实现配体面手性到金属的中心手性再到产物手性的传递。

Fig. 6. Some design of chiral ligands

刘强课题组根据“小位阻，富电子”这一原则发展了高活性的PNN-Mn络合物，实现了喹啉、3,3-二取代3-H吲哚、喹喔啉等底物的不对称氢化[12] [13] [14]。

在对喹啉进行不对称氢化时，配体上的N-H部分可以通过金属-配体协同作用显著影响催化氢化反应的反应性，当配体烷基氮上的氢被甲基取代时，催化剂的反应活性急剧下降。而咪唑氮上的氢被甲基取代时反应活性和选择性也发生了下降。咪唑与喹啉的苯并环之间存在π-π相互作用，实现了喹啉催化氢化的手性控制。

Fig. 7. Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Quinolines Enabled by π–π Interaction

使用Noyori-Ikariya催化剂氢化3,3-二取代3-H吲哚时，生成金属氢物种的同时会生成等量的质子，使亚胺氮被质子化。质子化的亚胺活性比较高，很快就会被钌-氢物种氢化。如果底物中含有吡啶基团，生成的质子会转移到吡啶氮上，降低了底物的活性，这时使用Noyori-Ikariya型催化剂就难以实现对3,3-二取代3-H吲哚的氢化。而使用PNN-Mn催化剂时，因为锰-氢物种活性高，不需要将亚胺质子化就能实现底物的氢化。

Fig. 8. Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 3H-Indoles

刘强课题组发现使用PNN-Mn络合物进行喹喔啉不对称氢化时，通过控制反应条件可以实现分别得到顺式或反式的氢化产物，反应分两步将两个双键分别氢化，第二步氢化时催化剂进攻的面决定了产物的顺反。使用普通溶剂时钠离子在配体的咪唑环和底物的苯并环之间的阳离子-π相互作用起到了定位的功能，配体控制了另一个双键氢化的手性就得到了反式产物。而使用15-冠-5作为溶剂时，钠离子被束缚，阳离子-π作用消失，第二步双键氢化更倾向于从位阻小的一侧接近，从而生成顺式的产物。

Fig. 9. Stereodivergent asymmetric hydrogenation of quinoxalines

近日，刘强课题组成功将σ-诱导活化作用引入了不对称氢化反应中，实现了在亚胺的不对称氢化中甲基乙基、以及比甲基乙基更难的丙基丁基的区分[15]。

Fig. 10. Control experiments including sodium cation capture, the change of base and solvent

向体系中加入15-冠-5会使使ee值大幅降低，金属离子由钠换成钾也导致了ee值的降低，说明钠离子在手性控制中起到了极为重要的作用。

Fig. 11. Four hydride transfer transition states involving sodium cations. For hydride transfer transition states via σ-coordination interactions, Z-S-TS4 is favored over E-R-TS6 by 2.2 kcal mol-1; For hydride transfer transition states via cation-π interactions, the energy barriers via E-S-TS8 and Z-R-TS9 are 15.4 kcal mol-1 higher than that via the favorable transition state Z-S-TS4.

计算表明，钠离子与配体的咪唑基团并不处于同一平面内，而是略高于咪唑环的平面，从而实现了在底物氮在σ-键方向上的σ-诱导活化，除此以外，底物苯环上的甲氧基与钠离子的配位也对底物取向有重要的作用。同时配体氮上的氢与金属氢从π键的方向接近底物，实现了底物在π-键方向的活化。二氧六环与钠离子配位形成了巨大的位阻，让底物中较大的基团远离钠离子的方向。催化剂在亚胺C=N双键σ-轨道方向和π-轨道方向共同对底物作用，实现了强大的活化能力和立体控制能力。而当金属离子换成钾时，由于钾的半径更大，催化剂的立体控制能力随之降低，不对称氢化的立体选择性也随之下降。

总结

锰催化氢化虽然发展比较晚，但是近几年的发展也比较迅速，人们对机理的认识从最早简单的外球机理，到碱金属离子介导的π-轨道方向活化，再到σ-诱导活化，配体也从简单的消旋PNP配体逐步发展为具有强大立体选择性和催化活性的二茂铁PNN配体，均相锰催化不对称氢化反应在反应活性和不对称选择性上显示了巨大的潜力。

 （非常感谢刘强教授课题组王明扬博士对本文的指导）

参考文献：

  • [1]  Saravanakumar Elangovan, Christoph Topf, Steffen Fischer, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Wolfgang Baumann, Ralf Ludwig, Kathrin Junge, and Matthias Beller*, Selective Catalytic Hydrogenations of Nitriles, Ketones, and Aldehydes by Well-Defined Manganese Pincer Complexes, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8809–8814.
  • [2]  Fabian Kallmeier, Torsten Irrgang, Thomas Dietel, Rhett Kempe*, Highly Active and Selective Manganese C=O Bond Hydrogenation Catalysts: The Importance of the Multidentate Ligand, the Ancillary Ligands, and the Oxidation State, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11806–11809.
  • [3]  Saravanakumar Elangovan, Marcel Garbe, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Kathrin Junge, Matthias Beller*, Hydrogenation of Esters to Alcohols Catalyzed by Defined Manganese Pincer Complexes, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15364–15368.
  • [4]  Marcel Garbe, Kathrin Junge, Svenja Walker, Zhihong Wei, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Stephan Bachmann, Michelangelo Scalone, Matthias Beller*, Manganese(I)-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Ketones Using a Defined Chiral PNP Pincer Ligand, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11237–11241.
  • [5]  Magnus B. Widegren, Gavin J. Harkness, Alexandra M. Z. Slawin*, David B. Cordes*, Matthew L. Clarke*, A Highly Active Manganese Catalyst for Enantioselective Ketone and Ester Hydrogenation, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5825–5828.
  • [6]  M. Sc. Viktoriia Zubar, Yury Lebedev, Luis Miguel Azofra, Luigi Cavallo*, Osama El-Sepelgy*, Magnus Rueping*, Hydrogenation of CO2-Derived Carbonates and Polycarbonates to Methanol and Diols by Metal–Ligand Cooperative Manganese Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 13439.
  • [7]  Yujie Wang, Lei Zhu, Zhihui Shao, Gang Li, Yu Lan*, and Qiang Liu*, Unmasking the Ligand Effect in Manganese-Catalyzed Hydrogenation: Mechanistic Insight and Catalytic Application, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 17337–17349.
  • [8]  Yujie Wang, Shihan Liu, Haobo Yang, Hengxu Li, Yu Lan*, and Qiang Liu*, Structure, reactivity and catalytic properties of manganese-hydride amidate complexes, Nat. Chem. 2022, 14, 1233–1241.
  • [9]  Shihan Liu, Haobo Yang, Ya-Nan Wang, Qiaoqiao Zhao, Yujie Wang*, Ruopeng Bai*, Qiang Liu*, and Yu Lan*,  Enhancing Hydride Transfer in Catalytic Hydrogenation via σ-Electron-Induced Polarization of Imines, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 24, 16357–16362.
  • [10] Marcel Garbe, Kathrin Junge, Svenja Walker, Zhihong Wei, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Stephan Bachmann, Michelangelo Scalone, Matthias Beller*, Manganese(I)-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Ketones Using a Defined Chiral PNP Pincer Ligand, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11237.
  • [11] Linli Zhang, Yitian Tang, Zhaobin Han, Kuiling Ding*, Lutidine-Based Chiral Pincer Manganese Catalysts for Enantioselective Hydrogenation of Ketones, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4973–4977.
  • [12] Chenguang Liu, Mingyang Wang, Shihan Liu, Yujie Wang, Yong Peng, Yu Lan*, Qiang Liu*, Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Quinolines Enabled by π–π Interaction, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5108–5113.
  • [13] Chenguang Liu, Mingyang Wang, Yihan Xu, Yibiao Li, Qiang Liu*, Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 3H-Indoles, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202814.
  • [14] Chenguang Liu, Xufang Liu, Qiang Liu*, Chem 2023, 9, 2585–2600.
  • [15] Mingyang Wang, Shihan Liu, Hao Liu, Yujie Wang, Yu Lan* and Qiang Liu*, Asymmetric hydrogenation of ketimines with minimally different alkyl groups, Nature 2024, 1–2.

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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文共同第一作者，来自德国马克思普朗克煤炭研究所的罗娜博士为我们分享。

2024年7月31日，Nature在线发表了来自德国马克思普朗克煤炭研究所Benjamin List课题组题为「The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.」的研究论文。作者发现在氟代溶剂存在下，结合具有强Brønsted酸性和空间受限的亚氨基双磷酰亚胺酯IDPi催化，通过不对称多烯烃环化，成功以良好的产率、优异的对映和非对映选择性合成乐（-）-龙涎香醚和倍半萜内酯天然产物（+）-香紫苏内酯。

“The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.

Na Luo, Mathias Turberg, Markus Leutzsch, Benjamin Mitschke, Sebastian Brunen, Vijay N. Wakchaure, Nils Nöthling, Mathias Schelwies, Ralf Pelzer, Benjamin List*.

Nature，2024, 632, 795–801. Doi: 10.1038/s41586-024-07757-7.”

Q1. 请对“The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.”作一个简单介绍。

多烯环化反应是指将简单的非环状前体通过一步反应构建具有多个碳碳键以及多个立体中心的多环产物的反应。在此反应中同时实现产物分布和立体化学的精确控制对化学家来说是一项艰巨的任务，尤其将(3E,7E)-homofarnesol通过多烯环化转化为具有龙涎香味的(−)-ambrox是化学合成中一直以来的挑战。我们发现在氟代溶剂中，结合具有强Brønsted酸性和受限空间的亚氨基双磷酰亚胺酯IDPi作为催化剂能够以良好的产率以及优异的对映选择性、非对映选择性合成（-）-龙涎香醚和倍半萜内酯天然产物（+）-香紫苏内酯。实验表明该反应主要通过协同途径进行，符合Stork-Eschenmoser假设。IDPi催化剂的微型空腔环境对实现反应的选择性非常重要，而这在此之前只有酶催化能实现这种高选择性。

Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

本部分研究工作中，在筛选催化反应条件调控区域选择性和对映选择性的过程中，我付出了艰辛的工作，曾尝试了无数种条件与试剂。在此期间我曾数次怀疑自己，经历多次失败使自己情绪低落。研究工作也一度进展缓慢，但正是这时来自男朋友和家人的鼓励和支持让我及时调整了状态，最终也是逐渐尝试出含氟烷烃作为关键试剂，顺利获得了理想的反应结果。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

有机合成作为实验学科，在研究工作中不仅得经常面对繁杂的实验工作，也得在众多测试数据中分析归纳出有意义的结论。在我的研究工作中，经常涉及反应物存在多个反应位点与手性中心的情况，导致产物可能存在数十个异构体，经常为了确认异构体的结构花费大量的时间。同时也得进一步合成不同性能的催化剂调控反应的选择性。最终得到反应结果后仍然需要利用包括理论计算在内的各种手段进行反应机理验证。在以上整个过程中不仅需要充足的探究精神，也需要对合成策略、物理有机以及仪器科学等方面的学科知识更为深厚的理解，这也是目前我仍需要加强的方向。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

目前我主要从事催化不对称合成工作，未来我想拓展出更多新策略、新反应，并且力求开发出有足够潜力应用于工业届的创新合成方法与新颖结构

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

选择做科学研究注定不是一条容易的路，势必会经历无数坎坷与挫折。但是请相信，只要肯坚持自己的理想，一往无前地投入到自己的事业中，一定可以做出一番成就！

作者教育背景简介

教育背景：

2012-2016  湘潭大学  高分子材料与工程专业  学士学位

2016-2021  中国科学院化学研究所  有机化学专业  博士学位  导师： 王其强 研究员

2022-至今  马克思普朗克煤炭研究所  博士后 合作导师： Prof. Benjamin List

获奖经历：

湖南省优秀毕业生

博士生国家奖学金

北京市优秀毕业生

2024年获得洪堡基金会资助

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作者：石油醚

导读：

近期，浙江师范大学的张岩课题组在Org. Chem. Front.上发表论文，利用光诱导C-C活化和应变张力释放的策略，实现了环外碳自由基形成引发环丁烷开环合成γ，δ-不饱和酮。

“Photoredox-enabled ring-opening of cyclobutanes via the formation of a carbon radical.

Chunhang Zhao, Wenjing Ma, Kairui Liu, Ruoyang Xu, Xiuya Ma and Yan Zhang *.

Org. Chem. Front., 2024,11, 4663-4670. Doi: DOI: 10.1039/D4QO00996G

研究背景

环丁烷及其取代的环丁烷在结构上是具有较高环张力的骨架，可利用其选择性C–C键活化发生扩环或者开环，用以实现官能团转化或者复杂分子的合成。事实上实现形式上的环丁烷骨架扩环有多种方式，首先可以利用若干人名反应中碳正离子的重排过程，如Demjanov重排、Wagner-Meerwein反应、Baeyer-Villiger 反应以及Pinacol重排。但每一种方法都需使用结构限定的反应物，因此发展出更多有价值的实现环丁烷中惰性C–C键活化的合成策略仍是十分必要的。其中，通过单电子转移引发的自由基反应实现环丁醇开环代表着一类经典的合成策略，其主要特点是环丁醇氧化形成高活性环丁氧自由基并诱发邻位C–C键断裂。但为实现环丁烷开环产生丰富的结构多样性，寻找新模式下的实现环丁烷C–C键活化的自由基反应转化策略仍是极富挑战性的研究课题。

研究内容

张岩课题组从更普遍的环外碳自由基优先形成出发，思考环丁基亚甲基诱发环丁烷开环的可能性。需要指出的是，与之前的策略相比较，这种开环策略得到的产品中双键是保留的,同时实现远端官能团化。本设计的应用空间理论上会更大，并且能够产生一系列结构新颖的远端双官能团化的烯烃衍生物。基于此研究思路，张岩课题组前期已经完成了底物设计与转化，并实现了γ,δ-不饱和醛类化合物的模板化合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300166）。严格来说，此次报道的工作是对前期研究发现的很好补充。通过改变反应物结构的调整，成功实现了用传统方法难以合成的γ,δ-不饱和酮类化合物。同样的，课题组仍然考察了自由基片段的可移除性。并且无论反应物的烯基片段是Z还是E构型，在光催化脱去自由基片段之后都会变为E型产物。最后，作者还对产品的结构进行了若干衍生化实验，转变为其他有价值的1,4-双官能团产品。

总结展望

总之，本研究工作中促进开环或者说实现环丁烷C–C键活化的因素主要有两个，一是环丁烷骨架的张力驱动；二是形成了由稳定化基团作用的热力学更为稳定的新自由基物种。课题组所建构起来的环丁烷开环的新的转化模式，将为自由基引发的1,4-双官能团化反应的发展提供新的思路和启示。

（非常感谢张岩教授对Chem-Station的支持）

通讯作者简介

张岩，浙江师范大学化材学院，副教授，硕导。2016年毕业于浙江大学药学院，2019年作为国家公派访问学者前往德国哥廷根大学学习。实验室研究方向集中于光或电催化促进的自由基绿色生成方法及其转化。自独立工作以来，以第一作者或者通讯作者在国际顶级及权威期刊发表论文19篇，包括Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）, Chem. Sci.（3篇）, Green Chem.(1篇)，Sci. China Chem.(1篇)，Org. Lett.(4篇)以及Org. Chem. Front. (2篇)等。授权发明专利12项（含2项美国发明专利）。

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作者：杉杉

导读：

近期，日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建。

A Dual Cobalt and Photoredox Catalysis for Hydrohalogenation of Alkenes

S. Shibutani, K. Nagao, H. Ohmiya, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 4375. doi: 10.1021/jacs.3c10133

正文：

烷基卤骨架是一种常见的偶联试剂，并广泛存在于各类天然产物以及药物分子中。并且，在过去的几十年里，诸多研究团队已经成功设计出多种利用烯烃的氢卤化反应方法学构建烷基卤分子的合成转化策略[1] (Scheme 1A, left and middle)。然而，此类策略存在官能团兼容性差以及原子经济性差等弊端。受到近年来双重钴/光氧化还原催化反应方法学[2]以及光氧化还原催化烯烃氢卤化反应方法学[3]相关研究报道的启发，这里，日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建，涉及关键的极性反转的过程 (Scheme 1B)。

首先，作者采用4-苯基-1-丁烯1a与collidine·HBr盐2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Co-1作为催化剂，Ir(ppy)3作为光催化剂，34W蓝色LED (0.5 cm away)作为光源，在THF反应溶剂中，最终获得71%分离收率的产物3aa。

同时，通过反应条件的稍微修改，该策略还可用于其他卤素的氢卤化反应方法学(Figure 1A)。紧接着，作者对一系列烯烃底物与卤素底物 (Figure 1B)的应用范围进行深入研究。

此外，对于C−X键的形成可能存在两种可能的机理，即烷基自由基或烷基钴(III)与卤化钴(III)的SH2反应 (Scheme 1B)以及卤化物阴离子与烷基钴(IV)配合物之间的SN2反应。为了区分上述的反应机理，作者对上述氢卤化过程的反应机理进行进一步研究  (Figure 2)。 总结：

日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建。这一全新的氢卤化合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及优良的原子经济性等优势。

参考文献：

  • [1] S. W. M. Crossley, C. Obradors, R. M. Martinez, R. A. Shenvi, Chem. Rev. 2016, 116, 8912. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00334.
  • [2] D. J. Wilger, J. M. M. Grandjean, T. R. Lammert, D. A. Nicewicz, Nat. Chem. 2014, 6, 720. doi:10.1038/nchem.2000.
  • [3] J. Kim, X. Sun, B. A. van der Worp, T. Ritter, Nat. Catal. 2023, 6, 196. doi:10.1038/s41929-023-00914-7.

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译自Chem-Station网站日本版 原文链接：全合成研究は創薬化学のトレーニングになり得るか？

翻译：炸鸡

2024年1月，ACS Medicinal Chemistry Letters 期刊发布了一篇以”天然物全合成至今仍然是创药化学(医药化学)一个很好的训练课程“为主题的观点论文，2024年6月该篇论文当选为ACS Medicinal Chemistry Letters的Most Read Article。

Total Synthesis as Training for Medicinal Chemistry
Lewis D. Pennington
ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 2, 156–158, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00556

论文作者Lewis D. Pennington现担任Mystic River Medicinal Chemistry, LLC的顾问，在美国拥有18项专利，WO申请专利37件，参与了两种已进入临床试验药物的研发。从2003年至2015年在Amgen工作。

全合成和创药化学

在有机合成化学大类中，全合成是一项通过设计天然物的合成路径并找到最合适的合成路径，从而以较高收率得到目的物的一个热门的研究分支。学习全合成不仅要学习有机合成，还要学习如何确定分子结构，有时还要涉猎分子的生理活性研究，进一步还会设计新反应的开发，可以说是一个需要学习很多知识的研究分支。

当今的药物化学家要面对的是极具挑战性的治疗靶向，还有迅速优化各类参数以及功能交叉 (cross-functional)性质的需要，所以仅仅是合成领域的知识无法满足现代药物化学家们的需求，现代药物化学家需要的是交叉领域的知识。此外，药物化学也涉及核酸、肽类、抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，简称为ADC）等新型药物形式的开发，但另一方面，有人指出在制药行业相较于全合成，化学生物学和计算化学的训练可能更为有益。当下AI创药是大势所趋，在这样的背景下全合成能够持续为现代创药化学创造出价值吗？

作为本文作者的我对以上疑问的回答是「YES」，笔者还相信作为药物化学家训练营的全合成的学习含金量今后还会不断地”升值”。

在现代药物化学，特别是小分子药物研发中，结构的新颖性和分子的复杂性不断增加，而以天然物为基础的药物依然是小分子到中分子药物的模板。此外，正如Fsp3这一参数所代表的那样，类似天然物的低平面性和高柔性的分子在药物研发中可能具有较高的成功概率，因此，从全合成中可以学到很多东西。

全合成和创药化学的相似性

论文的Figure 1向我们展示了全合成和低分子创药化学各自的研究循环的对比图(下图)。

全合成也要药物化学也好，皆主要聚焦于小分子，通过反复地设计和合成来得到目标分子。全合成从易得的原料开始，通过一系列合成步骤获得目标天然物。另一方面，创药化学从筛选等方法发现的活性化合物开始，通过设计和合成衍生物，以获得临床候选药物为目的。两者都在分子设计、合成路径的构建、中间体或类似物的分析以及有时进行生理活性测试方面存在共通点。此外论文还指出，近年来不仅在药物化学领域，而且在全合成领域中AI和机器学习、高通量测试等技术的应用也在增加。

全合成和创药的研究流程对比

笔者列出了全合成和创药各自的研究流程表(见下，表格根据论文表格翻译)。虽然看起来两者的流程都差不多，还是有几个不同的环节，但我仍旧认为研究者在全合成领域积累的各式技能仍能在创药领域发挥作用。

Table,  Analogous Conceptual Frameworks of Total Synthesis and Medicinal Chemistry

全合成 创药化学
天然物 临床候补化合物
化学反应 构造开展
设计反应和合成 设计药物・探针
逆合成解析 De novo设计
多阶段合成 Multi-parameter optimization(多目標最佳控制)
构造活性相关 构造活性相关
收敛性合成

 

 Divergent synthesis (发散性合成)
最长的线性顺序 derivatives design cycle
收率 提高活性
原子经济性 配体效率
总收率 安全性和有效性
化学反应性 代谢稳定性
过渡态 结合模式
串级反应 Activity cliffs
立体选择性 Eudysmic ratio
位置选择性和化学选择性 代谢软点(药物分子中容易被酶解或其他代谢反应作用的部位)

从上表的对比中我们不难看出: 当全合成研究者转战创药领域时，只需要补习代谢、配体效率、安全性验证等基础知识即可。

活性悬崖（Activity cliffs)是指在构效关系（SAR）空间中的不连续区域，其中活性化合物的微小结构变化会带来显著的活性提升的一种现象。该现象由J. Bajorath于2012年提出。由于化合物的活性宛如悬崖一样急剧提升，因此得名。

(引用自https://www.titech.ac.jp/news/2020/047838)

结束语

笔者的观点: 虽然近30年创药化学革新不断，但全合成至今仍然是学术界培养药物化学家的最佳”训练营”之一。在全合成领域，可以积累多种化学反应的经验，可以学习高效合成复杂分子的手法。在全合成领域培养的技能可以轻松运用在创药化学领域，甚至在寡核酸、寡肽、寡糖、抗体-药物偶联物（ADC）等非低分子的模态中也有用武之处。在全合成或在创药，都会经历无数次失败甚至曲折，但最终的胜利都需要研究者有高瞻远瞩的计划，随机应变的能力和百折不挠的毅力。

另一方面，在创药化学中相较于全合成，所使用的反应有偏向性是客观存在的，需要注意的是，在创药化学中，转位反应和复分解反应等的使用频率不高，而缩合反应和偶联反应占据了较大的比重。

利用全合成这一在学术界之外很难学到的技能，可以叩开制药和创药领域的大门，开辟一条颇具优势的职业道路。我相信，进行全合成研究培养的技能升级，以及亲手合成有用的天然产物的乐趣将持续吸引化学家们的热情。

 

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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自加斯坦福大学的张嘉博士为我们分享。

2024年8月5日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自斯坦福大学的Robert M. Waymouth教授团队题为「Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket」的研究论文。在本文中，作者开发了一种新型的O-Phenylene Bisurea (OPBU)催化剂，用于环状开链聚合（ROP）。这种催化剂不仅反应迅速、可调性强，而且选择性优异，比传统催化剂（如硫脲、尿素和TBD）高出8到120倍。OPBU催化剂能在几秒到几分钟内实现超过95%的高转化率，产生分子量精准且分散度极低的聚合物。

“Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket

Jia Zhang, Kai Hin Lui, Rachele Zunino, Yuan Jia, Romain Morodo, Niklas Warlin, James L. Hedrick, Giovanni Talarico, Robert M. Waymouth*

J. Am. Chem. Soc. 2024, ASAP, doi: 10.1021/jacs.4c04740”

Q1. 请对“Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket”作一个简单介绍。

我们开发了一种新型的O-Phenylene Bisurea (OPBU)催化剂，用于环状开链聚合（ROP）。这种催化剂不仅反应迅速、可调性强，而且选择性优异，比传统催化剂（如硫脲、尿素和TBD）高出8到120倍。OPBU催化剂能在几秒到几分钟内实现超过95%的高转化率，产生分子量精准且分散度极低的聚合物。密度泛函理论（DFT）计算显示，催化剂通过类似于酶催化中的“氧负离子孔洞”的氢键口袋稳定氧负离子过渡态。这些新型催化剂在有机催化领域提供了新的选择，其优越的性能和可调性为控制聚合物合成带来了新的可能性。

In this study, we introduced a new type of O-Phenylene Bisurea (OPBU) catalyst for ring-opening polymerization (ROP). This catalyst is not only fast and easily tunable but also exhibits exceptional selectivity, outperforming traditional catalysts (such as thiourea, urea, and TBD) by 8 to 120 times. OPBU catalysts enable ROP of various monomers, achieving over 95% conversion in seconds to minutes, producing polymers with precise molecular weights and very low dispersity (Đ ≈ 1.01). Density functional theory (DFT) calculations reveal that the catalysts stabilize the oxyanion transition state via a hydrogen bond pocket similar to the “oxyanion hole” in enzymatic catalysis. These new insights provide a new class of organic catalysts with excellent performance and tunability, opening up new opportunities for controlled polymer synthesis.

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

在这项研究中，我们遇到了两个主要困难。首先是如何对选择性进行定量测量。以往文献中报告的新型ROP催化剂通常仅依赖GPC结果，由于GPC的精度有限，难以直接比较不同催化剂的选择性。为了解决这个问题，我们设计了一个实验，以更准确地估算链增长与链转移的选择比，从而实现了对许多之前催化剂的准确比较。

其次，关于DFT计算，我们面临了复杂的挑战。反应物复合物可以形成多种不同的构象，使得计算变得非常复杂。尽管这方面我不是专家，但我们的合作伙伴Rachele Zunino（共同一作）非常出色地解决了这个问题，成功地展示了合理的反应机制。

We encountered two main difficulties in this research. First was developing a quantitative measurement of the selectivity parameter. Previously, new selective ROP catalysts reported in the literature usually relied solely on GPC results, which are not precise enough for good comparison between different catalysts. To address this, we designed kinetic experiments to provide a more accurate estimation of the selectivity ratio of chain growth versus chain transfer, allowing us to make fair comparisons among many previous catalysts.

Second, regarding DFT calculations, we faced challenges due to the many different conformations that reactant complexes can access, making the computations very complex. Although I am not an expert in this area, our collaborator Rachele Zunino brilliantly tackled this issue and was able to demonstrate a reasonable reaction mechanism.

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

论文最大的卖点肯定是催化剂的结构设计， 但是研究过程中最耗时且挑战性最大的部分其实是收集可靠的动力学数据和pKa测量。我为了这个课题前后进行了超过一百次动力学实验，打了近千次核磁谱。这些实验对建立关系并深入理解反应机理至关重要。此外，pKa测量也非常困难，因为这些测量需要在极低浓度下进行，并且水分含量必须控制在极低水平，否则会导致测量不准确。这些繁琐的工作确实让人感到非常吃力。

The most time-consuming and overwhelming aspects were gathering reliable kinetic data and pKa measurements. To ensure accurate data, I probably conducted over a hundred kinetic experiments and nearly a thousand NMR runs. These experiments were crucial for establishing relationships and understanding the reaction mechanisms. Additionally, pKa measurements for a library of compounds were challenging due to the need for measurements at very low concentrations and maintaining an exceptionally low level of water/oxygen content to avoid inaccuracies. These tasks were indeed quite laborious and mentally demanding.

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

我最近刚刚毕业，并且进入了一家涂料公司工作。未来，我的研究将主要集中在开发高性能且环保的涂料上。我希望通过研究和开发新的涂料配方来提高产品的性能，同时减少对环境的影响。

I recently graduated and have started a position at a coatings company. In the future, my research will focus on developing high-performance and eco-friendly coatings. I aim to improve product performance while reducing environmental impact through the development of new coating formulations.

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

我希望我们的研究能够激发更多的科研人员在催化剂设计和功能化学方面的探索。科学研究是一项团队合作的工作，我要特别感谢我的团队成员,尤其是Kai Hin Lui和Rachele Zunino的鼎力相助。希望大家能继续关注和支持我们的研究成果。也祝愿大家科研顺利，多发论文。

I hope our research inspires more scientists to explore catalyst design and functional chemistry. Scientific research is a collaborative effort, and I am especially grateful to my team members and funding agencies for their support. I look forward to continued attention and support for our research results.

论文第一作者简介

教育背景：

  • 2014- 2018 Carleton College 化学学士 (advisor: Matthew Whited)
  • 2019-2024 Stanford University 化学博士 (advisor: Robert Waymouth)

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作者：杉杉

导读：

玫瑰（rose）象征着美丽和爱情，不仅给了人们视觉的享受，而且也给了人们嗅觉的愉悦。玫瑰花主要化学成分包括挥发油、黄酮类、多酚、色素类等多种化学成分，具有较强抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等生理活性。同时，素有液体黄金之称的玫瑰精油（rose essential oil），具有治疗抑郁和焦虑等功能。在本文，小编将从化学角度对玫瑰花中的有关问题进行解释，如玫瑰花为什么会有不同的颜色？送人玫瑰手为什么会有余香？玫瑰精油是什么？

正文：

一、玫瑰花的介绍

玫瑰，在植物分类学上是一种蔷薇科蔷薇属灌木，玫瑰花又名徘徊花、刺玫、笔头花等。玫瑰花栽培在我国已有上千年的历史，是我国特有香料植物，其鲜花广泛用于化妆、美容、食品、制茶、制酒、中药等。玫瑰花与其他天然产物一样，成分比较复杂，具有抗氧化、抑菌、降血脂/降血糖、抗肿瘤等作用。

图1 黄玫瑰的图片

二、玫瑰花的化学成分

玫瑰花的成分比较复杂，主要含有挥发油、黄酮类、多酚、色素类等多种化学成分[1]。

  1. 挥发油

玫瑰中的挥发油即玫瑰精油，是一种名贵的天然香料，有“液体黄金”之美誉。挥发油成分是玫瑰香气的主要来源，组成成分十分复杂，主要包含单萜类化合物（如芳樟醇、香叶醇、香茅醇等）、单萜类含氧化合物（如玫瑰醚、倍半萜含氧化合物及苯衍生物）与脂肪族化合物（如庚醛、乙醇等）、饱和烃类（C17～C27烷烃）等。其中，萜醛类化合物是玫瑰香气成分中不可缺少的组成部分，它赋予玫瑰油以新鲜的香味和天然感。玫瑰醚、芳樟醇及其氧化物，赋予玫瑰油中的清香成分。香茅醇、香叶醇、β-苯乙醇及它们的酯类，是构成玫瑰花香的基本成分，是玫瑰的主体香气成分。

图2 玫瑰中的部分挥发性物质

  1. 黄酮类

玫瑰花中含多种化学活性成分，黄酮是玫瑰花的主要活性成分，主要包括抗氧化成分3,5,7,3′,5′-五羟基黄酮（槲皮素）和没食子酸。

图3 槲皮素（左图）与没食子酸（右图）的分子结构

  1. 多酚类

玫瑰花多酚化合物是一类结构复杂、化学性质活泼的酚类物质。其中，没食子酸是玫瑰花主要的酚类物质。

  1. 色素类

花色素苷是植物多酚类化合物，也属于水溶性类黄酮化合物中的一类，其配基称花色素，能够赋予玫瑰花红色、粉红、蓝色、紫色等颜色。其中，花青素作为一种常见的色素。

图4 花青素的分子结构

  1. 多糖类

玫瑰花中具有功效作用的成分主要是可溶性多糖以及糖蛋白复合物。

三、玫瑰花的颜色

玫瑰花有白色、黄色、红色等多种颜色，不同颜色的玫瑰花所含化学成分如何，是否有差异呢?

   图5 不同颜色的玫瑰花

玫瑰的颜色来自花瓣中的色素，为主要的是色素，而色素的种类很多，主要有三大类：类胡萝卜素、类黄酮、生物碱。植物体内类黄酮次生代谢产物的积累对植物的花色起主要的决定作用，其中花青素苷是花瓣中红色、蓝色及紫色的主要呈色物质，查尔酮是黄色花中的重要呈色物质，而黄酮和黄酮醇类一般为无色或着浅黄色[2]。

图6 花青素苷（左图）、查尔酮（中图）和黄酮（右图）的骨架

四、为什么玫瑰闻起来很香？

玫瑰花中的主要挥发性成分为香茅醇、香叶醇、苯乙醇、月桂烯和α-蒎烯等醇类、醚类、酯类以及各种烷烃类化合物，醇类和酯类化合物是主要香气成分。其中，玫瑰醚是一种同分异构体的混合物，即C10H18O。研究发现，玫瑰醚中的2-S 4-R型是最臭的一种，却对经典的玫瑰香味贡献最大。

图7 玫瑰醚的分子结构

五、玫瑰精油是什么？

玫瑰精油是从玫瑰花中提取的精油，因为独特的地域和气候，其所出产的玫瑰油具有优雅、柔软、细腻、品质稳定的特点，是全世界数一数二的高品质精油之一。 其组成成分一般包括醇醛类、酸类、酚类、丙酮类、萜烯类等，具有生物降解性、高挥发性及低残留的优点，具有抗氧化、消毒等功效[3]。大约3000-5000公斤的花朵才能提炼出1公斤的玫瑰精油。

图8 玫瑰精油的图片

六、植物花语寓意

在中国，玫瑰则因其枝茎带刺，被认为是刺客、侠客的象征。另外不同颜色的玫瑰也有着不同的寓意，例如红玫瑰代表热情真爱、黄玫瑰代表为爱道歉、白玫瑰代表纯洁天真等。同时，不同数量也代表了不同的含义。

图9 玫瑰花语

总结：

玫瑰花是我国十大传统名花之一。玫瑰花是集药用、食用、化工、美容、观赏为一体的名贵中药材。玫瑰的颜色来自花瓣中的色素，这些色素主要是花青素和类胡萝卜素。玫瑰花中香味主要是由于挥发性的物质，如香茅醇、香叶醇、苯乙醇、月桂烯和α-蒎烯等醇类、醚类、酯类以及各种烷烃类化合物。现代多用它来提炼素有液体黄金之称的玫瑰精油，生产具有高附加值的美容保健系列产品。

参考文献：

  • [1] M. H. Boskabady, M. N. Shafei, Z. Saberi, S. Amini, Iran. J. Basic Med Sci. 2011, 14, 295. PMCID: PMC3586833.
  • [2] 魏丽琴, 种培芳, 包新光. 不同花色玫瑰类黄酮成分及其与花色关系[J]. 北方园艺, 2023, 09, 37. DOI: 10.11937/bfyy.20223855.
  • [3] 安比芳, 陈创业, 乔桂芳, 王露飞, 陶永霞. 玫瑰精油的提取及应用研究进展[J]. 安徽农业科学, 2024, 52, 6. DOI: 10.3969/j.issn.0517-6611.2024.10.002.

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作者：杉杉

导读：

近期，云南民族大学的樊保敏等人在Green Chem.中发表论文，报道一种全新的光氧化还原催化sulfonylthiazoles与三级胺衍生物的胺甲基化反应方法学，进而成功完成一系列烷基化噻唑分子的构建。

Photoredox Catalytic Aminomethylation of Sulfonylthiazoles

L. Meng, J. Dong, Y. Tang, H. Yang, L. Sun, J. Chen, B. Fan, Green Chem. 2024, ASAP. doi: 10.1039/D4GC00718B.

正文：

噻唑骨架广泛存在于各类药物分子、天然产物以及生物活性分子中 (Figure 1a)。近年来，诸多研究团队已经成功设计出多种光化学催化脂肪族C-H键的杂芳基化反应方法学(Figure 1b) [1]。然而，对于氨基甲基噻唑的合成常存在反应条件苛刻、底物范围有限以及使用贵金属催化剂等弊端。这里，云南民族大学的樊保敏等人报道一种全新的光氧化还原催化sulfonylthiazoles与三级胺衍生物的胺甲基化反应方法学，进而成功完成一系列烷基化噻唑分子的构建 (Figure 1c)。

首先，作者采用2-methylsulfonylbenzothiazole 1a与N,N-二甲基苯胺2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用4CzIPN作为光催化剂，K2CO3作为碱，30 W blue LED (450 nm)作为光源，在MeCN反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得85%收率的产物3aa。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列三级胺底物 (Scheme 1)以及sulfonylthiazoles底物 (Scheme 2)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的胺甲基化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 3)。

接下来，作者对上述胺甲基化过程的反应机理进行进一步研究  (Scheme 4)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[2]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 5)。

 

总结：

云南民族大学的樊保敏等人报道一种全新的光氧化还原催化sulfonylthiazoles与三级胺衍生物的胺甲基化反应方法学，进而成功完成一系列烷基化噻唑分子的构建。这一全新的胺甲基化合成转化策略具有底物范围广泛、温和的反应条件以及优良的官能团兼容性等优势。

 

参考文献：

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作者：杉杉

导读：

近期，安徽农业大学的曹志超课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建。

Nickel-Catalyzed Chemoselective Carbomagnesiation for Atroposelective Ring-Opening Difunctionalization

T. Sun, L. Guo, Q. Li, Z. Cao, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401756. doi: 10.1002/anie.202401756.

正文：

轴手性联芳基骨架广泛存在于各类天然产物、药物、手性配体以及催化剂中。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种通过不对称催化构建阻转异构体联芳基分子的合成转化策略[1]。其中，二苯并环化合物的不对称开环官能团化是一种有效与通用的方法[2](Scheme 1, top)。然而，通过二苯并双环化合物的不对称开环双官能团化构建轴手性联芳基分子的反应方法学，目前仍有待进一步的探索。此外，二苯并双吡喃骨架也是天然产物与合成中独特的结构亚基 (Scheme 1, middle)。这里，安徽农业大学的曹志超课题组报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建 (Scheme 1, bottom)。值得注意的是，该策略促进同一分子中两个非活化C-O键的断裂，同时进行化学与对映选择性的控制。

首先，作者采用peri-xanthenoxanthene 1a与p-Tol-MgBr (2a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr2(bpy)作为预催化剂，L1作为手性配体，MgBr2作为添加剂，在TBME反应溶剂中，反应温度为120 oC，反应时间为40 h，并通过酸性淬灭后，最终获得84%收率的产物4aa (89% ee)。

同时，通过对化合物5aa的单晶X-射线衍射分析，进一步证明了其绝对构型为S (Figure 1)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列亲核试剂以及双环底物 (Figure 2)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组利用4aa作为手性元素进行了相关的不对称反应方法学的研究，进一步证明了该策略具有潜在的合成应用价值 (Figure 3)。

接下来，作者对上述开环双官能团化过程的反应机理进行进一步研究 (Figure 4)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[3]，作者提出如下合理的反应机理 (Figure 5)。

总结：

安徽农业大学的曹志超课题组报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建。这一全新的双官能团化合成转化策略具有原子经济性良好、操作简单以及优良的化学选择性等优势。

参考文献：

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.

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