作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文共同第一作者，来自密歇根大学的王烨博士为我们分享。
2024年8月6日， J. Am. Chem. Soc在线发表了来自美国密歇根大学的Alison R. H. Narayan课题组题为「Nature-Inspired Radical Pyridoxal-Mediated C–C Bond Formation」的研究论文。受天然氨基酸氧化酶的启发，Alison R. H. Narayan教授利用游离的辅酶因子pyridoxal参与反应，成功以自由基的过程实现了天然无保护氨基酸及其衍生物的α-C–H官能团化反应。
“Nature-Inspired Radical Pyridoxal-Mediated C–C Bond Formation
Ye Wang, Soumik Das, Kareem Aboulhosn, Sarah E. Champagne, Philipp M. Gemmel, Kevin C. Skinner, Stephen W. Ragsdale, Paul M. Zimmerman and Alison R. H. Narayan*
J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 33, 23321–23329. Doi:10.1021/jacs.4c05997”
Q1. 请对“Nature-Inspired Radical Pyridoxal-Mediated C–C Bond Formation”作一个简单介绍。
受天然氨基酸氧化酶的启发，Alison R. H. Narayan利用游离的辅酶因子pyridoxal参与反应，成功以自由基的过程实现了天然无保护氨基酸及其衍生物的α-C–H官能团化反应。首先探索了氨基酸酯和pyridoxal辅因子在碱性条件形成的quinonoid中间体（酶催化反应关键中间体）的反应条件，通过筛选各种氧化剂和其他反应试剂，成功实现了Togni II试剂和苯乙烯体系与天然氨基酸甲酯的α-C–H官能团化。1H NMR，UV-Vis，以及EPR实验研究证实关键quinonoid中间体的形成以及Togni II试剂加入发生单电子氧化反应过程。进一步通过副产物的分离表征以及DFT计算支持单电子氧化后反应经历自由基-自由基偶联形成产物，而非自由基加成机理。在额外的锌离子条件下进一步扩展了底物范围，实现了天然无保护氨基酸的直接α-C–H官能团化反应。其他烷基碳自由基前体，如氨基酸的NHPI衍生物，Katritzky试剂等也也可兼容，进一步拓宽此策略的潜在反应性。TBHP和Langlois试剂充分兼容Kpi buffer体系，可以检测到Togni II体系的相同产物，这也为下一步探索该类型反应的酶催化系统提供了可能。此外，一些苄胺类底物的测试发现，当芳基的吸电子性足够时（Hammett参数σ>0.2），可以发生目标反应。反应的Hammett方程支持该类底物的α位拔氢形成quinonoid中间体的是该反应的决速步。总的来说，该反应首次探索了pyridoxal参与的自由基路径用于C–C偶联的可能性，为氨基酸及一级胺化合物的直接修饰提供了新的路径和启发。
Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？
- 产物氨基酸及其衍生物的水溶性，大极性，以及20种氨基酸残基的性质变化非常大导致很难预测产物极性，外加偶尔还发生一些意料之外的副反应和反应体系本身的产物多样化（目标化合物<50%），使得目标产物的分离纯化非常困难。我们通过酸碱洗涤和萃取手段，包括甲醇正己烷萃取去除苄基自偶联产物，获得初步纯化的反应产物混合物，进一步通过HPLC-MS分离纯化获得目标化合物。
- 也正是由于反应体系的复杂性，关键副产物19的分离表征也较为困难。我们首先通过溴代底物外加溴代底物特殊的同位素比例确定了副产物的来源，进一步通过质谱以及机理分析推测了副产物很可能来自于自由基中间体的共轭异构体，最终通过萃取和HPLC-MS分离纯化分离表征了副产物19。
- 机理研究，尤其是区分最近其他相关文献的自由基加成和我们设计的自由基-自由基偶联也比较烧脑。总的来说，我们通过核磁观察到了quinonoid中间体的形成，UV-Vis以及EPR支持单电子氧化过程的发生，并很可能形成了关键自由基中间体3。此外我们也尝试了各类自由基捕获实验，然而由于氨基酸α位的特殊性，TEMPO捕获产物不稳定，DMPO则和quinonoid中间体具有背景反应，难以区分是否经历自由基。最后我们通过副产物19和目标化合物16的比例加上计算分析，支持反应通过自由基-自由基偶联而非自由基加成。
Q3. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
酶催化的非天然反应，我希望可以设计一种策略帮助化学家快速找到非天然反应的适用酶，或者提高筛选寻找具有非天然反应活性的酶的成功率。
Q4. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
我想分享在有机所求学的时候，马大为老师和我的导师游书力都教导过的一句话：做具有自己特色的化学。另外还想说的就是做有用的化学。
作者教育背景简介
教育背景：
- University of Michigan (UM), Ann Arbor, USA 12/2023-Present
Research Investigator, Prof. Alison R. H. Narayan
- University of Michigan (UM), Ann Arbor, USA 09/2019-12/2023
Postdoctoral Fellow, Prof. Alison R. H. Narayan
- Shanghai Institute of Organic Chemistry (SIOC), Chinese Academy of Sciences, China 09/2014-06/2019
Ph.D. in Organic Chemistry, Prof. ShuLi You
- Sichuan University (SCU), China 09/2010-06/2014
B.S. in Chemistry
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https://www.tcichemicals.com/CN/zh/
作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文共同第一作者，来自德国马克思普朗克煤炭研究所的罗娜博士为我们分享。
2024年7月31日，Nature在线发表了来自德国马克思普朗克煤炭研究所Benjamin List课题组题为「The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.」的研究论文。作者发现在氟代溶剂存在下，结合具有强Brønsted酸性和空间受限的亚氨基双磷酰亚胺酯IDPi催化，通过不对称多烯烃环化，成功以良好的产率、优异的对映和非对映选择性合成乐（-）-龙涎香醚和倍半萜内酯天然产物（+）-香紫苏内酯。
“The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.
Na Luo, Mathias Turberg, Markus Leutzsch, Benjamin Mitschke, Sebastian Brunen, Vijay N. Wakchaure, Nils Nöthling, Mathias Schelwies, Ralf Pelzer, Benjamin List*.
Nature，2024, 632, 795–801. Doi: 10.1038/s41586-024-07757-7.”
Q1. 请对“The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.”作一个简单介绍。
多烯环化反应是指将简单的非环状前体通过一步反应构建具有多个碳碳键以及多个立体中心的多环产物的反应。在此反应中同时实现产物分布和立体化学的精确控制对化学家来说是一项艰巨的任务，尤其将(3E,7E)-homofarnesol通过多烯环化转化为具有龙涎香味的(−)-ambrox是化学合成中一直以来的挑战。我们发现在氟代溶剂中，结合具有强Brønsted酸性和受限空间的亚氨基双磷酰亚胺酯IDPi作为催化剂能够以良好的产率以及优异的对映选择性、非对映选择性合成（-）-龙涎香醚和倍半萜内酯天然产物（+）-香紫苏内酯。实验表明该反应主要通过协同途径进行，符合Stork-Eschenmoser假设。IDPi催化剂的微型空腔环境对实现反应的选择性非常重要，而这在此之前只有酶催化能实现这种高选择性。
Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？
本部分研究工作中，在筛选催化反应条件调控区域选择性和对映选择性的过程中，我付出了艰辛的工作，曾尝试了无数种条件与试剂。在此期间我曾数次怀疑自己，经历多次失败使自己情绪低落。研究工作也一度进展缓慢，但正是这时来自男朋友和家人的鼓励和支持让我及时调整了状态，最终也是逐渐尝试出含氟烷烃作为关键试剂，顺利获得了理想的反应结果。
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
有机合成作为实验学科，在研究工作中不仅得经常面对繁杂的实验工作，也得在众多测试数据中分析归纳出有意义的结论。在我的研究工作中，经常涉及反应物存在多个反应位点与手性中心的情况，导致产物可能存在数十个异构体，经常为了确认异构体的结构花费大量的时间。同时也得进一步合成不同性能的催化剂调控反应的选择性。最终得到反应结果后仍然需要利用包括理论计算在内的各种手段进行反应机理验证。在以上整个过程中不仅需要充足的探究精神，也需要对合成策略、物理有机以及仪器科学等方面的学科知识更为深厚的理解，这也是目前我仍需要加强的方向。
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
目前我主要从事催化不对称合成工作，未来我想拓展出更多新策略、新反应，并且力求开发出有足够潜力应用于工业届的创新合成方法与新颖结构
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
选择做科学研究注定不是一条容易的路，势必会经历无数坎坷与挫折。但是请相信，只要肯坚持自己的理想，一往无前地投入到自己的事业中，一定可以做出一番成就！
作者教育背景简介
教育背景：
2012-2016 湘潭大学 高分子材料与工程专业 学士学位
2016-2021 中国科学院化学研究所 有机化学专业 博士学位 导师： 王其强 研究员
2022-至今 马克思普朗克煤炭研究所 博士后 合作导师： Prof. Benjamin List
获奖经历：
湖南省优秀毕业生
博士生国家奖学金
北京市优秀毕业生
2024年获得洪堡基金会资助
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作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自加斯坦福大学的张嘉博士为我们分享。
2024年8月5日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自斯坦福大学的Robert M. Waymouth教授团队题为「Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket」的研究论文。在本文中，作者开发了一种新型的O-Phenylene Bisurea (OPBU)催化剂，用于环状开链聚合（ROP）。这种催化剂不仅反应迅速、可调性强，而且选择性优异，比传统催化剂（如硫脲、尿素和TBD）高出8到120倍。OPBU催化剂能在几秒到几分钟内实现超过95%的高转化率，产生分子量精准且分散度极低的聚合物。
“Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket
Jia Zhang, Kai Hin Lui, Rachele Zunino, Yuan Jia, Romain Morodo, Niklas Warlin, James L. Hedrick, Giovanni Talarico, Robert M. Waymouth*
J. Am. Chem. Soc. 2024, ASAP, doi: 10.1021/jacs.4c04740”
Q1. 请对“Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket”作一个简单介绍。
我们开发了一种新型的O-Phenylene Bisurea (OPBU)催化剂，用于环状开链聚合（ROP）。这种催化剂不仅反应迅速、可调性强，而且选择性优异，比传统催化剂（如硫脲、尿素和TBD）高出8到120倍。OPBU催化剂能在几秒到几分钟内实现超过95%的高转化率，产生分子量精准且分散度极低的聚合物。密度泛函理论（DFT）计算显示，催化剂通过类似于酶催化中的“氧负离子孔洞”的氢键口袋稳定氧负离子过渡态。这些新型催化剂在有机催化领域提供了新的选择，其优越的性能和可调性为控制聚合物合成带来了新的可能性。
In this study, we introduced a new type of O-Phenylene Bisurea (OPBU) catalyst for ring-opening polymerization (ROP). This catalyst is not only fast and easily tunable but also exhibits exceptional selectivity, outperforming traditional catalysts (such as thiourea, urea, and TBD) by 8 to 120 times. OPBU catalysts enable ROP of various monomers, achieving over 95% conversion in seconds to minutes, producing polymers with precise molecular weights and very low dispersity (Đ ≈ 1.01). Density functional theory (DFT) calculations reveal that the catalysts stabilize the oxyanion transition state via a hydrogen bond pocket similar to the “oxyanion hole” in enzymatic catalysis. These new insights provide a new class of organic catalysts with excellent performance and tunability, opening up new opportunities for controlled polymer synthesis.
Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢
在这项研究中，我们遇到了两个主要困难。首先是如何对选择性进行定量测量。以往文献中报告的新型ROP催化剂通常仅依赖GPC结果，由于GPC的精度有限，难以直接比较不同催化剂的选择性。为了解决这个问题，我们设计了一个实验，以更准确地估算链增长与链转移的选择比，从而实现了对许多之前催化剂的准确比较。
其次，关于DFT计算，我们面临了复杂的挑战。反应物复合物可以形成多种不同的构象，使得计算变得非常复杂。尽管这方面我不是专家，但我们的合作伙伴Rachele Zunino（共同一作）非常出色地解决了这个问题，成功地展示了合理的反应机制。
We encountered two main difficulties in this research. First was developing a quantitative measurement of the selectivity parameter. Previously, new selective ROP catalysts reported in the literature usually relied solely on GPC results, which are not precise enough for good comparison between different catalysts. To address this, we designed kinetic experiments to provide a more accurate estimation of the selectivity ratio of chain growth versus chain transfer, allowing us to make fair comparisons among many previous catalysts.
Second, regarding DFT calculations, we faced challenges due to the many different conformations that reactant complexes can access, making the computations very complex. Although I am not an expert in this area, our collaborator Rachele Zunino brilliantly tackled this issue and was able to demonstrate a reasonable reaction mechanism.
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
论文最大的卖点肯定是催化剂的结构设计， 但是研究过程中最耗时且挑战性最大的部分其实是收集可靠的动力学数据和pKa测量。我为了这个课题前后进行了超过一百次动力学实验，打了近千次核磁谱。这些实验对建立关系并深入理解反应机理至关重要。此外，pKa测量也非常困难，因为这些测量需要在极低浓度下进行，并且水分含量必须控制在极低水平，否则会导致测量不准确。这些繁琐的工作确实让人感到非常吃力。
The most time-consuming and overwhelming aspects were gathering reliable kinetic data and pKa measurements. To ensure accurate data, I probably conducted over a hundred kinetic experiments and nearly a thousand NMR runs. These experiments were crucial for establishing relationships and understanding the reaction mechanisms. Additionally, pKa measurements for a library of compounds were challenging due to the need for measurements at very low concentrations and maintaining an exceptionally low level of water/oxygen content to avoid inaccuracies. These tasks were indeed quite laborious and mentally demanding.
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
我最近刚刚毕业，并且进入了一家涂料公司工作。未来，我的研究将主要集中在开发高性能且环保的涂料上。我希望通过研究和开发新的涂料配方来提高产品的性能，同时减少对环境的影响。
I recently graduated and have started a position at a coatings company. In the future, my research will focus on developing high-performance and eco-friendly coatings. I aim to improve product performance while reducing environmental impact through the development of new coating formulations.
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
我希望我们的研究能够激发更多的科研人员在催化剂设计和功能化学方面的探索。科学研究是一项团队合作的工作，我要特别感谢我的团队成员,尤其是Kai Hin Lui和Rachele Zunino的鼎力相助。希望大家能继续关注和支持我们的研究成果。也祝愿大家科研顺利，多发论文。
I hope our research inspires more scientists to explore catalyst design and functional chemistry. Scientific research is a collaborative effort, and I am especially grateful to my team members and funding agencies for their support. I look forward to continued attention and support for our research results.
论文第一作者简介
教育背景：
- 2014- 2018 Carleton College 化学学士 (advisor: Matthew Whited)
- 2019-2024 Stanford University 化学博士 (advisor: Robert Waymouth)
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作者：石油醚
【导读】
波士顿学院Hoveyda/匹大刘鹏/中国药大刘庆贺团队合作揭示了一种用于合成Z式Cl,CF3-三取代烯烃的交叉复分解策略，产物中的C-Cl键可以用于获取更大范围的立体特定的CF3取代烯烃。令人意外的是，该反应的效率和立体选择性与立体结构保持的烯烃复分解原理相悖，可以以较好的收率和较高的立体选择性得到目标分子。具体而言，1）钼亚甲基可以与三取代烯烃快速反应，从而避免了双分子分解；2) 含有Cl,CF3双取代碳的非对映三取代mcb中间体之间存在的能量差异，足以实现完全的立体选择性。机理研究给出了关于双取代烯基金属物种的性质信息，这将为挑战性的四取代烯烃复分解反应的研究提供新的思路和启发。
“Synthesis of Z-gem-Cl,CF3-Substituted Alkenes by Stereoselective Cross-Metathesis and the Role of Disubstituted Mo Alkylidenes
Qinghe Liu, Can Qin, Jing Wan, Binh Khanh Mai, Xin Zhi Sui, Haruki Kobayashi, Hossein Zahedian, Peng Liu, Amir H. Hoveyda
J. Am. Chem. Soc., 2024, doi:10.1021/jacs.4c06071”
【研究背景】
烯烃的复分解反应，是指在金属催化剂的作用下，两个底物烯烃中由双键连接的两部分发生交换，生成了两个新的烯烃的化学过程。自发现以来便在医药和聚合物工业中有着广泛应用。相对于其他反应，该反应副产物及废物排放少，更加环保。
近些年来，含氟烯烃的复分解越来越受到科学家们的关注（Nature, 2017, 541, 380; Nat. Chem. 2022, 14, 463）。究其原因，主要有两个：1）含氟化合物在医药、农药、材料领域中的至关重要地位已经得到了证明，但是自然界中的含氟化合物极少，因此有机含氟小分子主要依靠人工合成；2）烯烃复分解自1967年被N. Calderon等人提出以来，在含氟烯烃尤其是三氟甲基烯烃的立体选择性合成方面可见的报道很少，这主要是与催化剂的活性、三氟甲基较大的立体电子效应有关。因此，如何突破烯烃复分解的合成边界成为了一个非常重要的科学命题。
鉴于此，研究团队发展了一种催化交叉复分解（CM），从气体小分子出发，用于合成同时具有Cl和CF3末端的三取代烯烃。该过程具有立体选择性，这完全不同于现有的三取代烯烃作为起始材料时的立体保持策略。反应由MAP催化剂催化，并且具有完全的Z-式选择性。通过复分解-金属偶联串联策略可将三取代烯烃的C–Cl键转化为C–B、C–D及多种C–C键。研究中发现了一种新的Cl,CF3-二取代烯基钼化合物，并且通过实验和DFT计算等手段阐明了该物种的作用。
【研究亮点】
为了解决金属催化的烯烃复分解Cl,CF3-三取代烯烃的立体选择性合成问题，研究者设计了图1所示的催化循环策略。图1-left描述了二氯三氟乙烯的stereoretentive策略，并且指出较高的反应能垒是该策略最终被放弃的重要原因之一；图1-middle展示了一氯二氟乙烯stereoselective策略的一种途径，即从底物引发；图1-right展示了一氯二氟乙烯stereoselective策略的另外一种途径，即从一氯二氟乙烯引发。
图1. 三氟甲基氯乙烯的催化循环策略
研究者通过图2进行了反应条件的优化。他们选择了天然产物衍生物香茅醇苄基醚和三氟甲基氯乙烯作为模型底物，以探索该stereoselective催化策略的可能性。结果表明，当使用三种不同的烯基钌作为催化剂时，只能观察到小于10%的目标产物生成。研究者继续尝试了Schrock钼催化剂、以及bisaryloxide钼催化剂，均没有观察到目标产物的生成。但是，当使用MAC (aryloxide chloride)催化剂的时候，研究者观察到了25%产率的交叉复分解产物。使用MAP (aryloxide pyrolide)催化剂代替MAC催化剂后，交叉复分解产物的产率得到了进一步的提升。总体来说，图2揭示了催化剂的种类在实现含氟烯烃复分解反应的时候至关重要，并且实现了较高的立体选择性控制。
图2. 多种催化体系的尝试
这项研究旨在建立三取代三氟烯烃的高效高立体选择性合成策略。在图3中，研究者展示了反应产物的合成应用。他们首先将交叉复分解与Suzuki coupling串联，实现了C-Cl键向C-B的转化；与Negishi coupling串联，实现了C-Cl键向C-C键的转化；与Stille coupling串联，实现了alllylation和carbonylation；与微波反应结合，实现了C-Cl键向C-D的高效转化。
图3. CC与CM的串联策略
接下来，研究人员对反应中首次观察到的Cl,CF3-二取代烯基钼物种进行了深入的研究。首先，MAP催化剂与50当量的三氟甲基乙烯反应，原位产生的Cl,CF3-二取代烯基钼物种被加入的bipyridine捕获。此外，通过将MAP催化剂与吡啶盐反应，生成相应的MAC金属络合物，最后加入三氟甲基乙烯，以35%的收率分离得到氯离子配位的Cl,CF3-二取代烯基钼物种。他们通过核磁和元素分析等手段对捕获的稳定物种进行了验证，证实了该类Cl,CF3-二取代烯基钼物种。
图4. Cl,CF3-二取代烯基钼物种的发现与确证
【研究结论】
本文揭示了一种用于合成Z式Cl,CF3-三取代烯烃的交叉复分解策略，产物中的C-Cl键可以用于获取更大范围的立体特定的CF3取代烯烃。令人意外的是，该反应的效率和立体选择性与立体结构保持的烯烃复分解原理相悖，可以以较好的收率和较高的立体选择性得到目标分子。具体而言，1）钼亚甲基可以与三取代烯烃快速反应，从而避免了双分子分解；2) 含有Cl,CF3双取代碳的非对映三取代mcb中间体之间存在的能量差异，足以实现完全的立体选择性。机理研究给出了关于双取代烯基金属物种的性质信息，这将为挑战性的四取代烯烃复分解反应的研究提供新的思路和启发。
(非常感谢刘庆贺教授对Chem-Station的支持)
作者：石油醚
导读：
有机硼化合物在化学、材料学、能源研究和药物化学等领域中应用广泛。作为关键合成切块，有机硼化物在各种交叉偶联反应中发挥着重要作用。近年来，硼原子保留的有机反应受到了广泛关注，其中硼迁移策略是一种获取保留硼化合物的便捷方法。目前，虽然关于1, 2-硼迁移的报道很多，但自由基诱导的1, 2-硼迁移研究相对较少，且主要以自由基加成和单电子氧化两种策略实现自由基诱导的1, 2-硼迁移，因而限制了该领域的发展。最近，成都大学李俊龙教授团队和成都中医药大学韩波教授团队合作，提出了一种创新的光促进NHC催化自由基诱导的1, 2-硼迁移酰化反应。并发表于Science Advances上
“N-Heterocyclic carbene catalytic 1,2- boron migrative acylation accelerated by photocatalysis.
Hua Huang, Zhao-Yuan Yu, Lu- Yao Han, Yi-Qi Wu, Lu Jiang, Qing- Zhu Li, Wei Huang, Bo Han*, Jun- Long Li*
Sci. Adv. 2024, 10, eadn8401. Doi: 10.1126/sciadv.adn8401”
正文：
有机硼化合物在化学、材料学、能源研究和药物化学等领域中应用广泛。作为关键合成切块，有机硼化物在各种交叉偶联反应中发挥着重要作用。此外，C-B键可以通过氧化或质子化生成相应的醇类和烃类化合物。尽管这些方法扩展了有机硼化学的应用范围，但它们主要集中在硼的多样性官能团化上。近年来，硼原子保留的有机反应受到了广泛关注，其中硼迁移策略是一种获取保留硼化合物的便捷方法。目前，虽然关于1, 2-硼迁移的报道很多，但自由基诱导的1, 2-硼迁移研究相对较少，且主要以自由基加成和单电子氧化两种策略实现自由基诱导的1, 2-硼迁移，因而限制了该领域的发展。
最近，成都大学李俊龙教授团队和成都中医药大学韩波教授团队合作，提出了一种创新的光促进NHC催化自由基诱导的1,2-硼迁移酰化反应。
近年来，NHC催化的自由基反应取得了显著进展，该研究团队一直致力于NHC有机小分子催化的自由基反应研究（Nat. Catal. 2024, doi: 10.1038/s41929-024-01194-5; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1863-1870; Chem. Sci. 2022, 13, 2584-2590; ACS Catal. 2024, 14, 3181-3190.）。尽管NHC催化的自由基反应与氢原子迁移（HAT）策略的结合，已经成为开发具有挑战性化学反应的有力工具。然而除氢原子外，目前尚无关于NHC催化介导的其他杂原子基团迁移的报道。本项研究通过新开发的具有缺电子离去基团的β-硼酸酯底物，经“单电子还原策略”生成关键的β-硼自由基中间体，随后通过1, 2-硼迁移、自由基偶联生成一系列β-酰基硼化物。该催化策略同样适用于药物分子和活性产物的后期修饰。通过一系列机理实验和密度泛函理论（DFT）计算，研究了反应的初步机理。
Fig. 1 Backgrounds of this study and research motivation.
该团队首先以对溴苯甲醛1a和β-硼基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯2为模型底物，通过条件筛选结果表明：以1a和TCNHPI酯2b为底物，PC1为光催化剂，N1为氮杂环卡宾催化剂，Cs2CO3为碱，二氯甲烷/四氢呋喃（4:1）为溶剂，能够以73%的产率得到1, 2-硼迁移酰基化产物3a。
Table 1. Optimization studies.
* Isolated yield of 3a. † DCM/THF = 1/1. ‡ DCM/THF = 3/2. || DCM/THF = 4/1. THF: tetrahydrofuran; DCM: dichloromethane; DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
在最优条件下，作者对反应的普适性进行了考察。对于醛类底物，带有吸电子或供电子取代基的对位和间位苯甲醛都能与该催化体系兼容；邻位取代的苯甲醛反应也能顺利进行；双取代芳醛、稠环芳醛和各种杂芳香醛同样适用该催化体系。以脂肪醛为底物时，反应也能顺利进行。对于β-硼基TCNHPI酯类底物，芳环的对位、间位或邻位引入富电子或缺电子取代基时，该催化体系均能兼容；非苄基的TCNHPI酯底物也能顺利参与反应。其他硼源（如：Bhex、Bnep、Boct）作为1, 2-硼迁移的基团时，同样能够得到目标产物。
Fig. 2 Substrate scope for the catalytic reactions.
该催化体系反应条件温和，可用于多种药物骨架和生物活性分子的后期官能化。例如，非甾体类抗炎药二氟尼柳（Diflunisal）、托麦汀（Tolmetin）和萘普生（Naproxen）、降脂类药物环丙贝特（Ciprofibrate）、以及生物活性分子香叶醇（Geraniol）、紫檀芪（Pterostilbene）、姜酮（Zingerone）等。
Fig. 3 Late-stage functionalization of the drug-derived or natural product-derived aldehydes.
随后，通过放大反应和对硼迁移酰化产物的进一步转化，成功实现了含硼化合物向各种官能团的衍生化（如偶联、乙烯基化、氧化、氟硼酸钾等），进一步证明了有机硼化合物的有用性。此外，作者利用课题组自主设计合成的手性噻唑鎓NHC催化剂N6，对反应的不对称控制进行了初步探索，反应能以中等的对映选择性得到1, 2-硼迁移酰化产物3a。
Fig. 4 Scale-up reaction, synthetic elaboration, and the attempt for an asymmetric version.
为了阐明该1, 2-硼迁移酰化的反应机理，作者进行了详细的机理实验研究。首先，通过控制实验发现，在不使用NHC催化剂的情况下，无目标产物生成。在室温且没有光催化剂和光照的条件下，无论是以2a还是2b为底物，都无法生成目标产物。在50°C且没有光催化剂和光照的条件下，以2a为底物时没有产生任何产物，但以2b为底物时生成了目标产物3a，产率为40%。通过紫外-可见吸收光谱实验，证实光催化过程是由光催化剂的激发引发的。荧光淬灭实验表明，激发态的PC1很容易被活性酯2b淬灭。通过开关灯实验以及量子产率的测定，显示该反应是催化自由基过程。此外，作者测定了2b的还原电位，表明激发态光催化剂与活性酯2b之间的单电子转移是可行的。
Fig. 5 Experimental mechanistic investigations. (A) Control experiments. (B) UV-vis absorption. (C) Luminescence quenching experiments. * At room temperature. † At 50 oC.
为了更深入地理解该催化策略的机理，作者进一步通过密度泛函理论（DFT）计算，研究了各反应路径的能量，为光促进的NHC催化的自由基诱导的1, 2-硼迁移酰化机理提供了可靠的依据。在此基础上，作者提出了合理的反应途径：首先，光催化剂在光照条件下被激发，随后被活性酯淬灭，发生单电子转移，生成烷基自由基IV和相应的光催化剂Ir(IV)。接下来，烷基自由基IV通过1, 2-硼迁移，转化为更稳定的自由基V。同时，在碱性条件下，醛与卡宾催化剂I缩合形成去质子化的Breslow中间体II。富电子的Breslow中间体II与光催化剂Ir(IV)发生单电子转移，再生Ir(III)光催化剂，并生成Breslow中间体衍生的酮自由基物种III。另一种可能的途径是，加热条件可以促进Breslow中间体II和活性酯2之间的直接单电子转移，生成烷基自由基IV，然后转化为更稳定的自由基V和酮自由基物种III。酮自由基物种III和自由基V之间发生自由基-自由基交叉偶联。最后，释放催化剂完成催化循环，同时生成目标产物3。
Fig. 6 DFT studies and proposed mechanism of the 1,2-boron migrative acylation.
总结：
综上，作者开发了一种“光促进的NHC自由基催化的1, 2-硼迁移酰化”反应。通过该催化策略，可以在温和条件下快速获得各种β-硼基酮化合物，可进一步将C-B键进行多样性的转化。该方法可用于药物分子和天然产物的后期修饰，作者还探索了该反应的不对称版本的可行性，得到了中等的对映选择性。最后，作者通过控制实验、光物理实验和DFT计算，进一步阐明了NHC催化1, 2-硼迁移酰化的反应机理。
作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自德国维尔茨堡大学的博士生邬佳蓉为我们分享。
2024年7月18日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自德国维尔茨堡大学Jake L. Greenfield教授团队题为「Photoswitchable Imines Drive Dynamic Covalent Systems to Nonequilibrium Steady States」的研究论文。该文中，将亚胺分子开关的光异构化过程与亚胺交换反应耦合，成功实现使用光照将热力学平衡态推向能量更高的状态，达到非平衡稳定态（NESS）。表面上看这是一个非常简单的系统，只有由一种醛和两种胺组成的两种亚胺分子，但是整个系统却包含非常多的信息，形成了一个“信息棘轮”。
“Photoswitchable Imines Drive Dynamic Covalent Systems to Nonequilibrium Steady States
Jiarong Wu，Jake L. Greenfield*
J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c03817”
Q1. 请对“Photoswitchable Imines Drive Dynamic Covalent Systems to Nonequilibrium Steady States”作一个简单介绍。
亚胺分子中包含一个动态化学键（C=N），在一定条件下可进行可逆的水解或缩聚反应，因此常常被使用在自组装或自修复材料的设计之中。作为偶氮（N=N）类分子开关的类似物，亚胺键在光照条件下也可以发生顺反异构，但是由于它们通常表现出欠佳的“分子开关”性能，比如热力学不稳定（表现为介稳态在室温下小于一分钟的半衰期），以及在光照下只有一小部分分子能发生异构，导致亚胺作为分子开关的潜力长期被忽视。
今年年初，我们在Chemical Science上报道了一种能显著提升亚胺分子作为分子开关性能的策略(https://doi.org/10.1039/D3SC05841G)，实现了可见光下E构型到Z构型的完全转化，热力学半衰期可达19.2小时。这也是我们课题组的第一篇文章。
基于这篇文章，我们最近在JACS上发表了我们的最新工作，将亚胺分子开关的光异构化过程与亚胺交换反应耦合，成功实现使用光照将热力学平衡态推向能量更高的状态，达到非平衡稳定态（NESS）。表面上看这是一个非常简单的系统，只有由一种醛和两种胺组成的两种亚胺分子，但是整个系统却包含非常多的信息，形成了一个“信息棘轮”。
Imines (C=N) are well-known for their dynamic-covalent properties and are widely used in the field of self-assembly and in designing self-healing materials due to their reversible condensation/hydrolysis behaviour. However, as analogues to azo-based photoswitches, which can undergo E/Z photoisomerization, their photoswitching properties have long been overlooked. This can be attributed to their poor photoswitching properties, for example, thermal half-lives of their metastable state being less than 1 minute at room temperature and low amounts of the metastable state being generated under photoirradiation.
Earlier this year, we discovered imines that exhibit much improved, and useful, photoswitching properties, and published the group’s first paper in Chemical Science (https://doi.org/10.1039/D3SC05841G). Specifically, we significantly optimized the photoswitching behavior of imines, achieving thermal half-lives of up to 19.2 hours and an almost quantitative conversion from E- to Z-isomer under visible light.
Building on this foundation, our recent work published in JACS showcases the coupling of the imine photoswitching process with a thermal transimination equilibrium. By utilizing light, we successfully drove the thermal equilibrium energetically uphill, to a non-equilibrium steady state (NESS). This system, remarkably simple with just one aldehyde and two different amine components forming a distribution of two imines, contains much more information within, making the entire system an “information ratchet.”
Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢
这个工作中最有挑战性的部分是动力学研究。虽然整个系统看起来很简单，但是在光照下情况会变得很复杂，有各种光异构和热力学反应同时进行，由于系统中胺始终是过量的，还会有无法检测到的胺缩醛中间体参与的顺反异构和亚胺交换反应（如图所示）。为了研究清楚这个系统中的每一条路径分别有怎样的贡献，我们把它拆分成了几个小部分，并且进行了一系列控制实验，最终成功分析了这个系统。
The most challenging part of this project was the kinetic studies. Although the system appears simple, under irradiation, several pathways can potentially occur, involving transient and undetectable aminal intermediates (as shown in the figure). To gain a proper understanding of this system, we broke it down into smaller bits and designed a series of control experiments to investigate the impact of each pathway on the overall system. Through this approach, we ultimately succeeded in analyzing the system.
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
说实话这一整个工作都挺烧脑的（但很有趣！），因为明明是看起来很简单的系统，但是表现却很复杂。比如作为一个“棘轮”，应该可以计算棘轮常数来展示循环的通量，然而在我们的四组分系统（E-1, Z-1, E-2, Z-2）中，有两个循环，每个循环都有两个方向，导致不能使用简单的棘轮常数来表征循环通量。这是因为亚胺键既能够光响应，又是动态共价键，这在之前报道过的分子信息棘轮中是从未出现过的。
This entire project was quite brain-burning, with it being a simple system with complex behaviour, but also incredibly interesting! For instance, as a “ratchet,” it should be possible to calculate the ratcheting constant to demonstrate the flux of the cycles. However, in our four-component system (E-1, Z-1, E-2, Z-2), there are two cycles, each with two directions. This is unique in molecular information ratchets so far, as the imines are both light-responsive and dynamic-covalent motif simultaneously, which hasn’t been shown before.
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
系统化学，以及由动态共价化学制成的分子机器。我们正在尝试利用我们的亚胺开关在这些领域内拓展新的可能性。如果有合作想法也欢迎和我们联系！
Systems chemistry, and molecular machines made from dynamic covalent chemistry. We are actively working in these areas where we use our imine switches to achieve new properties. We are also open to collaborations so please get in touch with us!
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
我们是一个对探索新领域有强烈热情的国际化课题组，如果您有能让亚胺开关实现更多有趣可能性的想法，欢迎联系我们！我们欢迎合作，也欢迎拥有同样热情的博士生和博士后！
对于那些同样刚开始独立职业生涯的人，我们的建议是，在设计、创造全新的东西之前仔细思考前人已经做过的事情，因为有趣的观察和新颖性会从这里产生。
We are an international research group with a very strong motivation to explore new frontiers. We are open to collaborations where we can see if our imine-switches can give added value (please get in contact), and we are also open to hosting highly motivated Post-Docs and PhD researchers.
Our advice to others also at the beginning of their independent career is to think carefully about what has already been done, and then design something significantly new, create something that hasn’t been achieved before as this is where the interesting observations, impact and novelty will surely come.
作者教育背景简介
教育背景：
邬佳蓉 （第一作者）：
2022-至今 维尔茨堡大学（University of Wuerzburg, Dr. Jake L. Greenfield） 在读博士生
2021-2022 帝国理工学院（Imperial College London） 硕士（MRes）
2017-2021 武汉大学 化学与分子科学学院 本科
Dr. Jake L. Greenfield（通讯作者）：
2023 Liebig Fellowship (Der Fonds der Chemischen Industrie)
2022 Humboldt Postdoctoral Fellowship
2015 Evans Medal, Imperial College London
2015-2020 PhD (University of Cambridge, Prof. Jonathan R. Nitschke)
2011-2015 MSci (Imperial College London)
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作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自四川大学的侯刘真博士为我们分享。
2024年7月11日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自四川大学冯小明教授团队题为「Catalytic Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition/Ring-Expansion Sequence of Indoles with Diversified Alkenes」的研究论文。该文中，他们利用手性双氮氧镧系金属配合物为催化剂，实现了可见光催化吲哚底物与非活化烯烃的催化不对称[2+2]环加成串联重排反应，高效高对映选择性地合成了一系列手性吲哚化合物。
“Catalytic Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition/Ring-Expansion Sequence of Indoles with Diversified Alkenes.
Liuzhen Hou,‡ Longqing Yang,‡ Gaofei Yang, Zhe Luo, Wanlong Xiao, Linhan Yang, Fei Wang, Liu-Zhu Gong, Xiaohua Liu,* Weidi Cao* and Xiaoming Feng*,
J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c06780”
Q1. 请对“Catalytic Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition/Ring-Expansion Sequence of Indoles with Diversified Alkenes”作一个简单介绍。
光反应中产生的多种高活性的中间体可以破坏芳香类化合物的芳香性，实现多种多样的官能化反应。但由于光催化反应中高活性自由基中间体的存在，反应通常存在较强的外消旋背景反应，因此可见光催化不对称去芳化反应的发展仍较为缓慢。冯小明课题组发展了一种有效的可见光诱导不对称去芳构化反应，以手性双氮氧镧系金属配合物为催化剂，实现了可见光催化吲哚底物与非活化烯烃的催化不对称[2+2]环加成串联重排反应。其中，吲哚底物上带有碘原子的吡唑导向基与手性双氮氧配体-铽配合物的双齿螯合配位方式和重原子效应在提高反应活性和立体选择性方面发挥了关键作用。该反应具有良好的底物普适性，各种烯烃底物包括端烯、α-取代端烯以及内烯烃均可以顺利参与反应。
Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢
在底物扩展部分，当完成单取代苯乙烯的底物扩展后，准备尝试多取代烯烃的底物扩展，但在先前的最优条件下，多取代烯烃并不能顺利参与反应，这会使该催化策略局限性较大。后面就重新尝试了反应条件的优化，幸运的是当时用芳基胺衍生的手性双氮氧配体时，反应可以顺利发生，并且有较好的收率和对映选择性。且由于希望实现多种多样烯烃底物的扩展，因此很多烯烃底物都需要单独进行反应条件筛选，这也需要较大的工作量。
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
在文章撰写过程中，如何凝练出本文的亮点和吸引读者是比较烧脑的一件事。
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
电催化方向，与传统有机合成相比，有机电化学合成对于可持续合成和催化的独特潜力，未来希望可以在这个领域做出一些研究工作。
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
祝愿在做研究的各位可以科研顺利，都做出自己想要的结果。
第一作者教育背景简介
教育背景：
2019.09-2024.06 四川大学，化学，理学博士 (导师：冯小明教授)
2015.09-2019.06 四川大学，化学，理学学士 (导师：冯小明教授)
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作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自四川大学的博士生刘镇仲为我们分享。
2024年6月15日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自四川大学冯小明院士课题组题为「Iron-Catalyzed Asymmetric Imidation of Sulfides via Sterically Biased Nitrene Transfer」的研究论文。该文中，他们利用手性双氮氧配体(冯氏配体)和廉价易得的铁盐作为催化剂，以亚胺碘苯或二噁唑酮作为氮宾前体，基于位阻控制策略成功实现了双烷基硫醚和芳基烷基硫醚的高效高选择性胺化反应。
“Iron-Catalyzed Asymmetric Imidation of Sulfides via Sterically Biased Nitrene Transfer
Zhenzhong Liu,‡ Hongli Wu,‡ Helong Zhang, Fang Wang, Xiaohua Liu, Shunxi Dong,* Xin Hong,* Xiaoming Feng*
J Am. Chem. Soc. 2024, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c048550”
Q1. 请对“Iron-Catalyzed Asymmetric Imidation of Sulfides via Sterically Biased Nitrene Transfer”作一个简单介绍。
过渡金属催化硫醚的不对称氮宾转移反应是高效合成手性硫亚胺的方法之一。在过去几十年里，尽管芳基烷基硫醚的对映选择性胺化反应取得了诸多进展，但双烷基硫醚的高立体选择性胺化进展缓慢。由于双烷基硫醚分子取代基电性相似、存在更多的构象异构体、与催化剂缺乏较强的相互作用，精准识别硫原子上的两对孤对电子难度高。此外，广谱性廉价金属体系的发展一直是合成化学领域的前沿和挑战。围绕上述关键科学问题，我们利用手性双氮氧配体(冯氏配体)和廉价易得的铁盐作为催化剂，以亚胺碘苯或二噁唑酮作为氮宾前体，实现了双烷基硫醚和芳基烷基硫醚的高效高选择性胺化反应。该方法底物普适性广，具有优异的区域选择性、广泛的官能团兼容性。值得提及的是，上述体系还能用于氨基酸及肽类等复杂分子的后期修饰，利用上述反应为关键步骤，我们成功实现了手性杀虫剂氟啶虫胺腈和相关生物活性化合物中间体的高效合成。结合机理实验和密度泛函理论计算，提出了水绑定的高自旋铁氮宾活性物种是反应的关键中间体，且该物种的生成是反应的决速步，硫醚进攻铁氮宾中间体是反应的立体选择性控制步骤，硫醚分子中较大取代基与配体的酰胺部分之间的空间排斥作用是反应立体选择性控制的关键。该研究成功验证了手性双氮氧化合物可以作为高效配体与铁盐形成配合物实现不对称氮宾转移，进一步拓展了手性双氮氧/金属配合物在beyond Lewis Acid Catalysis方面的应用，该合成方法也为含硫手性中心分子及其类似物的高效简洁合成提供了新路径。
Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢
课题最开始的设计是探索手性双氮氧-金属配合物在不对称氮宾转移反应领域的潜在应用。一开始选取的是苯基甲基硫醚作为模板底物，实验结果却不尽如人意。在对不同底物类型进行广泛的考察中，我们惊讶地发现，当使用环己基甲基硫醚作为底物时，对映选择性显著提高。于是，我们深入思考分析该结果的原因，意识到其中存在值得深入探讨的科学问题，就此展开了后续的一系列研究。我们开始系统地研究不同底物结构对手性控制的影响，探索催化剂与底物之间的相互作用机制，以及如何优化反应条件以进一步提升催化效率和选择性。
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
最辛苦和烧脑的部分是机理研究。我们一直希望能表征反应真正的中间体，为后续研究指明方向。研究铁氮宾中间体花费了我们很多的精力，对实验现象以及结果的解释做了很多的努力，这个问题至今也没有很好地解决，我们目前也只能提供初步的实验和计算支撑。
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
继续探索不对称氮宾转移反应，该领域还存在很多的机遇与挑战。
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
面对复杂的实验数据、繁琐的研究过程，我也曾感到迷茫与挫败。但正是这些挑战，塑造了我的坚韧与耐心，教会我如何在失败中寻找价值，如何在困境中寻求突破。每一次的尝试与反思，都是自我成长的宝贵财富。加油！未来属于那些敢于梦想，并为之不懈努力的人。
冯小明课题组简介
冯小明院士课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem等国际知名学术刊物上发表SCI论文500多篇。详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl
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作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自新加坡国立大学的博士生刘涛为我们分享。
2024年6月27日，Nature Chemistry在线发表了来自新加坡国立大学吴杰教授团队题为「Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes」的研究论文。在本文中，作者利用光诱导能量转移催化促使芳基锍盐发生均裂生成芳基自由基策略，实现了芳基自由基与乙烯和杂环芳烃发生极性匹配的自由基串联反应，成功发展乙烯、芳烃和杂环芳烃的模块化组装合成多样性的类药1,2-芳基杂芳基乙烷。此策略不仅简化了1,2-芳基杂芳基乙烷的合成，而且能进一步推广到乙烯的其他双官能团化反应，如1,2-三氟甲基杂芳基化、1,2-羟基杂芳基化、1,2-双杂芳基化，以及丙烯和其他普通单取代末端烯烃的1,2-芳基杂芳基化反应，体现了该反应策略的通用性。该方法还能实现多种结构复杂的药物分子的后期修饰，作者用乙烯或丙烯作为C2合成子将多种生物活性分子进行了链接，得到了多种复杂类药化合物，进一步体现了该反应相比于传统合成方法的优势性。
“Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes.
Tao Liu, Talin Li, Zhi Yuan Tea, Chu Wang, Tianruo Shen, Zhexuan Lei, Xuebo Chen, Weigang Zhang* & Jie Wu*.
Nat. Chem. 2024, ASAP, doi: 10.1038/s41557-024-01560-7”
Q1. 请对“Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes”作一个简单介绍。
大宗化学品原料的模块化组装合成精细化学品是有机合成核心驱动力之一，特别是在药物开发领域的进展中起着至关重要的作用。1,2-芳基杂芳基乙烷结构由于其在药物中的潜在应用而备受关注，已报道的此类化合物超过49,000种，其中大约31%被应用于各种生物活性研究中。然而，这些化合物的传统合成方法存在诸多限制，包括需要预功能化的合成子、复杂的合成路径、受限的底物适用范围，尤其是在合成复杂结构时往往难以实现。我们当时设想是否可以通过模块化方式从最丰富和最基本的原料化学品（即乙烯、芳烃、杂环芳烃）组装这些高价值的类药化学品？但是这一反应的实现存在诸多挑战，如乙烯相对其他普通烯烃反应性较差，但在剧烈环境下，如高温高压，乙烯又容易发生聚合；另外，挑战也来自于三组分反应中选择性问题。我们课题组长期致力于乙烯的双官能团化反应（Chem 2022, 9, 472–482; Chem 2019, 5, 192–203）。为了应对上述挑战，我们发展了乙烯、芳烃和杂环芳烃的模块化组装合成多样性的类药1,2-芳基杂芳基乙烷。该反应的成功实现基于光诱导能量转移催化促使芳基锍盐发生均裂生成芳基自由基，并与乙烯和杂环芳烃发生极性匹配的自由基串联反应。这一策略不仅简化了1,2-芳基杂芳基乙烷的合成，而且能进一步推广到乙烯的其他双官能团化反应，如1,2-三氟甲基杂芳基化、1,2-羟基杂芳基化、1,2-双杂芳基化，以及丙烯和其他普通单取代末端烯烃的1,2-芳基杂芳基化反应，体现了该反应策略的通用性。该方法还能实现多种结构复杂的药物分子的后期修饰，我们用乙烯或丙烯作为C2合成子将多种生物活性分子进行了链接，得到了多种复杂类药化合物，进一步体现了该反应相比于传统合成方法的优势性。另外，我们还将该反应应用于生物活性分子及其衍生物的合成，体现了该反应在药物发现中的潜在应用。最后，我们利用循环流系统实现了该反应的高效十克级放大，为未来的光催化的气/液/固三相反应的实验室放大应用提供了借鉴意义。
Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢
在这个课题研究过程中，我们在尝试放大该反应时遇到了一定困难。
该反应因芳基锍盐有限的溶解性而形成了气/液/固三相，虽然该反应在传统的间歇反应中实现了克级放大，但是相比于毫克级反应产率出现了10%的下降，可想而之，进一步的放大会更具挑战。在传统的间歇反应或连续流反应中，因为光的穿透性、气体的不易操作、潜在的固体堵塞等诸多挑战，光催化的气/液/固三相反应的放大应用往往难以实现。幸运的是，我们课题组近期发展了一种高速循环流体系并实现了一个非均相光催化反应的千克级规模的合成（Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 1964–1970）。应用类似的循环流合成系统，我们实现了我们这一反应的克级放大，相比于毫克级反应并无任何产率下降。接着，我们仅仅通过增加反应管的长度和光强实现了该反应的十克级规模的放大，相比于毫克级反应，仅有少量的产率下降。这一循环流体系在光催化的气/液/固三相反应的放大应用上的优势源于高效的气/液/固三相接触以及均一的光通量。
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
本次研究中，我觉得最烧脑的是如何进一步推广乙烯的双官能团化反应。
在我们这个研究之前，虽然非气态烯烃的双官能团化反应已经被广泛研究了，但是乙烯的双官能团化反应非常局限，欠缺通用策略。我们课题组一直在寻找气态烯烃双官能团化反应的通用策略，以推动基本化工原料在精细化工品合成中的应用。在完成这一课题的主体部分（1,2-芳基杂芳基化反应）后，我们意识到我们的自由基极性匹配策略具有一定的通用性，可以进一步推广气态烯烃的双官能团化反应。因此，我们转向了其他缺电自由基，如三氟甲基、杂芳基、羟基、缺电烷基等。幸运的是，这一反应策略如我们所设想的，成功实现了一系列的乙烯双官能团化反应。
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
目前我正在从事自动化有机合成的研究，将来会尝试投入智能自动化合成领域。
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
目前我们团队正在进一步推广气态烯烃的双官能团化反应，希望可以开发气态烯烃的多样模块化双官能团化反应的通用策略，推动化工原料在高价值的精细化学品合成中的应用。敬请期待我们团队更多的相关工作！
作者教育背景简介
教育背景：
2020.08 – 现在：新加坡国立大学，有机化学，博士在读（吴杰教授）
2016.09 – 2020.06：南京大学，化学，理学学士（谢劲教授）
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作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自芝加哥大学的黎黎博士为我们分享。
2024年6月26日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自美国芝加哥大学Viresh H. Rawal教授团队题为「Vinyltriarylbismuthonium Salts: Powerful Vehicles for α-Vinylation of Carbonyl Compound」的研究论文。本文中，基于商业可得试剂一步构建乙烯基铋试剂，并结合广泛使用的Li-enolate成功实现了一系列不同种类羰基化合物的α-乙烯基化。此外，乙烯基三芳基铋鎓盐结合Li-enolate的多种生成方式可实现区域选择性的乙烯基化和双官能团化，且该方法也具有较好的立体选择性。值得重要的是，此种乙烯基铋试剂可以作为反应中止步，针对不饱和羰基底物和不同亲核试剂，可模块化有续的生成各种多官能团化产物，进而强调此方法的通用性和实用性。
“Vinyltriarylbismuthonium Salts: Powerful Vehicles for α-Vinylation of Carbonyl Compounds.
Li Li, Lingbowei Hu, Jirapon Sae-Jew, and Viresh H. Rawal*
J. Am. Chem. Soc. 2024, ASAP, doi: 10.1021/jacs.4c05709”
Q1. 请对“Vinyltriarylbismuthonium Salts: Powerful Vehicles for α-Vinylation of Carbonyl Compounds”作一个简单介绍。
高效的实现羰基化合物的α位乙烯基化，对合成转化和天然产物合成均具有重要意义。此前最可靠的方法为乙烯基等价体策略，即通过多步合成的方式实现乙烯基的引入，但其效率和立体选择性均不理想。本文开发了基于商业可得的试剂，可一步合成的乙烯基铋试剂，结合广泛使用的Li-enolate，成功实现不同种类含羰基化合物的α位乙烯基化，且复杂底物也有较好的立体选择性。再结合Li-enolate的多种形成方式，也可以实现区域选择性的乙烯基化和双官能团化。
Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢
困难的地方在于反应的选择性上。即在实现乙烯基反应时，伴随着少量的芳基化产物的生成。过往的研究是通过在芳基上引入取代基，以降低芳基化产物的生成。我们设想在不对芳基进行修饰的情况下(即减少合成的压力，因三苯基铋商业可得，这将进一步增强实用性)，实现更高选择性的乙烯基化，后续发现使用低温即可实现该设想。
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
产物的分离有些费时，一方面是部分乙烯基产物会和三苯基铋重合，通过长时间的探索，发现使用正己烷和甲苯可以很好的回收三苯基铋，再换成正己烷和乙酸乙酯时可得到乙烯基产物。另一方面，部分乙烯基产物容易异构，且仅是由于后续纯化引起的，因此了费了较长时间，寻找合适的方式进行分离，确实头疼但还没到脑袋不转的情况。
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
我对绿色化学比较感兴趣，后续还是会基于过渡金属催化，开发无过渡金属参与的类似转化。
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
搬自己喜欢的砖，过自己想要的生活。
作者教育背景简介
教育背景：
2010-2014 郑州大学 理学学士
2014-2019 北京大学 理学博士（导师：黄湧 教授）
2019-2022 香港科技大学 博士后（导师：黄湧 教授）
2022-至今 芝加哥大学 博士后（导师：Viresh Rawal 教授）
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