译自Chem-Station网站日本版 原文链接：嗚呼、美しい高分子の世界
翻译：炸鸡
不久前，我成功合成出一个分子结构十分漂亮的高分子，正在实验室里洋洋得意时，一旁的好朋友的话引发了我的一些思考。
“分子漂亮归漂亮，物理性质你知道多少吗？”
“没有什么突出的物理性质，合出来有什么意义呀”
哎。。。。我很难否定。不仅仅高分子合成，只要从事化学合成的同僚们看到我好朋友这样的评论也很难不心有戚戚焉。一些看起来华美有趣的合成工作却不能与材料学和生物学的应用相结合。从事高分子的同僚们可能会考虑应用问题多一些，毕
竟高分子是起家自工业。研究者的要务是为社会做贡献，空有合成复杂美丽的化合物的研究是没有被评价的价值的。
但是！我却认为分子之美和合成出美丽分子也很重要。美丽的化合物往往能显现出合成时未曾预料的奇妙的应用特性。
基于上述的想法，我写了这篇文章。本篇文章聚焦于‘分子结构之美’，介绍那些令我动心的高分子。在众多候选高分子中，我精挑细选出了七个。如果你们感兴趣请继续读下去吧! (一些没有明确名字的化合物，我擅自取了名字，请见谅)。
1.可爱的平面世界——纳米小人聚合物
图1. 纳米小人聚合物(实际上有三种不同的牵手方式，图片上只展示了一种)
这个分子的合成纯粹是出于要创造出美丽的分子。很多读者都知道“纳米小人分子”吧，“纳米小人”是James Tour教授合成的没有什么用但是外表非常可爱的分子。Tour教授也成功合成出了纳米小人聚合物。
纳米小人聚合物是由下图的“纳米小孩”（NanoKid）和“纳米大人”（NanoAthlete）手牵手连接起来的。
图2. 纳米小孩NanoKid（左）和纳米大人NanoAthlete（右）
看到这两个分子，我肯定不是唯一一个脑袋里浮现出那幅孩子们手拉手绕地球一周的画的人吧？
2.优雅的三维世界——Poly(triphenylmethyl methacrylate)
图3. Poly(triphenylmethyl methacrylate)
在上一节所讲的纳米小人聚合物的美源自它的平面分子构造式，但聚合物的美丽不仅仅来源于平面分子构造！分子的立体形状也展现出了艺术之美。比如我们熟悉的DNA的双螺旋构造和蛋白质的α螺旋。看似简单确复杂的螺旋结构体现出的是一种生命的优雅。
合成出具有美丽立体结构的高分子——Poly(triphenylmethyl methacrylate)的是日本名古屋大学特聘教授冈本佳男。别看这个分子结构平平无奇，由于三个苯基的阻碍效果，导致整个高分子链呈现出惊人的螺旋样。现在也涌现出了例如聚苯乙炔和聚喹啉这样的合成螺旋高分子，感兴趣的读者可以自行搜索一览螺旋高分子的美。
3.惊艳的共轭聚合物世界——碳硼烷聚合物
图4. 碳硼烷聚合物
共轭分子的艺术性会更浓厚一点吧。我身边很多理科专业的同学都感慨过苯环分子是多么美丽啊
共轭系统是贯穿整个高分子链的，共轭聚合物广泛应用于电子材料和发光材料，是高分子家族的一个大分支。在共轭聚合物分支中我认为最美的是京都大学中条善树教授合成出的含有碳硼烷的聚合物。主链中含有硼簇和碳硼烷，因为其超强的芳香性，即使主链发生弯曲聚合物的共轭体系也不会被破坏。这就能解释为什么碳硼烷能形成聚合物。
而且碳硼烷高分子还有聚集诱导发光AIE(Aggregation Induced Emission)的特性，即在固体状态下也能够发光。不论是宏观视角还是微观视角，都是很美丽的分子。
4.精搭细建的小天地——海葵毒素
图5. 岩沙海葵毒素
这明明不是聚合物啊！看到这里的读者们请稍安勿躁，岩沙海葵毒素是一种分子量高达2680.17的巨型分子。（它没有重复单元所以不算严格符合IUPAC规定的高分子的标准）所以，岩沙海葵毒素是纯纯靠庞大的体积被我选中！
岩沙海葵毒素是最大的无重复单元的天然分子之一，于1994年由哈佛大学的名誉教授岸义人实现了全合成。合成具有多达64个手性中心的精密化合物现今靠高分子合成还无法达到，还要依靠有机合成。
高分子的精密合成（控制分子量/控制单体序列/控制立体规整性）已然是高分子学界一门独有的学问。或许在数十年后，高分子合成技术可以发达到用连锁高分子反应就能合成这么复杂的化合物。
5.震撼的有机杂交高分子——聚梯形烷
图6. 梯形烷
由多个环丁烷连续串联而成的梯形烷因其有趣的构造和极高的合成难度屡次在化学空间网站上被提及。光合成一个单元就已经困难重重了，当这样一个高分子摆在你面前，你怎么能不为之疯狂呢！由一个个美丽的单元构成了一个美丽的高分子。相信很多读者都在《Science》封面上一睹过它的风采吧。
这个高分子的合成是由斯坦福大学的Noah Burns助教和Yan Xia助教通力合作的。当我看到这篇合成论文的时候我都震惊了心想这工作也太难了，但一看作者分别是低分子合成和高分子合成领域的新星，心里对这么复杂的分子能被合成出来也就不足为奇了。
图7. 聚梯形烷的开裂。超声振动的时间越长，聚乙炔片段越多。（来自：[3]）
此外，超声波振动会裂解聚合物的中心部分，将其转化为含有聚乙炔的三嵌体聚合物（含有聚乙炔单元的共聚物通常难以合成）。 一个美丽的高分子就这样被拆解了……
超声波裂解聚梯形烷揭示了拥有精妙单体设计的高分子的独一无二的特征。读到这里有没有读者动起了从事合成单体的工作的念头呢？
6.炫酷的超分子高分子世界——ABC循环排列的高分子
图8. ABC循环排列的高分子
名字里有“超分子”这三个字就听起来非常酷。图8展示的高分子是由Biscalix[5]arene-C60 、Bisporphyrin-TNF 、Hamilton’s hydrogen-bonding三种超分子键将序列规律的单体连接而成的三元共聚物。该高分子是由广岛大学的灰野教授合成出来的。它不光名字听起来厉害，构造也很厉害，如果你要问为什么合成这个高分子，说实话我不知道，这个高分子是单纯靠它高颜值的结构和有趣的合成过程抓住了我的心。
聚合基本是瞬间发生的，所以精密控制单体的排列顺序非常困难。在合成这个超分子高分子时，利用三种不同的超分子键来巧妙决定了单体的排列顺序，这个做法虽然简单却干净利落。现今超分子高分子已经是高分子化学的一大分支。今后，随着精确搭建高分子的立体构造的需求越来越频繁，超分子知识有望能在高分子精密合成中做出更重要的贡献。
7.气场两米的高分子拓扑世界——聚合[n]索烃
图9. 聚合[n]索烃（出自[5]）
我最爱的就是这个高分子了——索烃排列而成的聚合[n]索烃！拥有2种环状分子呈锁链状的排列，这个高分子的构造无不透露出一股压轴出场的大明星才有的气势。该高分子被芝加哥大学的Stuart J. Rowan教授合成出来。聚合[n]索烃呈现出没有架桥的线形结构，最大聚合度为27，虽然这个数字看上去很小，但要知道一个小圈样的分子的重均分子量足足有1500〜1700。
高分子拓扑化学领域，即把聚合物看作是可以做成各种形状（今天介绍的这个是链状）的单一细绳，近年来发展势头十分猛烈。
在高分子拓扑化学下的高分子宛如手中翻的花绳，将来会不会相继出现扫帚形状乃至铁塔形状的高分子呢？想到这里我就兴奋不已。
结束语
以上就是今天介绍的7位高颜值的高分子。大家看完后有没有和我一样感到惊奇和开心呢？读者最喜欢哪一个高分子呢？请在评论区告诉我。今天只选出了7个高分子介绍，其实还有很多很多高颜值的高分子。高分子合成是个新兴学科，尚没有许多条条框框的限制。这些美丽的高分子不会是高分子合成的巅峰，只是开始，未来还会有更多精密结构的高分子被创造出来。读者如果知道还有哪些高颜值的高分子请在下方评论区告诉我。
参考文献
- Tour, J. M.; Chanteau, S. H. Org. Chem. 2003, 68, 8750-8766. DOI:10.1021/jo0349227
- Chujo, Y.; Kokado, K. 2009, 42, 1418-1420. DOI:10.1021/ma8027358
- Chen, Z.; Mercer, J. A. M.; Zhu, X.; Romaniuk, J. A. H.; Pfattner, R.; Cegelski, L.; Martinez, T. D.; Burns, N. Z.; Xia, Y. Science 2017, 357, 475. DOI: 1126/science.aan2797
- Hirao, T.; Kudo, H.; Amimoto, T.; Haino, T. Nature Commun. 2017, 8, 634.DOI: 1038/s41467-017-00683-5
- Wu, Q.; Rauscher, P. M.; Lang, X.; Wojtecki, R.J.; Pablo, J. J.; Hore, M. J. A.; Rowan, S. J. Science 2017358, 1434–1439 DOI: 1126/science.aap7675
封面图片来自https://www.freepik.com/premium-photo/network-molecules-atoms-glass-crystals_8823819.htm#page=4&query=molecule&position=7&from_view=search
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本文作者：Sunny华
引言
彼岸花，又称为曼珠沙华 (manjusaka)，是一种原产于中国并广泛分布在长江中下游以及西南部分地区的多年生草本植物，也是东南亚地区常见的园林观赏性植物。有趣的是，民间以及佛教中有诸多关于彼岸花的传说，人们赋予它多种含义，并将它创作进入影视与文艺作品中。事实上，彼岸花学名为“红花石蒜”，为石蒜属植物，其英文名“Lycoris radiata”中“radiata”一词意为辐射状，形象表明了花朵盛开的娇艳形状。除园艺观赏价值外，石蒜属植物中含有多种重要的生物碱，因此，很早就石蒜属植物作为药用植物，应用于治病疗伤，其中含量较高的活性生物碱则是石蒜碱 (Lycorine)。
Fig. 1娇艳似火的彼岸花 (图片来源于网络)
石蒜碱的药理作用
石蒜碱的药用历史十分悠久，明代李时珍《本草纲目》中曾记载：石蒜不仅具有解毒、祛痰、利尿、催吐等多种功效，还能够用于咽喉肿痛、痈肿疮毒、瘰疬（感染性外科疾病）与水肿等疾病的治疗。然而，石蒜属植物富含多种生物碱，成分较为复杂，直到1877年，主要成分石蒜碱才首次通过溶剂提取法分离获得。此外，石蒜属植物中还存在其他类型的生物碱，并且同样具有独特的生物活性，例如，加兰他敏 (Galantamine)能够应用于治疗轻度至中度Alzheimer症；力可拉敏 (Lycoramine)能够用于治疗小儿麻痹后遗症。同时，生物活性研究表明，石蒜碱及其衍生物具有抗炎、抗病毒、抗疟疾、抑制乙酰胆碱酯酶、保护心血管以及诱导肿瘤细胞凋亡等多种作用[1]。
Fig. 2石蒜属植物含有的主要生物碱
石蒜碱的生物合成
尽管石蒜碱是石蒜属植物中含量较高的生物碱，然而，其含量却仅有干质量的1%，而其生物合成过程却尽显大自然的鬼斧神工。研究表明，酪胺 (tyramine)与原儿茶醛 (protocatechuic aldehyde)是石蒜碱生物合成的起始原料。首先，二者经还原胺化过程，获得nor-belladine中间体 (I)，之后，通过酚羟基的选择性保护，获得OMe-nor-belladine (II)。该中间体在生物酶的作用下，进行一系列相关的立体专一性转化，最终形成复杂的多环结构。首先，中间体II在细胞色素P450 (cytochrome P-450)作用下，经历两次单电子氧化过程，形成双酚氧自由基III，并随即进行相应的自由基偶联过程，形成关键产物IV，同时伴随芳构化过程与亲核氮原子的δ-共轭加成，进而完成全部环状骨架的构建。其中，六元环中双羟基结构的构建则是通过首先还原双键，之后进行烯丙位氧化而实现。最后，通过氧化环化步骤，完成Lycorine分子的生物合成[2]。
Fig. 3石蒜碱的生物合成
石蒜碱的化学合成
尽管石蒜碱具有良好的药用价值，然而，由于其天然含量过低，同时提取技术尚未成熟。因此，多数情况下，提取出的石蒜碱均为多种生物碱的混合物，因而，必须进行进一步的分离纯化。同时，相关的纯化的过程同样较为复杂繁琐，存在有机溶剂消耗量大与环境污染严重等问题。鉴于上述的不利因素，诸多化学家一直努力致力于完成石蒜碱的全合成研究，并涌现出多种不同的设计方案。
外消旋石蒜碱的全合成工作，最早由Boeckman等人在1988年首次完成。这项研究在学术界认定为最“优雅”的石蒜碱合成路线。其中，作者巧妙地设计，并通过环丙基酰亚胺正离子A（cyclopropyl acyliminium ion）的扩环重排过程，构建出后续Diels-Alder反应所需的关键双烯体3，并进一步经历去保护与双键异构化过程，形成中间体4，之后，中间体4通过分子内SN2反应过程，形成另一关键中间体B。中间体B在惰性溶剂中回流，继而通过Diels-Alder反应，顺利完成分子中所有环系的构建。最后，采用LiAlH4进行相应的还原去保护过程，即可获得外消旋石蒜碱产物[3]。
Fig. 4外消旋体石蒜碱的全合成路线
数年之后，对于石蒜碱的首次不对称全合成研究工作，由Schultz等人在1996年完成。然而，该小组获得的却是其左旋光学异构体，并非天然存在的右旋石蒜碱。尽管如此，Schulz小组的工作仍然充满亮点，并对后续右旋石蒜碱的不对称全合成研究提供了重要的指导。该小组选择脯氨酸衍生的酰胺1作为原料，并采用该课题组在1988年发展的非对映选择性“Birch还原-烷基化反应”方法学策略[4]，将羟乙基结构成功引入相应底物中，并获得中间体2，随后，通过经典的Mitsunobu反应将羟基转化为叠氮基。同时，将乙烯基甲醚结构单元进行水解，并进一步通过互变异构化过程，转化为羰基结构单元。接下来，经历一系列复杂的转化过程，完成关键中间体3的构建，最后，通过AIBN与n-Bu3SnH引发的自由基环化过程，进而完成全部环系的构建。最终，Schulz团队通过15步反应，以1.4%的总产率获得(+)-Lycorine。[5]值得一提的是，直到2009年，天然 (-)-Lycorine的不对称全合成研究，才由Tomioka团队首次完成[6]。
图5石蒜碱的首次不对称全合成路线
结束语
以彼岸花为代表的石蒜科植物在我国分布较为广泛，石蒜碱是其中的主要成分，现代研究表明，石蒜碱及其衍生物具有多种潜在的药理作用。因而，进行此类化合物的研究能够较好地发挥我国的资源优势，充分利用自然资源，创造巨大的经济效益；另一方面，通过对石蒜碱及其衍生物的进一步研究，最终研发出对于严重危害人类健康的相关疾病，能够进行有效治疗的药物分子，同样具有重大的社会效益。因此，未来石蒜碱化学的研究将充满无限潜力。
参考资料
[1] 秦昆明, 李笑, 徐昭, 等. 石蒜碱及其衍生物的药理作用研究概况. 北京联合大学学报(自然科学版), 2009, 23, 6. [2] Z. Jin, Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 111. doi: 10.1039/B316106B. [3] R. K. Boeckman, W. Steven Goldstein, M. A. Walters, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8250. doi: 10.1021/ja00232a056. [4] A. G. Schultz, M. Macielag, P. Sundararaman, A. G. Taveras, M. Welch, J. Am. Chem. Soc.1988,110, 7828. doi: 10.1021/ja00231a038.
[5] A. G. Schultz, M. A. Holoboski, M. S. Smyth, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6210. doi: 10.1021/ja9606440. [6] K. Yamada, M. Yamashita, T. Sumiyoshi, K. Nishimura, K. Tomioka, Org. Lett. 2009, 11, 1631. doi: 10.1021/ol9003564.引言
奶制品营养成分齐全且比例适宜，还比较容易消化吸收，因此是老少咸宜的食物和营养补充佳品，尤其是处在生长发育关键期的婴幼儿更需要保证充足的奶制品摄入量。婴儿奶粉就是典型代表，它是以牛乳或其他动物乳为基本成分，适当添加营养素，提供婴儿生长发育所需营养的一种粉末状食品，常用作母乳的替代品。然而，2008年出现了震惊中外的“毒奶粉”事件：很多食用三鹿集团旗下奶粉的婴儿被发现患有肾结石，随后在三鹿奶粉中发现了违规添加的化工原料三聚氰胺和三聚氰酸。虽然已经过去十多年，三鹿集团也早因“三聚氰胺丑闻”宣布破产合并，但“毒奶粉”事件造成的影响时至今日都没能完全消退，以至于到现在很多家长对于国产婴儿奶粉都心存芥蒂。另一方面，受到更大影响的其实是那些因“毒奶粉”造成健康损害的婴幼儿，这种影响恐怕是一生都无法消除的。
图 1 监管部门正在下架所有问题奶粉（图片来源于网络）
用途广泛的化工原料：三聚氰胺
三聚氰胺在普通民众眼里是臭名昭著的奶制品污染物，其实背负此骂名对它而言多少是有些“委屈”的，因为三聚氰胺本身只是一种用途广泛的基本化工原料，主要用来制造热固性聚合物“三聚氰胺甲醛树脂”，这是一种被广泛用于木材、塑料、涂料、造纸、纺织和皮革等领域的塑胶材料，具有良好的耐热性、抗腐蚀性和绝缘性。
三聚氰胺有着非常古老的历史，最早被李比希于1834年合成，早期采用“双氰胺法”，即由电石（CaC2）制备氰胺化钙（CaCN2），氰胺化钙水解后二聚得到双氰胺，再加热分解即可制备三聚氰胺，目前因为电石的高成本，双氰胺法已被淘汰。目前工业合成主要使用更廉价的尿素为原料，在加热和一定压力条件下获得三聚氰胺粗品，纯化后即得成品。
图 2 三聚氰胺的合成和三聚氰胺甲醛树脂
三聚氰胺的危害
三聚氰胺本身的毒性比较低，并且在机体内的代谢属于不活泼代谢或惰性代谢，即它在机体内不会迅速发生显著代谢变化，而是很快以原型从肾脏排出。然而，三聚氰胺产品中常混有同系物三聚氰酸、三聚氰酸一酰胺和三聚氰酸二酰胺等，这些物质增强了三聚氰胺的毒性，特别是三聚氰酸和三聚氰胺紧密结合后进入人体，然后在胃酸的作用下再次解离，分别由小肠吸收进入血液，最后进入肾脏后两者又再次结合沉淀，最后积累形成结石，严重时则会堵塞肾小管造成肾衰竭。一般认为，这些同系物很可能是三聚氰胺水解时氨基逐渐被羟基取代形成的。
图 3 三聚氰胺常混入的同系物
三聚氰胺为何成为“假蛋白”
三聚氰胺通常只是作为生产树脂的原料，本不应该也不可能出现在食品中，然而它最终还是凭借自己独特的性质成为不法分子眼中有利可图的违法“食品添加剂”。根据现行的奶粉国家标准，蛋白质含量是重要的指标，而食品中蛋白质含量检测的常用方法是1883年由丹麦化学家凯耶达尔发展的凯氏定氮法（Kjeldahl method）。该方法是将有机物与硫酸共热使其中的氮转化为硫酸铵，最后通过反滴定法确定总氮含量，由于该方法具有普遍适用性和精确性，可重复性也有保障，因此它也是食品中蛋白质含量检测的标准方法之一。
虽然应用很普遍，但凯氏定氮法存在明显缺陷，即总凯氮量有时并不能真正地反映样本中的蛋白质含量，因为所测定的氮含量不一定全部由蛋白质转化而来。正是瞅准了检测方法上的局限，三聚氰胺才成为不法分子眼中合适的“假蛋白”，因为三聚氰胺的含氮量高达66.7%，另外三聚氰胺生产工艺简单、成本低，用来“提高”蛋白质含量再适合不过了。监管层面来看，三聚氰胺此前并没有法律法规明令禁止不得用于食品添加剂，即使美国的FDA此前也从未对三聚氰胺这种化学物质有特别的法律规定，正是这些检测技术上的缺陷以及法律的漏洞最终给那些唯利是图的商人留下了操作空间。
图 4 凯氏定氮法的基本原理
食品中三聚氰胺的检测
蛋白质检测方法的缺陷是造成“毒奶粉”事件的重要原因之一，事实上凯氏定氮法的缺陷并不难弥补和完善，只需要将样品事先用三氯乙酸处理即可，三氯乙酸能让蛋白质形成沉淀，过滤后分别测定沉淀和滤液中的氮含量就能判断蛋白质的真正含量和蛋白质冒充物的含量。后来，这也成为检测奶制品氮含量的国际标准（ISO 8968-4: 2001），国内也在此基础上颁布新的检测标准（GB/T 21704-2008乳与乳制品中非蛋白氮含量的测定）。
对三聚氰胺的检测，早期使用的苦味酸法、升华法和电位滴定法对仪器的要求较低，但前处理方法和检测限不能达到目前对食品中三聚氰胺的检测要求。近年来，检测技术有了长足进步，食品中三聚氰胺的检测大多使用高效液相色谱法，气相色谱-质谱联用法以及高效液相色谱-质谱联用法等仪器分析方法，能达到更低的检测限，更准确，更灵敏。
后记
“毒奶粉”事件影响极其恶劣，不但危害人体健康，还引起市场混乱，对整个奶制品行业都造成巨大冲击。就在三鹿奶粉被验出含有三聚氰胺后不久，包括伊利、蒙牛、光明、圣元及雅士利在内的二十余个知名厂家近七十批次产品中都检出三聚氰胺污染物，更严重的是不仅仅是奶粉，那时其他奶制品和面粉制品也普遍受到三聚氰胺污染······
笔者在查阅三聚氰胺相关资料以及“毒奶粉”事件时的心情是特别沉重的，特别是近年来已经少有媒体对当年“毒奶粉”事件的受害儿童进行跟踪报道，从零星的报道中还是能够发现这些孩子们普遍面临健康上的问题，他们发育迟缓、身材矮小或者肾功能异常，永远不能像正常孩子那样生活。除了健康问题，漫漫的维权之路也让这些家庭们殚精竭虑、身心俱疲，最让人唏嘘的莫过于“结石宝宝”父亲郭利，维权路上因“敲诈勒索”入狱数年后又被无罪释放，因此对于“毒奶粉”事件的反思应当是政府、企业、社会和媒体共同的责任。而站在科学发展的角度来看，科学技术本身其实并无对错之分，更取决于使用它的人。三聚氰胺就是鲜活的例子，它只是被人错误地用在了不该使用的地方，因而对于三聚氰胺我们应当客观清楚地认识，不能将它视为洪水猛兽，以至于谈之色变，毕竟错的是人而不是三聚氰胺。
参考资料
- [1] 何绮霞. 正确认识三聚氰胺[J]. 广东饲料, 2008 (10): 32-34.
- [2] 佘永新, 柳江英, 吕晓玲, 王荣艳, 王静, 曹维强. 三聚氰胺的毒性及其危害[J]. 食品与药品, 2009, 11 (03): 71-74.
- [3] 王丹, 朱小梅. 乳制品中三聚氰胺检测方法及其改进[J]. 食品安全导刊, 2019 (12): 148.
- [4] 金贞玉. 浅谈三聚氰胺及其假蛋白原理与鉴别[J]. 化学工程与装备, 2012 (01): 114-116.
- [5] 迟玉聚, 许美艳. 三聚氰胺奶粉事件评析[J]. 食品与药品, 2008 (11): 70-73.
- [6] 央视新闻网页资料：国家质检总局公布检出三聚氰胺婴幼儿配方乳粉企业名单
- [7] 新京报新闻：“结石宝宝”父亲郭利被改判无罪
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引言
牙齿与我们的健康和形象有着密切联系，龋齿，俗称蛀牙，是生活中常见的牙齿问题，它指的是牙齿因细菌活动造成的分解现象。常见的龋齿菌种是乳酸链球菌和转糖链球菌等革兰氏阳性好氧菌，它们代谢作用产生的酸性物质导致牙齿腐蚀。有趣的是，人类学研究发现原始人很少出现龋齿，然而随着人类逐渐以富含淀粉（多糖）的谷物为主食，龋齿发生率剧增，这是因为糖类是口腔细菌主要的能量来源。幸运的是，自然界分布着一种既具有甜味并且热量低还能够预防龋齿的物质——木糖醇。
图 1 市场上含木糖醇的口香糖（图片来源于网络）
甜味剂——木糖醇
甜味剂是赋予食物甜味的食品添加剂，木糖醇因甜度与蔗糖相当，但热量却只有它的60%，因而被用来代替蔗糖成为广泛使用的甜味剂之一。木糖醇，学名为(2R, 3R, 4S)-戊五醇，属于糖醇（sugar alcohol）的一种，所谓糖醇指的是糖类分子醛、酮中的羰基被还原为羟基后生成的多元醇类化合物。木糖醇是木糖代谢的产物，尽管可以从多种植物中提取木糖醇，但目前需求量巨大，主要还是通过木糖加氢还原得到。有意思的是，木糖醇其实并非植物特有，人体糖类代谢的过程中也会产生木糖醇中间体，即使我们不食用任何含有木糖醇的食物，每百毫升血液中也含有0.03-0.06 mg的木糖醇。天然的糖类及其衍生物糖醇都是具有手性的，而木糖醇却是非手性的，因为它呈对称结构。
图 2 木糖的几种异构体（左）和木糖醇晶体
木糖醇的应用
木糖醇原产于芬兰，因而木糖醇产品在当地十分普遍。木糖醇虽然具有甜味，但本身不能被细菌分解，因而可取代甜品中的糖分以防止蛀牙，芬兰的儿童食用糖果基本都以木糖醇代替蔗糖，有效保护了儿童牙齿健康。另外，添加木糖醇的牙膏也有预防龋齿的功效，有数据显示，相比使用不含木糖醇的含氟牙膏的儿童，使用带有木糖醇的含氟牙膏的儿童患龋齿的概率要更低。另一方面，糖尿病患者因为糖代谢异常日常饮食需严格控制糖类的摄入，木糖醇在代谢时不需要胰岛素即可直接进入细胞，且代谢速度快，不会引起血糖升高，也没有果糖的健康危害，是糖尿病患者理想的蔗糖替代品。
图 3 含木糖醇的儿童牙膏（图片来源于网络）
蔗糖在食品加工受热时会与氨基酸产生美拉德化学反应，即糖类的醛基和氨基酸作用后形成褐色并具有焦糖味的物质，这种物质会导致食物色泽发暗因此对大部分食品加工而言是不利的。利用木糖醇代替蔗糖则可以避免此类问题，因为木糖醇没有醛基不会与氨基酸发生作用，并且自身热稳定性较高。木糖醇的另一个重要应用是帮助减肥，它的甜度与蔗糖相当但热量较低，并且木糖醇不会使血液中的中性脂肪增加，还可以抑制甘油、脂肪酸的合成（果糖会增加血脂），因此具有减肥的功效。
木糖醇的犬毒性
对大多数哺乳动物而言，木糖醇的食用安全性是比较高的，目前也没有太多明确的证据表明长期以及大剂量食用木糖醇会对身体造成何种危害，因此无论在欧洲还是美国，木糖醇都被批准成为安全的食品添加剂。遗憾的是，犬类却无福消受这种物质——木糖醇具有显著的犬毒性，每公斤体重摄入超过0.1克可能致死。原因在于犬类代谢木糖醇的机制与人体不同，木糖醇进入它们体内后会引起胰岛素大量分泌，进而造成低血糖症状，包括呕吐、活动能力下降、协调感失衡、抽搐等严重时则会导致犬类死亡，并且木糖醇中毒没有特效的解毒剂。
图 4 木糖醇对犬类具有致命毒性
事实上，许多饲养犬类宠物的人对宠物食用禁忌都有一定了解，因而木糖醇中毒事件绝大多数情况都是误食造成的。例如，有时小朋友出于爱心给狗狗分享自己的糖果，无意间这些含有木糖醇的糖果就被犬类摄入从而造成中毒危险，然而对于中毒犬类的救治目前只能采用对症治疗和支持疗法，并没有特效的解毒剂。因此，饲养犬类宠物时应当格外小心。
总结与展望
随着生活水平的逐渐提高，人们对于饮食的消费逐渐从色香味俱佳的食品转向具有合理营养价值和保健功能的健康食品。木糖醇已经成为当今食品市场的消费热点和开发重点之一，特别是以木糖醇代替蔗糖而制成的功能性食品以其安全性高、口感好、稳定性高等特点，越来越受到消费者青睐。然而，在积极研究开发的前提下，人们也应当抱着冷静审视的态度，从健康角度出发，科学客观地看待木糖醇的利与弊。
参考资料
- [1] 冯永强, 王江星. 木糖醇的特性及在食品中的应用[J]. 食品科学, 2004 (11): 379-381.
- [2] 李田, 姜中其. 犬木糖醇中毒的研究进展[J]. 中国兽医学报, 2019, 39 (03): 594-597+602.
- [3] Riley, Philip, et al. “Xylitol-containing products for preventing dental caries in children and adults.” Cochrane Database of Systematic Reviews 3 (2015). DOI: 10.1002/14651858.CD010743.pub2
- [4] 王关斌, 王成福. 功能性甜味剂——木糖醇[J]. 中国食物与营养, 2005 (10): 27-28.
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引言
中国有句古话：“民以食为天，食以安为先”，因为安全的食品对每个人而言都是不可或缺的。然而，随着众多食品安全问题被媒体相继曝光以来，民众的食品安全知识和意识都在不断提高，食品安全问题目前已经成为社会最为关注的焦点之一。曾经畜牧业出于增加动物的瘦肉量、减少脂肪、减少饲料、缩短肉品上市时间、降低成本等考虑，会违规向饲料中加入“瘦肉精”，其中不乏知名的肉制品加工企业，直到几年前“瘦肉精”事件被央视曝光，肉制品安全以及“瘦肉精”引发的健康问题才引起人们足够重视。
图 1 央视新闻对“瘦肉精”事件的追踪报道
意外发现的“瘦肉精”
广义上讲，凡是能促进脂肪分解，增加蛋白质合成和瘦肉生长的物质都可以被称为“瘦肉精”，因而“瘦肉精”其实是一类物质的总称，但实际上被广泛使用的“瘦肉精”是一种名为克伦特罗的物质。它本质属于b2肾上腺素受体激动剂，临床上经常用来治疗慢性阻塞性肺疾，也被用于缓和急性气喘发作时的支气管扩张剂。令人不解的是，原本的临床药物为何会成为饲料添加剂呢？原来，20世纪80年代初，美国化工企业氰胺公司（Cyanamid）意外发现克伦特罗具有明显的促进生长、提高瘦肉率及减少脂肪的效果，于是被畜牧业作为“瘦肉精”使用。克伦特罗的化学结构和理化性质与肾上腺素具有相似性，能够作用于b2肾上腺素受体，通过激活腺甘酸环化酶（Adenylate Cyclase，AC）而使环磷腺苷增加，进而加强脂肪分解，促进蛋白质合成，使后肢肌肉饱满凸出，肉色特别红润鲜亮，大大提高瘦肉率。
图 2 克伦特罗的结构和商品化药物
克伦特罗的健康危害
临床上克伦特罗作为支气管扩张剂用于哮喘治疗，它也可以作为处方药用于牲畜的呼吸疾病治疗，由于作为药物使用时的剂量受到严格控制，因而并不会对人体造成较大伤害。与之相对的是作为“瘦肉精”使用时，其剂量是治疗剂量的5-10倍，因此肉制品中会残留大量的克伦特罗，特别是器官中含量更高。此外克伦特罗性质极其稳定，有数据表明加热到172oC它才开始分解，因此常规烹饪对克伦特罗是没有任何影响的。
当人食用含有克伦特罗残留的肉类产品后，克伦特罗随即进入人体引起急性或慢性中毒症状。急性中毒症状表现为面色潮红、头痛、头晕、乏力、胸闷、心悸、骨骼肌震颤、四肢麻木等，严重时可危及生命；长期食用含克伦特罗的肉制品导致的慢性中毒症状则包括血管壁弹性降低、血管扩张、血压升高、心跳加快、呼吸加剧、肌肉颤抖、头痛、胸闷、心悸、恶心、呕吐等一系列不良反应。鉴于此，1986 年开始，欧美等发达国家就已严禁畜牧生产中应用克伦特罗，我国农业部1997年也下文严禁β-肾上腺素类激素在饲料和畜牧生产中使用，其中盐酸克伦特罗高居榜首。然而，为谋取暴利，国内外仍然有一些不法商家在巨大利益驱动下违反相关法律法规，在饲料中添加“瘦肉精”。
图 3 《China Daily》早年关于克伦特罗猪肉中毒事件的报道
克伦特罗的合成
克伦特罗是人工合成的苯乙胺类药物，1964年首次在美国合成并得到专利保护，由于本身具有良好的生理活性和药用价值，在调节机体能量代谢等生理活动中具有重要作用，因而其化学合成方法一直备受关注。盐酸克伦特罗是其商品名，文献中关于克伦特罗成熟的合成方法是以4-氨基苯乙酮为原料，首先在苯环上引入两个氯，随后与单质溴发生羰基α位卤代得到中间体3，叔丁胺取代溴后经NaBH4还原即可得到克伦特罗5，最后只需与盐酸成盐即可。路线显著的优点是原料和试剂都廉价易得，很适合大规模工业化生产。
图 4 克伦特罗的合成路线
克伦特罗的检测
克伦特罗的非法使用不但严重威胁着消费者的健康，还影响着一个国家的对外贸易和声誉，因此必须严加控制。造成克伦特罗屡禁不止的原因除了利益驱使外，另一方面也是因为目前国内外克伦特罗检测的方法和手段还不完善，也没有在屠宰前就建立起完善的监测体系和准确、迅速、方便、精确的检测方法。
对普通消费者而言，一般只能凭借感官对商品的外观特征进行判断，然而由于肉类的品种差异以及在储存运输过程中外观上会发生一定改变，这种判断方法显然主观性太强，也过于粗糙，仅能为消费者提供大致参考。尽管借助现代仪器，例如高效液相色谱、气相色谱、色谱质谱联用技术等可以实现克伦特罗的定量和定性检测，但缺点是检测过程繁琐、耗时长、仪器和费用昂贵、难以操作等。幸运的是，以抗原与抗体特异性、可逆性结合反应为基础的免疫分析技术为克伦特罗的检测提供了新的可能。根据这一原理，人们开发出了检测克伦特罗的试剂盒，可以实现其高效现场检测。
图 5 我国生产的克伦特罗快速检测卡（图片来源于网络）
结束语
几年前骇人听闻的“瘦肉精”事件给全国人民敲响了食品安全警钟，相关部门也防微杜渐制定了相应的法律法规，加大了对于食品安全问题的打击力度。然而，还有很多方面我们做得不够完美，未来还需要进一步加强饲料生产监管，杜绝违禁添加剂的使用，还要加强养殖生产投入品的使用监管，杜绝私用、滥用药物的现象发生。相信在政府和民众的共同努力下，食品安全问题会越来越少，老百姓能够真正做到吃得放心，吃得安心。
参考资料
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- [4] 网页资料：http://www.chinadaily.com.cn/china/2009-02/23/content_7501017.htm
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引言
核桃（walnut）是生活中常见的坚果，因其果仁形状与大脑颇为相似而被冠以补脑食品之名，核桃本身含有丰富的蛋白质、必需脂肪酸以及多种亚油酸甘油脂，这些营养物质的确能够为大脑提供基质所需。除核桃外，生活中还有一种时常与其混淆的坚果-胡桃（pecan），二者外观相似，都属于胡桃科植物的果实，但味道并不相同，胡桃的果仁颜色较深并且褶皱较少，营养成分上也存在一定差异。
图 1 核桃与胡桃果仁的对比
虽然胡桃也是一种非常受欢迎的坚果类食品，但每年有大量的副产品产生，这些副产品利用率较低，常以废弃物形式被处理掉。幸运的是，早在《本草纲目》中李时珍就曾记载胡桃青皮具有止痛作用，现代中医药研究也发现胡桃青皮及叶片不但能够消肿止痛，还能发挥散热、抑菌、抗肿瘤等功效。但胡桃青皮及叶片由于成分太复杂，其具体的活性成分以及药理机制还有待进一步深入研究探讨。
胡桃中的活性成分——胡桃醌
天然醌类化合物主要包括苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌等，是一类重要的活性成分，人们对其分离制备、合成方法以及生物活性等都进行了广泛研究。胡桃醌，学名5-羟基-1,4-萘醌，是从胡桃科植物胡桃及其同属黑核桃的未成熟外果皮（青皮）中提取出来的萘醌类化合物，具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种药理活性，是一类具有潜力的新药先导化合物。
图 2 胡桃未成熟青果
胡桃醌的发现其实还有段有趣的故事，很早时候美国南方的居民就开始把新鲜胡桃皮切割后丢入池塘用来捕鱼，这些胡桃皮具有特殊的作用，可以使鱼类晕厥后浮出水面。与此同时，人们在果园中也发现了奇怪现象，胡桃树附近的其他果树生长出现异常或直接死亡，当地人推测是因为沾染了胡桃叶的雨水滴落在果树上造成的。1928年，科学家将胡桃提取物注入番茄和苜蓿种子，发芽后的幼苗果然出现了和果园中植物相同的异常生长现象，其实这就是化学生态学中并不罕见的“化感作用”（allelopathy）。
然而，虽然人们成功将胡桃树与其他植物异常生长的现象联系起来，却并没有将“矛头”指向胡桃醌，这并非是当时人们对胡桃醌一无所知。事实上，早在1856年，A. Vogel Jr.和C. Reischauer两人就从胡桃树中分离到了这种化合物，那时他们将其称为胡桃素（nucin）。1887年，另外两位科学家A. Bernthsen和A. Semper首次合成了5-羟基-1, 4-萘醌，并在1907年经Combes确认它正是胡桃醌的化学成分。但桃醌究竟是不是导致“植物相克”的物质，学界依然进行了长达数十年的争论，直到1942年才最终达成共识。
胡桃醌的合成
胡桃醌良好的药理活性引起了人们的关注，但天然胡桃醌的含量很低，远远不能满足人们的需要。因此，探究胡桃醌的化学合成具有重要意义。虽然我们现在已经无从得知1887年时科学家是如何合成胡桃醌的，但可以推测大抵也是通过将酚类前体氧化为酮的方法。最常见也是最直接的方法是以1, 5-二羟基萘为原料，通过金属或非金属氧化剂，例如氧化银（Ag2O）、二氧化锰（MnO2）或DDQ等氧化而成，但存在着金属残留、副产物多、产率低、原子利用率低等问题。
图 3 化学氧化法合成胡桃醌
近些年，围绕胡桃醌的化学合成不断有新的方法和路线被报道，这些方法采用不同的起始原料和策略，极大丰富了胡桃醌化学合成的选择性，为其大规模生产提供了参考。此处选取两种代表性的路线进行简要介绍。张继振等人以大宗化学品萘为起始原料，经硝化和氧化首先制备5-硝基-1, 4-萘醌，然后硝基还原后经重氮化和水解得到目标产物，该方法具有原料廉价易得、各步骤产率高以及方法成熟等特点，但萘具有致癌性使用时需警惕健康问题。国外J. Khalafy等人另辟蹊径，以对二甲氧基苯和丁二酸酐为起始原料，经过Friedel-Crafts酰基化反应、亚甲基还原反应、质子酸介导的Friedel-Crafts烷基化反应和氧化反应等步骤最终以可观产率得到目标化合物，该方法摒弃了原料萘，同样具有原料易得和步骤成熟的特点。
图 4 国内外胡桃醌合成的代表性路线
胡桃醌的应用
医药领域中，胡桃醌近年来最引人注意的是其抗肿瘤活性，有文献报道胡桃醌对于S180实体瘤、小鼠腹水型肝癌和自发性胃癌有明显的抗癌活性。除医药领域外，胡桃醌具有“化感作用”，即它能够影响其他生物生长、生存与繁殖，这可能与它抑制了其他植物代谢所需的酶活性以及影响植物气孔开合有关，根据这一特性，它被开发成除草剂。此外，胡桃醌本身还是一种优良的天然染料，常被用于衣物、纤维、羊毛、墨水等的染色。
图 5 胡桃醌将双手染色
总结与展望
胡桃醌具有广泛的药理作用，在医学和农业上都具有潜在的应用价值。然而，胡桃醌的药理活性及应用目前还处于初级阶段，未来还需要在此基础上进行深入系统的研究，以及从分子水平阐明其药理作用机制，为新药研发和临床应用提供重要的理论指导和实验依据。相信随着科学技术的不断提高，胡桃副产品在提纯、合成和研发方面一定会有突飞猛进的发展，它的利用价值也会得到更好的发挥。
参考资料
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引言
人类最普遍的味觉莫过于“酸甜苦辣咸”，而其中“苦”是味觉中最为敏感的一种，许多人将其理解为不愉快的或者无法接受的感觉。生活中含有苦味的食物主要是苦瓜和黄连，其实许多物质例如奎宁、尼古丁、咖啡因、古柯碱等也具有苦味。太苦的味道通常会使人或动物排斥这种食物，因而许多致命植物所含的生物碱都有强烈的苦味，从这个角度来看，苦味无疑扮演了重要的保护生命的角色。为了衡量苦味程度，与酸度、甜度、辣度这些概念类似，人们以“苦度”作为衡量指标。将以苦味出名的奎宁定义为基准1，以此为参考标准，苯甲地那铵（又称“苦精”）这种人造物质苦度为1000，是目前已知最苦的化合物。
图 1 曾经错误认为舌头的不同区域对不同味觉灵敏度不同
人造苦味剂：苯甲地那铵
苯甲地那铵其实或多或少也属于实验中的意外发现。1958年，苏格兰科学家麦克法伦•斯密斯（Macfarlan Smith）在研究局部麻醉剂的过程中发现了这一物质，浓度为10 ppm的苯甲地那铵溶液对绝大多数人而言已经苦得无法忍受，哪怕浓度只有50 ppb （parts per billion，1 ppm =1000 ppb）人类的味觉都可以感知到苦味。也许是敏锐的商业直觉，斯密斯将其以Birex注册了商品名，随后这种物质作为厌恶剂（添加进有毒害商品中防止误食的带有怪味的物质）被广泛用于工业酒精、防冻剂、动物驱散剂、日化产品中。
苯甲地那铵是一种由季铵盐阳离子和惰性阴离子组成的，例如苯甲酸根离子或糖精阴离子结合而成的季铵盐，其中阳离子部分的结构与局部麻醉剂利多卡因（Lidocaine）尤为相似。事实上，利多卡因只需要烷基化后经过阴离子交换即可制备苯甲地那铵。利多卡因的制备也相当容易，以2, 6 –二甲基苯胺为原料，首先酰基化，再用二乙胺取代卤素即可。
图 2 苯甲地那铵苯甲酸盐的合成
苯甲地那铵的应用
中医认为具有苦味的药物具有开胃、驱虫、止渴、清热、解毒、开窍、收敛等功效，尽管人造的苯甲地那铵拥有“苦精”之名，可目前它在医药领域并没有确切用途。有意思的是，它的苦味却在其他领域得到广泛应用：如工业酒精中添加该苦味盐，除了可以避免误食外，还可以避免其被按照酒精饮品的类别征税；向那些对人体有害的液体或溶剂，例如甲醇、乙二醇、油漆、指甲油、洁厕剂中添加微量的苯甲地那铵，其苦味同样可以避免被人误饮。
此外，加入苯甲地那铵的特殊指甲抛光剂可以避免儿童养成咬指甲的不良习惯。苯甲地那铵应用的另一个典型例子莫过于日本知名的电子游戏和玩具开发制造商任天堂在2017年3月推出的Switch游戏卡带中添加了该化合物，一方面可以避免因卡带过小造成孩童吞食，另一方面也能有效帮助部分游戏玩家戒掉难以理解的“舔卡”习惯，据说效果特别显著。然而，需要指出的是，严格意义上的厌恶剂应仅仅具有不好的味道，不应当有害，目前长期暴露在苯甲地那铵物质下是否会对影响人体健康还不确定。
图 3 任天堂游戏卡中的苦味令人无法忍受
我们为什么会感觉到苦味？
哺乳动物的味觉是在漫长的进化过程中逐渐形成的，多样的食品成分以及灵敏的味觉感受系统使我们感受到了“有滋味”的世界。相信很多人都会好奇，包括苦味在内的多种味觉究竟是怎么产生的呢？近些年针对味觉系统的研究取得一定进展，我们才得以窥探到其中的些许奥秘。通常认为的味觉包括酸、甜、苦、咸、鲜五种，所有的这些味觉其实是在整个口腔中产生，而并非图1所示的那样存在舌头不同区域对不同味道敏感度不同的味觉图。因为提供味觉信号的味蕾除了舌头外还分布于上颚和会厌（与舌根部相连覆盖了一层黏膜组织的软骨）表面，所有这些味蕾均可识别所有的味道。根据功能的不同，这些味蕾细胞又被细分为I~IV型细胞，而它们在真正传递味觉信号时又涉及到更加复杂的分子层面的机制。
幸运的是，目前所有基本味道的感受器都已被识别出来，其中酸和咸是由感受器的离子通道接收的，而甜、苦、鲜则属于一种G蛋白偶联受体。其中介导苦味的属于2型味觉受体T2R（taste receptor family 2 member，T2R），它们特异性结合苦味物质后导致细胞膜电位发生变化再经突触将信号传递给下个细胞，最后经神经中枢的整合产生苦味感觉，但更细节的传递途径以及大脑是如何感知苦味的，目前还有许多问题亟需解决。
图 4 五种基本味觉的受体结构和相应配体
结束语
味觉的功能不仅在于辨别不同的味道，而且与营养物的摄取和体内环境恒定的调节也有关系。其中苦味让人产生不愉快感，进而造成心理上的厌恶感，因此苦味的感知可以防止我们摄入有害物质，这是机体有效的自我保护机制之一。苯甲地那铵这种人造“苦精”高居苦味物质榜首就恰好成为我们的保护者。虽然近年来对味觉系统的研究取得了一定进展，但关于味觉信号传递过程尤其是酸味、咸味的认识还不清楚。相信随着学科的不断发展，我们对味觉感受机制的认识也将更加深入，未来在食品和饲料风味改良、味觉疾病诊疗及药物“掩味”等技术领域也会取得更大的进展。
参考资料
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- [4] 维基百科：https://en.wikipedia.org/wiki/Denatonium
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引言
传统农耕到现代农业，百年时间里农业技术的突飞猛进离不开农药的发展和应用，因此农药被认为是二十世纪农业生产力上升的重要因素。根据美国环保署的定义，凡是能够预防、摧毁、驱逐或减轻害虫的物质都可以被称为农药，依据其使用对象又可细分为除草剂、杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂等，在这些种类繁多的农药中，化学合成农药始终占据重要地位。然而，以杀虫剂为代表的农药在促进农业产量大升的同时也严重危害和改变着生态系统，富集在食物链中的化学成分对人类健康有着重大威胁。
农民正在田间喷洒农药
高效杀虫剂——茚虫威
杜邦（DuPont）是世界领先的化工公司，曾经以开发和生产聚合物材料为名，许多日常使用的尼龙、涤纶、有机玻璃等最初均源于杜邦。1992年，杜邦公司成功开发出第一个商品化的噁二嗪类杀虫剂茚虫威（Indoxacarb），这也是第一个商品化的钠通道阻断型杀虫剂。最初上市的产品是消旋体，随后新产品均采用手性纯的(S)-茚虫威，它的商品名也特别有意思——“全垒打（Ammate®）”，与棒球运动术语“全垒打（Home Run）”中文翻译一致。
杜邦公司开发的杀虫剂茚虫威
茚虫威这种含有新颖杂环结构的杀虫剂其实最初源于另一种基于吡唑啉（pyrazoline）结构的钠通道阻断型杀虫剂。所谓钠通道阻断剂，指的是可以导致神经细胞钠离子通道关闭的物质，关闭后的钠离子通道阻断了钠离子内流进而抑制了神经冲动的传导。当这类杀虫剂作用于昆虫神经细胞后阻断了神经冲动传导，使得昆虫不能进食，最终导致麻痹和死亡，更深入的研究表明实际发挥钠通道阻断作用的并非茚虫威本身，而是其代谢产物DCJW。
噁二嗪杀虫剂的发展历程
自从1972年吡唑啉类杀虫剂被Philips-Duphar公司发现以来，接下来的数十年时间里人们围绕吡唑啉母核结构又相继得到了哒嗪（pyridazine）以及多环的哒嗪衍生物，这些杂环化合物均具有良好的杀虫活性。后来有人设想，在哒嗪环上再引入一个杂原子有望使化合物在土壤中更快降解、合成上更容易制备以及具有更高的杀虫活性。幸运的是，引入氧原子后得到的噁二嗪类化合物完美符合人们预期，很快成为大家关注的焦点。作为第一个商品化的噁二嗪杀虫剂，茚虫威杀虫谱广、见效快，几乎对所有鳞翅目害虫都有效。此外，茚虫威与有机磷杀虫剂相比，在作物收获前用药的限制时间短，更适用于有害生物综合管理体系。
茚虫威的合成
茚虫威具有结构新颖、作用机理独特、用量低、环境友好及人畜安全等突出特点，是杀虫剂研究领域备受关注的化合物之一。前文已经提到，茚虫威最初上市的产品是外消旋体，事实上只有(S)-异构体具有杀虫活性。出于提高有效活性和保护环境的考虑，与手性药物一样，目前开发单一光学活性的异构体作为农药已经成为一种趋势，因而后来上市的茚虫威均采取单一构型，所以此处仅简要介绍文献中光学纯茚虫威的合成方法。
茚虫威化学结构复杂，仅含有一个手性中心，要实现其不对称合成必须首先获得切实可行的且适用于工业生产的合成路线。化学家们对其进行逆合成分析，首先将噁二嗪环氮原子上的支链进行切断，三环噁二嗪结构进一步逆合成分析后可以通过化工基本原料氯苯经Friedel-Crafts反应、取代反应、氧化反应、环化等一系列步骤合成；支链部分则相对简单。
茚虫威的逆合成分析
通过逆合成分析不难发现，合成茚虫威的关键是构建羟基甲氧羰基茚酮中间体，该中间体的不对称羟化也是实现茚虫威不对称合成的关键。最初利用Sharpless不对称双羟化试剂（AD-mix β）可以获得50% ee的异构体，但产率较低，此外锇化合物价格昂贵且毒性高不适合大规模生产；后来人们又尝试了多种手性试剂去提高该步反应的产率和对映选择性，但均未取得良好效果。最后利用天然的生物碱辛可宁（Cinchonine）作为催化剂，在叔丁基过氧化氢（TBHP）氧化的条件下可以得到理想的产率（85%）和对映选择性（50% ee），并已实现工业化。
茚虫威的不对称合成
结束语
茚虫威是近年来崛起的结构新颖、作用机理独特的噁二嗪类杀虫剂，由于其活性高、对环境和作物十分安全的特点，有望成为替代高毒、高残留及高抗性杀虫剂的理想药剂。今后相当长的时间内，开发化学农药仍是耗能最低、防治最迅速、效果最佳的作物保护措施，也是实现高效和集约化农业发展的必由之路。此外，手性纯农药的成功开发和使用，也一定会带来广阔的市场前景和不可估量的生态环境效益，尽管如此，农药对土壤、地表水造成的污染甚至对食品安全的不利影响也需要我们时刻警惕。
参考资料
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引言
有机合成实验中，薄层色谱（Thin Layer Chromatography，TLC）是一种基础且常用的分析分离方法，为了观察这些物质在色谱带上的位置，我们最常用的方法是在紫外灯下观察。然而，并非所有的化合物都具有紫外吸收，有时我们也需要对色谱带上的物质进行初步判断，这时TLC显色剂就发挥了重要作用。实验中经常用到的显色剂包括高锰酸钾、磷钼酸、2, 4-二硝基苯肼、香草醛、碘单质、茚三酮等，这些显色剂具有广谱显色性质或只能和特定种类的物质发生显色反应，其中茚三酮就是一种氨基化合物的特定显色剂，它与氨基作用后会显示出独特的蓝紫色——罗曼紫（Ruhemann’s purple），凭借这一性质茚三酮被广泛用于胺类化合物，特别是氨基酸和多肽化合物的检测，在刑侦领域也是鉴定指纹的重要手段。
经茚三酮显色后的氨基酸片段
茚三酮的发现
纵观科学史，有很多重要的发明和发现均是源于意外和偶然，茚三酮也是如此，只不过这段历史以及它的发现者都鲜为人知罢了。德裔英国化学家Siegfried Ruhemann发现茚三酮其实是源于他对烯醇化环状羰基化合物的研究兴趣，那时他发现化合物I主要以烯醇形式存在并且推测环外的乙酰基对烯醇互变有影响。为了验证这一猜想，他设计了具有相似结构的化合物II，并决定采用1-茚酮（1-indanone）为起始原料进行合成。根据最初设想，1-茚酮被4-亚硝基二甲苯胺（4-nitroso dimethylaniline）氧化后得到的亚胺中间体水解即可得到邻二酮产物。然而事与愿违，他们始终没法合成期待的亚胺中间体，后来才发现1-茚酮的两个亚甲基均参与了反应——实际得到的是双亚胺中间体，水解后得到了三酮的单水合物（monohydrate of triketone），Ruhemann根据产物无色的性质排除了邻二酮结构的可能。
茚三酮的发现过程
茚三酮的显色原理
胺类化合物与茚三酮作用后会显色的独特现象究竟是如何被Ruhemann发现的我们已经不得而知，如今只能窥探到他最初记载的关键信息：“Of especial interest is the action of ammonia on the triketone. If the aqueous solution of the mixture of both substances is kept for a short time it turns a deep reddish-violet…”。而这种有颜色的物质Ruhemann认为是包含两个茚三酮片段的某种亚胺，这与现代化学的观点一致。当他正要对茚三酮及其显色原理进行更深入和系统性研究时，恰逢一战爆发后英国国内“反德”情绪高涨，Ruhemann不得不辞职回到德国。
现在人们已经对茚三酮与氨基酸作用后的显色机理有了清楚认识，茚三酮首先脱水与氨基缩合得到亚胺（Schiff base），因此只有氨或伯胺才能发生此步反应，随后亚胺脱羧后异构化为另一种形式的亚胺，水解后释放出出一分子伯胺和一分子醛。伯胺进一步与茚三酮发生缩合得到二聚的亚胺衍生物从而显示出被我们称之为“Ruhemann’s purple”的颜色。需要指出的是，并非所有氨基酸及具有游离a-氨基的肽与茚三酮反应都产生蓝紫色物质，例如脯氨酸和羟脯氨酸与茚三酮反应后则会产生黄色物质。遗憾的是，尽管茚三酮也可以检测二级胺，但对其显色机理目前还有很多不清楚的地方，也尚未有统一的说法。
茚三酮与氨基酸作用的显色原理
茚三酮的应用
茚三酮独特的显色特性使其在胺类化合物的检测，特别是氨基酸的检测上有重要应用，它与氨基酸的反应被称为茚三酮反应（Ninhydrin Reaction），该反应十分灵敏并且可根据生成的蓝紫色深浅在特定波长下进行比色测定样品中氨基酸的含量。茚三酮还可用来监测固相肽合成中的脱保护过程（Kaiser测试）：肽链的碳端与固相基质连接后利用氮端扩展肽链，当脱去氮原子上的保护后，茚三酮测试呈蓝色，此外氨基酸残基是在氮端被保护的情况下接入肽链的，因此如果下一个氨基酸残基成功连接到肽链，茚三酮测试则出现无色或黄色。
茚三酮显色后的氨基酸和指纹
对遗留在物体表面的指纹进行提取和鉴定是侦破案件的重要依据，目前识别潜在指纹的方法大体上可分为物理和化学方法，茚三酮就是一种被广泛使用的化学方法。由于指纹中含有氨基酸等成分，与茚三酮作用后就会显色，原理正是上文提到的一系列化学反应。指纹的茚三酮显色法早在1954年就被瑞典科学家Oden提出和使用，现阶段仍是常用方法之一，特别是对纸张表面的指纹检出效果好，但该方法也受限于指纹中氨基酸的含量，氨基酸含量如果过低则会影响最终的检出效果。需要注意的是，茚三酮在使用的时候要避免接触皮肤，因为皮肤表面含有微量氨基酸成分，一旦遇到茚三酮同样会被染色。
皮肤被茚三酮染色
染料业的遗憾
19世纪后期，许多化学家都将精力集中在合成染料领域，特别是威廉•珀金（William Henry Perkin）意外发现的苯胺紫染料极大促进了染料工业的发展。1878年，阿道夫·冯·拜尔（Adolf von Baeyer）成功合成了被称为靛蓝（Indigo）的染料，也因此获得1905年诺贝尔化学奖。靛蓝与产生罗曼紫的化合物结构相像，但其合成成本更低廉因此更具市场潜力，罗曼紫则因为高成本最终遗憾没能成为应用普及的染料。
苯胺紫B和靛蓝的结构
参考资料
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- [2] 陈忠云.a-氨基酸和茚三酮显色反应机理[J].教材通讯, 1991 (02): 36-37.
- [3] 陈艳, 张春静, 高东梅, 杨帆, 韩冬雪, 牛利. 潜指纹显现方法研究进展[J].应用化学, 2011, 28 (10): 1099-1107.
- [4] Friedman, Mendel. “Applications of the ninhydrin reaction for analysis of amino acids, peptides, and proteins to agricultural and biomedical sciences.” J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 385-406. DOI: 10.1021/jf030490p
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引言
周杰伦有首名叫《迷迭香》的流行歌曲，歌词写到“你随风飘扬的笑，有迷迭香的味道”，我想很多人听完这首歌后都和我一样好奇迷迭香究竟是种什么香。查阅资料后发现，原来迷迭香指的并不仅仅是一种香味，它原本是一种产于地中海盆地的多年生香料植物，浑身是宝，茎、叶和花都可用来提取芳香油，久而久之人们就把从这种植物中提取的香味称为迷迭香，英文名称为“rosemary”，但这个名称和英文的rose（玫瑰）及Mary（玛丽）并没有关系，而是从迷迭香的拉丁名称“rosmarinus”转化而来。
正在开花的迷迭香
迷迭香的栽培与用途
迷迭香是一种常绿的小灌木，适宜温暖气候，特别耐旱，浇水过多反而是种植迷迭香失败的主要原因，事实上有时只需要来自海上的水汽迷迭香就能存活，这也是它的拉丁名称“rosmarinus”的由来——“露水”（ros）和“海”（marinus）的组合，意思即 “来自海洋的露水”。迷迭香耐旱又少虫害，很适合用于庭院观赏植物，除此之外，在香水、食品和医学等领域迷迭香及其提取物都有重要用途。
迷迭香精油可以添加进香水、洗发水及清洁产品，干燥的迷迭香还可以像熏香一样燃烧散发出独特的香气，这种香味能让人振奋和平衡紧绷的情绪；迷迭香的叶子本身也可以作为香料使用，在传统的地中海料理中，常会添加迷迭香的叶子来增加食物风味。此外，迷迭香包含多种化学成分，例如迷迭香酸、樟脑、咖啡酸、熊果酸和抗氧化剂鼠尾草酸和鼠尾草酚等。印度传统医学经常把花和叶提取物或精油用于治疗多种病症，我国中医也认为迷迭香具有健胃、发汗、治头痛、主恶气、助消化、安神等功效。
迷迭香的叶子作为香料用来加工食物
迷迭香酸（Rosmarinic acid，RosA）
迷迭香成分复杂，含有单萜、倍半萜、二萜、三萜、黄酮、脂肪酸等化学成分，这些成分含量分布上比较均衡。迷迭香中含有5%左右的酸性成分，主要为迷迭香酸、咖啡酸和绿原酸等，1958 年意大利化学家M. L. Scarpatti和G. Oriente首次从迷迭香中分离出迷迭香酸，并确定了其化学结构。有趣的是，迷迭香酸并非迷迭香植物专有，人们从低等苔藓到高等双子叶植物中都发现了迷迭香酸的存在。作为一种含多个酚羟基的酸，迷迭香酸具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗炎等药理作用，因而在食品、化妆品、医药等领域都有着广泛应用。
迷迭香中的酸性成分
迷迭香酸的合成
迷迭香酸在许多植物中普遍存在，关于它的生物合成途经吸引了科学家的研究兴趣。1970年，加拿大科学家Ellis等人利用14C同位素标记法确定苯丙氨酸和酪氨酸是迷迭香酸生物合成的前体，从迷迭香酸的结构不难发现，它是由咖啡酸和二羟苯基乳酸（Dihydroxyphenyl-lactic acid，DOPL）酯化而来，两个氨基酸前体经历脱氨基、氧化、羟化、还原等步骤分别得到咖啡酸和二羟苯基乳酸这两个结构片段，其中涉及多种生物酶的催化作用。
迷迭香酸的生物合成途径
迷迭香酸的化学合成研究则比生物合成要晚很多，直到1991年人们才首次通过化学方法合成迷迭香酸。1991年Zinsmeister等人以胡椒醛为起始原料，通过两种不同方法得到羰基羧酸中间体A，氢化后将羧基成酯进行保护，与此同时和苄基保护的咖啡酸在DCC脱水作用下酯化，最后利用氟化铵盐和Lewis酸对保护基进行选择性脱除即得迷迭香酸产物。遗憾的是，该方法只能获得外消旋的产物，并且与生物合成途径相比化学方法为了区分官能团的反应性需多次借助保护基，无疑使路线变得冗长，这也正是酶促反应的优势和魅力所在。
迷迭香酸的外消旋合成
随后的几年时间里，许多课题组都在尝试实现迷迭香酸的化学不对称合成，其中David E. B.等人的工作比较具有代表性，他们并没有采用不对称催化策略而是受到迷迭香酸生物合成的启发，以天然酪氨酸和咖啡酸为起始原料采用纯化学方法对其进行不对称合成。首先利用Friedel-Crafts酰基化反应在酪氨酸分子中引入乙酰基，再利用重氮化反应水解后实现氨基向羟基的转化，令人意外的是反应之后产物的构型依然可以保持。上步反应引入的乙酰基则可以借助经典的Dakin 氧化反应将其转化为酚羟基，为了控制与咖啡酸部分酯化的选择性，同样需要借助保护基，此处作者采用烯丙基作为保护基；咖啡酸部分的合成相对简单，涉及酚羟基的保护和酰氯的制备，当两部分“拼接”完成后，脱保护即可得到手性纯的迷迭香酸产物。
迷迭香酸的不对称合成
展望
迷迭香酸是天然产物研究与开发的典型范例，今后除了进一步研究其药理活性外，对其结构进行修饰和改造从而开发出更好的活性药物分子将是未来的热点研究方向。而对于合成化学工作者而言，如何从生物合成途径得到灵感进而提高化学合成方法的选择性和效率是一个重大挑战，近年来新兴的酶催化也许会为合成化学带来新的发展契机。
参考资料
- [1] 吴建章, 郁建平, 赵东亮. 迷迭香酸的研究进展[J]. 天然产物研究与开发, 2005 (03): 383-388.
- [2] 曹雯, 张文娟, 潘金凤,莫凯. 迷迭香酸药理作用的研究进展[J]. 广西中医药, 2019, 42 (01): 54-58.
- [3] Zinsmeister, Hans Dietmar, Hans Becker, and Theophil Eicher. “Bryophytes, a source of biologically active, naturally occurring material?” Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 130-147. DOI: 10.1002/anie.199101301
- [4] Bogucki, David E., and James L. Charlton. “A non-enzymatic synthesis of (S)-(−)-rosmarinic acid and a study of a biomimetic route to (+)-rabdosiin.” Can. J. Chem. 1997, 75, 1783-1794. DOI: 10.1139/v97-612
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