缩合反应 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Fri, 02 Aug 2019 10:55:41 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 Paterson 硼羟醛缩合反应 //www.gsbet888.com/reactions/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94/2018/08/paterson-%e7%a1%bc%e7%be%9f%e9%86%9b%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94.html //www.gsbet888.com/reactions/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94/2018/08/paterson-%e7%a1%bc%e7%be%9f%e9%86%9b%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94.html#respond Asymmboy Sat, 04 Aug 2018 03:33:45 +0000 缩合反应 //www.gsbet888.com/?p=19247 概要 Paterson 硼羟醛缩合反应(Paterson boron adol condensation)是在(+)-(lpc)2BOTf或(-)-(lpc)2BOTf(Brown Ipc硼烷)与Hünig碱作用下，酮类化合物与各类脂肪醛及芳香醛之间进行的对映立体选择性与syn-立体选择性羟醛缩合反应。该反应在1986年由英国Cambridge大学化学实验室(Universiry Chemical Laboratory,Cambridge)的I. Paterson研究组首次报道[1]。随后，该研究组将底物范围由最初的二乙基酮[1]扩展至手性乙基酮[2]-[3]，并成功应用于macrolide的合成[2]。1989年-1990年，I. Paterson又将底物范围进一步扩展至甲基酮及手性甲基酮[4]-[6]。同时，研究发现采用(-)-(Ipc)2BCl，可以实现anti-选择性羟醛缩合反应[7]。目前，该反应已经广泛应用于各类生理活性天然产物构建时的关键步骤[8]-[11]。 基本文献 [1] I. Paterson, M.A. Lister, C. K McClure, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4787.doi: 10.1016/S0040-4039(00)85065-0. [2] I.Paterson, C. K. McClure, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1229.doi:10.1016/S0040-4039(00)95333-4. [3] I.Paterson, M. A.Lister, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 585.doi:10.1016/S0040-4039(00)80157-4. [4] I. Paterson,Goodman, J. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 997.doi:10.1016/S0040-4039(00)95300-0. [5] I.Paterson, Goodman, J. M.Isaka, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7121.doi:10.1016/S0040-4039(01)93440-9. [6] I. Paterson, J. M. Goodman, M. A. Lister, R. C. Schumann, C. K. McClure, R. D. Norcross, Tetrahedron1990, 46, 4663.doi:10.1016/S0040-4020(01)85588-5. [7] I. Paterson,Pure Appl. Chem. 1992, 64,1821.doi:10.1351/pac199264121821. [8] C. J.Cowden,I. Paterson,Org. React. 1997, 51, 1.doi:10.1002/0471264180.or051.01. [9] I.Paterson, S. A.Osborne, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2213.doi:10.1016/0040-4039(90)80112-Y. [10] S. J. […]

概要

Paterson 硼羟醛缩合反应(Paterson boron adol condensation)是在(+)-(lpc)2BOTf或(-)-(lpc)2BOTf(Brown Ipc硼烷)与Hünig碱作用下，酮类化合物与各类脂肪醛及芳香醛之间进行的对映立体选择性与syn-立体选择性羟醛缩合反应。该反应在1986年由英国Cambridge大学化学实验室(Universiry Chemical Laboratory,Cambridge)的I. Paterson研究组首次报道[1]。随后，该研究组将底物范围由最初的二乙基酮[1]扩展至手性乙基酮[2]-[3]，并成功应用于macrolide的合成[2]。1989年-1990年，I. Paterson又将底物范围进一步扩展至甲基酮及手性甲基酮[4]-[6]。同时，研究发现采用(-)-(Ipc)2BCl，可以实现anti-选择性羟醛缩合反应[7]。目前，该反应已经广泛应用于各类生理活性天然产物构建时的关键步骤[8]-[11]。

基本文献

反应机理

参考文献

  • [1] J. M.Goodman, I.Paterson, S. D.Kahn, Tetrahedron Lett. 1987,28, 5209. doi:10.1016/S0040-4039(00)95631-4.
  • [2] J. M.Goodman,S. D.Kahn, I.Paterson, J. Org. Chem. 1990, 55, 3295. doi:10.1021/jo00297a058.
  • [3] A.Bernardi, A. M.Capelli, C.Gennari, J. M.Goodman, I.Paterson, J. Org. Chem. 1990, 55, 3576. doi:10.1021/jo00298a038.
  • [4] A.Bernardi, A. M.Capelli, A.Comotti, C.Gennari,M.Gardner, J. M.Goodman, I.Paterson, Tetrahedron1991,47, 3471. doi:10.1016/S0040-4020(01)86409-7.
  • [5] A.Bernardi, A. M.Capelli, A. Comotti, C.Gennari, J. M.Goodman,I.Paterson, Tetrahedron1992, 48, 4183. doi:10.1016/S0040-4020(01)92196-9.
  • [6] C.Gennari,C. T.Hewkin, F.Molinari, A. M.Capelli, A. Comotti,J. M.Goodman,I.Paterson, J. Org. Chem. 1992, 57, 5173. doi:10.1021/jo00045a033.
  • [7] A.Bernardi,C.Gennari,J. M.Goodman,V.Leue,I.Paterson, Tetrahedron 1995, 51, 4853. doi:10.1016/0040-4020(95)00170-D.

反应实例

ebelactone A的全合成[1]

抗癌活性海洋天然产物(+)-discodermolide的全合成[2]

dihydmpyrone的对映选择性合成[3]

实验步骤

0°C，氩气气氛下，将干燥的DCM(25 ml)加入到 (-)-(-)-(lpc)2BH (1.3 eq.)中，开启搅拌，再向上述悬浊液中滴加TfOH(1.4 eq., 超过5 min滴加结束)。将上述反应混合物在0°C下继续搅拌0.5 h。将产生的橙红色溶液冷却至-78°C，随后依次加入Hunig碱(2eq.)及二乙基酮(1 eq.)，加料结束后，再将反应混合物升温至0°C。进一步搅拌5 h后，再次将溶液冷却至-78°C后，加入新鲜蒸馏的乙醛 (3 eq.)的DCM溶液(醛浓度为1M) 加料结束后，再次将反应混合物升温至0°C至反应结束。反应结束后，将上述混合物倒入pH=7的缓冲溶液中，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相在减压浓缩后，在0°C 下，向残余物中加入适量MeOH-pH=7的缓冲溶液(5:1v/v)，搅拌溶解后，加入适量30%过氧化氢溶液，室温下搅拌1h。后将上述混合物加水稀释，再加入DCM进行萃取，减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物采用快速硅胶柱色谱(EtOAc/正己烷 2：3 v/v)分离纯化后，获得相应目标产物。

 

实验技巧

参考文献

 

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概要

由羧酸与胺缩合形成酰胺的方法，是一种应用比较广的备受关注的反应之一。特别是在市售医药品中，25%含有酰胺基团，并且在新药研发领域中使用的反应中有16%就是酰胺的形成反应。

常规方法使用强酸加热条件、进行转换为酰卤等的活化、当量以上的缩合剂的使用等方法、从温和的条件和原子经济的角度来看，这类反应还是存在各种问题。从这样的观点出发，多年来有机化学领域的科学家们一直在研究促进酰胺键形成的催化方法。如果催化剂的用量能够最小化，理想情况下，反应的副产物只有水，因此很有可能该反应会发展成为一种十分绿色高效的方法。其中，使用硼酸催化剂的方法学，由于硼酸毒性小，因此近年来成为了酰胺化的一个明星催化剂。

基本文献

  • Ishihara, K.; Ohara, S.; Yamamoto, H. J. Org. Chem. 1996, 61, 4196. DOI: 10.1021/jo9606564
  • Gernigon, N.; Al-Zoubi, R. M.; Hall, D. G. J. Org. Chem. 2012, 77, 8386. DOI: 10.1021/jo3013258
<mechanistic discussions>
  • Arnold, K.; Davies, B.; Giles, R. L.; Grosjean, C.; Smith, G. E.; Whiting, A. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 813. doi: 10.1002/adsc.200606018
  • Marcelli, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6840. doi:10.1002/anie.201003188
  • Wang, C.; Yu, H.-Z.; Fu, Y.; Guo, Q.-X. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 2140. doi:10.1039/C3OB27367A
  • Arkhipenko, S.; Sabatini, M. T.; Batsanov, A. S.; Karaluka, V.; Sheppard, T. D.; Rzepa, H. S.; Whiting, A. Chem. Sci. 2018, 9, 1058. doi:10.1039/C7SC03595K
<review>
  • Zhang, H.; Hall, D. G. Aldrichimica Acta 2014, 47, 41. [website]
  • Lundberg, H.; Tinnis, F.; Selander, N.; Adolfsson, H. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 2714. DOI: 10.1039/c3cs60345h
  • de Figueiredo, R. M.; Suppo, J.-S.; Campagne, J.-M. Chem. Rev. 2016, 116, 12029. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00237
<importance of amide bond formation in medicinal chemistry>
  • Ghose, A. K.; Viswanadhan, V. N.; Wendoloski, J. J. J. Comb. Chem. 1999, 1, 55. DOI: 10.1021/cc9800071
  • Roughley, S. D.; Jordan, A. M. J. Med. Chem. 2011, 54, 3451. DOI: 10.1021/jm200187y
  • Pattabiraman, V. R.; Bode, J. W. Nature 2011, 480, 471. doi:10.1038/nature10702

反应机理

从研究初期，有报道提出由羧酸和催化剂动态形成的酰氧基硼酸中间体作为活性物质进行反应（下图所示）。

但是，根据最近的机理解析研究、提出下图所示的双核硼酸 – 羧酸络合物是活性物质（Chem. Sci. 2018, 9, 1058.）。

反应实例

Hall课题组、在筛选了含有不同电子取代基的硼酸催化剂后、在室温下实现了硼酸催化的酰胺合成方法[1]。

柴﨑・熊谷等人、发现与杂原子形成稳定的1,3-dioxa-5-aza-2,4,6-triborinane芳香环催化剂（DATB）、能够强有力的促进酰胺的形成[2]。对于容易发生epi化的缬氨酸C末端也可以不改变立体构象进行反应。并且炎症可以用于肽的延长反应。作者通过NMR实验等提出了下图中的反应过渡态。

参考文献

  1. (a) Al‐Zoubi, R. M.; Marion, O.; Hall, D. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2876. doi:10.1002/anie.200705468 (b) Gernigon, N.; Al-Zoubi, R. M.; Hall, D. G. J. Org. Chem. 2012, 77, 8386. DOI: 10.1021/jo3013258
  2. (a) Noda, H.; Furutachi, M.; Asada, Y.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Nat. Chem.2017, 9, 571. doi:10.1038/nchem.2708 (b) Liu, Z.; Noda, H.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Org. Lett. 2018, 20, 612. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03735

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概要

三组分缩合反应(Three-Component Reaction)中的的一种。

产物二氢嘧啶酮骨架是抗癫痫药和钙通道拮抗剂中的重要骨架结构，从潜在意义上来说，这是一个近年来备受瞩目的反应。

关联反应（本网站记载）

基本文献

 

开发历史

1891年由意大利化学家Biginelli首次报道。

Pietro Biginelli

反应机理

参考： J. Org. Chem. 1997, 62, 7201.

反应实例

催化不对称Biginelli反应：运用镧系元素复合物[1]与有机分子催化剂[2]催化的反应被报道。

Batzelladine F的合成[3]

实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

[1] Huang, Y.; Yang, F.; Zhu, C.J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386. DOI: 10.1021/ja056092f[2] Chen, X.-H.; Xu, X.-X.; Liu, H.; Cun, L.-F.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14802. DOI: 10.1021/ja065267y[3] Cohen, F.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10782. DOI: 10.1021/ja017067m

 

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概要

Kita酯化(Kita esterification)是通过形成1-乙氧乙烯基酯(EVE)进行的羧酸与醇的酯化过程。该方法在1986年由日本立命馆大学(Ritsumeikan University)的北泰行(Yasuyuki Kita )研究组首次报道。实验中1-乙氧乙烯基酯通常由羧酸与乙氧基乙炔在催化量的[RuCl2(p-cymene)]2 (最初采用Hg(II)化合物作为催化剂)作用下原位制备。另外，该课题组研究发现上述条件同样适用于N-酰基化合物(酰胺)的合成及各类酸敏与碱敏底物的大环内酯化，具有优良的底物适用性与官能团兼容性。

基本文献

反应机理

反应实例

七元环内酰胺的合成[1]

大环内酯的合成[2]

水溶性的oxaunomycin衍生物的合成[3]


实验步骤

EVE的原位合成:氮气气氛下,将[RuCl2 (p-cymene)]2 (0.02 eq.) 与乙氧基乙炔(2 eq.)缓慢加入到羟基酸的(1 eq.)丙酮(0.05 M)溶液中。将上述反应液在室温下搅拌 6 h。反应结束后，将上述反应液进行真空浓缩。所得粗产物采用硅胶柱色谱分离纯化(hexane/EtOAc 8:1) 获得相应EVE酯。

Kita酯化: 将所得EVE酯用 DCE进行稀释(0.001 M)，并将其用注射泵缓慢加入到高度稀释的 pTsOH (0.05m in DCE/CH3CN 1:1, 0.05M) 的DCE (0.0003 M) 溶液中(超过10 h后，滴加结束，并维持反应液温度为 80 oC)。将上述反应混合物在80 oC下继续搅拌1 h，并将反应液冷却至室温。再向上述反应液中加入Et3N (ca. 1.2 eq.)，并将其进行减压浓缩。所得粗产物采用硅胶柱色谱进行分离纯化 (hexane/Et2O 20:1) 获得最终目标产物。

 

实验技巧

参考文献

 

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概要

醛、苯胺、富电子烯烃的三组分缩合反应生成四取代的四氢喹啉衍生物的手法。Hetero Diels-Alder反应的一种。进而氧化后得到喹啉衍生物。

基本文献

  • Povarov, L. S.; Mikhailov, B. M. Izv. Akad. Nauk SSR, Ser. Khim. 1963, 953.
  • Povarov, L. S.; Grigos, V. I.; Mikhailov, B. M. Izv. Akad. Nauk SSR, Ser. Khim.1963, 2039.
  • Povarov, L. S. Russ. Chem. Rev. 1967, 36, 656.
  • Buonora, P.; Olsenb, J.-C.; Oh, T. Tetrahedron 2001, 57, 6099. doi:10.1016/S0040-4020(01)00438-0
  • Kouznetsov, V. V. Tetrahedron 2009, 65, 2721. doi:10.1016/j.tet.2008.12.059
  • Bello, D.; Ramon, R.; Lavilla, R. Curr. Org. Chem. 2010, 14, 332.

 

反应机理

苯胺与苯甲醛缩合生成的亚胺，在用路易斯酸（如三氟化硼）活化后与富电子烯烃发生亲电加成，得到羰基氧鎓离子，并与芳环发生亲电芳香取代环化，再经消除，得最后产物。

反应实例

不对称菲咯啉的合成[1]

Camptothecin的合成研究[2]

实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

[1] De, K.; Legros, J.; Crousse, B.; Chandrasekaran, S.; Bonnet-Delpon, D. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 347. DOI: 10.1039/C0OB00496K
[2] Twin, H.; Batey, R. A. Org. Lett. 2004, 6, 4913. DOI: 10.1021/ol0479848

 

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概要

α-氨基酮与具有更强α-活泼氢的β-酮酯或β-二酮类化合物进行缩合，得到吡咯或其衍生物。

 

基本文献

  • Knorr, L. Ber. 1884, 17, 1635.
  • Knorr, L. Ann. 1886, 236, 290.

 

反应机理

knorr_pyrrole_2

反应实例

Magnesium Nitride as a Convenient Source of Ammonia [1]

295a

Microwave-Assisted Paal-Knorr Reaction [2]

066a

 

实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

  1. G. E. Veitch, K. L. Bridgwood, K. Rands-Trevor, S. V. Ley, Synlett, 2008, 2597-2600.
  2. G. Minetto, L. F. Raveglia, A. Sega, M. Taddei, Eur. J. Org. Chem., 2005, 5277-5288.
 //www.gsbet888.com/reactions/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94/2016/09/%e5%85%8b%e8%af%ba%e5%b0%94%e5%90%a1%e5%92%af%e5%90%88%e6%88%90-knorr-pyrrole-synthesis.html/feed 0 11203 Kabachnik–Fields反应 Kabachnik-Fields Reaction //www.gsbet888.com/reactions/2016/09/kabachnik-fields%e5%8f%8d%e5%ba%94-kabachnik-fields-reaction.html //www.gsbet888.com/reactions/2016/09/kabachnik-fields%e5%8f%8d%e5%ba%94-kabachnik-fields-reaction.html#respond LuWenjie Wed, 14 Sep 2016 22:09:30 +0000 新利18体育 缩合反应 三组分 氨基酸 //www.gsbet888.com/?p=11195 概要 三成分縮合反応の一種。 反应机理与Strecker反应・Mannich反应类似，最终生成α-氨基酸的磷类似物，可用作拟肽类化合物。 基本文献 Kabachinik, M. I.; Medved, T. Y. Doklady Akademii Nauk SSSR 1952, 83, 689. Fields, E. K. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1528. doi:10.1021/ja01126a054 Review: Cherkasov, R. A.; GalkinV. I. Russ. Chem. Rev. 1998, 67, 857. doi:10.1070/RC1998v067n10ABEH000421 Bhagat, S.; Chakraborti, A. K. J. Org. Chem, 2007, 72, 1263.DOI: 10.1021/jo062140i   反应机理 反应实例 Mg(ClO4)2催化的三组分反应[1] 四级铵盐参与的三组分反应[2] 实验步骤   实验技巧   参考文献 S. Bhagat, A. K. Chakraborti, J. Org. Chem., 2007, 72, 1263-1270. Y.-Q. Yu, D.-Z. Xu, Synthesis, 2015, 47, 1869-1876.   本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

概要

三成分縮合反応の一種。

反应机理与Strecker反应・Mannich反应类似，最终生成α-氨基酸的磷类似物，可用作拟肽类化合物。

基本文献

  • Kabachinik, M. I.; Medved, T. Y. Doklady Akademii Nauk SSSR 1952, 83, 689.
  • Fields, E. K. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1528. doi:10.1021/ja01126a054
  • Review: Cherkasov, R. A.; GalkinV. I. Russ. Chem. Rev. 1998, 67, 857. doi:10.1070/RC1998v067n10ABEH000421
  • Bhagat, S.; Chakraborti, A. K. J. Org. Chem, 2007, 72, 1263.DOI: 10.1021/jo062140i

 

反应机理

kabachnik_fields_2

反应实例

Mg(ClO4)2催化的三组分反应[1]

586a

四级铵盐参与的三组分反应[2]

011a

实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

  1. S. Bhagat, A. K. Chakraborti, J. Org. Chem., 2007, 72, 1263-1270.
  2. Y.-Q. Yu, D.-Z. Xu, Synthesis, 2015, 47, 1869-1876.

 

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//www.gsbet888.com/reactions/2016/09/kabachnik-fields%e5%8f%8d%e5%ba%94-kabachnik-fields-reaction.html/feed 0 11195 Keck Macrolactonization //www.gsbet888.com/reactions/2016/09/keck-macrolactonization.html //www.gsbet888.com/reactions/2016/09/keck-macrolactonization.html#respond LuWenjie Thu, 08 Sep 2016 00:34:20 +0000 新利18体育 缩合反应 大环内酯， 缩合 //www.gsbet888.com/?p=11169 概要 在DCC与DMAP的存在下，高稀释的条件下的大环内酯化手法。DMAP的盐酸盐可以作为质子源加速反应的进行，并且缩合剂一般需要过量。   基本文献 Boden, E. P.; Keck, G. E. J. Org. Chem. 1985, 50, 2394. DOI: 10.1021/jo00213a044   反应机理 大致上跟DCC催化的缩合反应一样。 反应实例 Conformational Effects in Octalactin Derivatives[1,2] 实验步骤   实验技巧   参考文献 Andrus, M. B.; Argade, A. B. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5049. Buszek, K. R.; Jeong, Y.; Sato, N.; Still, P. C.; Muino, P. L.; Ghosh, I. Synth. Commun. 2001, 31, 1781. 本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

概要

在DCC与DMAP的存在下，高稀释的条件下的大环内酯化手法。DMAP的盐酸盐可以作为质子源加速反应的进行，并且缩合剂一般需要过量。  

基本文献

 

反应机理

大致上跟DCC催化的缩合反应一样。 keck_macrolactone_2

反应实例

Conformational Effects in Octalactin Derivatives[1,2] QQ截图20160907202209

实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

  1. Andrus, M. B.; Argade, A. B. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5049.
  2. Buszek, K. R.; Jeong, Y.; Sato, N.; Still, P. C.; Muino, P. L.; Ghosh, I. Synth. Commun. 2001, 31, 1781.

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 //www.gsbet888.com/reactions/2016/09/keck-macrolactonization.html/feed 0 11169 缩合剂(Condensation Reagent) //www.gsbet888.com/reactions/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94/2015/05/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%89%82condensation-reagent.html LuWenjie Tue, 12 May 2015 00:53:52 +0000 缩合反应 BOP DCC DMT-MM HATU 多肽合成 缩合 //www.gsbet888.com/?p=4842 概要 酯或酰胺(多肽)由羧酸与醇・胺在强酸催化下缩合制备的方法叫做Fischer法。但是，此方法有个很大的缺点，对于比较复杂的化合物的话，经常会引起α位的差向异构化。如果想在温和的条件下进行缩合反应，缩合剂是常用的方法，另外一般来说酯相对酰胺来说，需要更强的条件（胺基比羟基亲核性强）。 现在已经有各种各样的缩合剂被开发应用，而基本上他们的作用机理都是十分相似的。虽然大致上缩合剂的效果都差不多，但是也有他们微妙的特点与差异，这个在使用前有必要留意一下。   基本文献 <DCC>  Sheehan, J. C.; Hess, G. P. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067. DOI: 10.1021/ja01609a099  Neises, B.; Steglich, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 522. DOI: 10.1002/anie.197805221 <EDC(WSCI)> Sheehan, J.; Cruickshank, P.; Boshart, G. J. Org. Chem. 1961, 26, 2525. DOI: 10.1021/jo01351a600 <BOP>  Castro, B.; Dormoy, J.-R.; Evin, G.; Selve, C. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 1219. doi:10.1016/S0040-4039(00)72100-9 <PyBOP>  Coste, J.; Le-Nguyen, D.; Castro, B. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205. doi:10.1016/S0040-4039(00)94371-5 <HATU, HBTU>  Dourtoglou, V.; Ziegler, J.-C.; Gross, B. Tetrahedron Lett. 1978, 19, 1269. doi:10.1016/0040-4039(78)80103-8  Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927. doi:10.1016/S0040-4039(00)99616-3  Carpino, L. A. J. […]
  • 概要

酯或酰胺(多肽)由羧酸与醇・胺在强酸催化下缩合制备的方法叫做Fischer法。但是，此方法有个很大的缺点，对于比较复杂的化合物的话，经常会引起α位的差向异构化。如果想在温和的条件下进行缩合反应，缩合剂是常用的方法，另外一般来说酯相对酰胺来说，需要更强的条件（胺基比羟基亲核性强）。

现在已经有各种各样的缩合剂被开发应用，而基本上他们的作用机理都是十分相似的。虽然大致上缩合剂的效果都差不多，但是也有他们微妙的特点与差异，这个在使用前有必要留意一下。

 

  • 基本文献

<DCC>

<EDC(WSCI)>

  • Sheehan, J.; Cruickshank, P.; Boshart, G. J. Org. Chem. 1961, 26, 2525. DOI: 10.1021/jo01351a600

<BOP>

<PyBOP>

<HATU, HBTU>

<向山試薬>

<DMT-MM>

<HOBt additive>

<Oxyma additive>

  • Subiros-Funosas, R.; Prohens, R.; Barbas, R.; El-Faham, A.; Albericio, F. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9394. DOI: 10.1002/chem.200900614

<COMU>

  •  El-Faham, A.; Albericio, F. J. Org. Chem. 2008, 73, 2731. DOI: 10.1021/jo702622c
  •  El-Faham, A.; Funosas, S. R.: Prohens, R.; Albericio, F. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9404. DOI:10.1002/chem.200900615
  •  Subiros-Funosas, R.; Nieto-Rodriguez, L.; Jensen, K. J.; Albericio, F. J. Pept. Sci. 2013, 19, 408. doi:10.1002/psc.2517

<Review of Peptide Coupling Reagent>

<General Review of Chemical Synthesis of Peptides/Prtoeins>

 

  • 反应机理

DCC运用于典型缩合反应的作用机理图。

condensation_reagents_3

 

多肽的合成的话，一般都是从N-末端通过缩合进行链的伸长。而如果从C-末端开始伸长的话，会如下图中间所示，生成环状吖结构中间体，最后得到消旋产物。所以，在这种情况下，通常加入HOBt、HOAt、Oxyma这些强亲核性的试剂以形成对应的酯，从而抑制消旋化的发生。(参考:J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2918.)

condensation_reagents_4

 

  • 反应实例

包括多肽的合成在内，缩合剂的应用已经涉及到很多合成领域，下面就给出其中一个实例。

DMT-MM缩合的酰胺合成[1]：在醇，水存在的条件下，选择性的形成酰胺的反应。

condensation_reagents_5

 

  • 实验步骤

 

  • 实验技巧

下面对常用的一些缩合剂列了一个表单。

・DCC(dicyclohexylcarbodiimide)：使用频率最高的缩合剂。廉价，固体状，方便实用。但是，如果不慎吸入或接触皮肤的话会引起咳嗽、皮疹等过敏反应，所以取用的时候要注意。反应中生成的副产物尿素的除去是它的一个缺点。类似的缩合剂被熟知的还有一个DIC(diisopropylcarbodiimide)。

・EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide; WSCI)：副产物可以溶于水，所以可以很容易被除去，这是其最大的一个优点。因此常应用于医药品的工业合成中，但是价格比DCC要昂贵。

DCC

 

・HATU、HBTU、TATU、TBTU：反应体系中生成HOAt or HOBT的复合型缩合剂。它的特点是底物不易发生消旋化。特别是HATU经常用于多肽的coupling反应，效果十分优异。但是价格同样十分昂贵。

HATU

 

・COMU、HOTU：反应中同样生成亲核活性种Oxyama的复合型缩合剂，是最新型的缩合剂之一。特别是COMU，被认为是比HATU还要强，还要优异的强力缩合剂。副产物也是溶于水的，所以比较容易除去。HATU和HBTU在反应中容易生成N-酰基型低活性中间体，而COMU的话，生成了高活性的O-酰基型中间体，使得反应活性进一步提高。

COMU

 

・BOP-Cl：有致癌性，所以已经停止生产使用。

・PyBOP, BOP, PyBroP：结晶型固体

BOP

 

・DPPA(diphenylphosphorylazide)：无除去困难的副产物生成，这点上比DCC等要略优。

・DMT-MM(2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine + N-methyl morpholine)：可以在水系・醇系溶剂中反应、并且不易发生消旋化。也是最新型缩合剂的一种。过量的试剂以及副产物可以用稀盐酸洗净除去。

DMT_MM

 

・向山试剂

CMPI

 

・Corey-Nicolaou法・山口法・Keck法：主要用于合成大环内酯。

・椎名法：比山口法活性高。

shiina_1

 

・光延法：醇羟基位的立体构型反转。也可以用于合成大环内酯

・向山醌合成法：可以应用于三级醇。醇羟基位的立体构型反转。

 

  • 参考文献
[1] Kunishima, M., Kawachi, C., Iwasaki, F., Terao, K. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5327. doi:10.1016/S0040-4039(99)00968-5

 

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4842 Bredereck咪唑合成(Bredereck Imidazole Synthesis) //www.gsbet888.com/reactions/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94/2015/04/bredereck%e5%92%aa%e5%94%91%e5%90%88%e6%88%90bredereck-imidazole-synthesis.html LuWenjie Fri, 10 Apr 2015 00:05:42 +0000 缩合反应 α-二酮 α-羟基酮 环化 缩合 //www.gsbet888.com/?p=4432 概要 α-二酮或者α-羟基酮与甲酰胺缩合环化得到有取代的咪唑的合成方法。该反应常用语合成C2位无取代的咪唑衍生物。   基本文献 Bredreck, H. et al. Chem. Ber. 1953, 86, 88.   反应机理     反应实例   实验步骤   实验技巧   参考文献   本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！
  • 概要

α-二酮或者α-羟基酮与甲酰胺缩合环化得到有取代的咪唑的合成方法。该反应常用语合成C2位无取代的咪唑衍生物。

 

  • 基本文献
  • Bredreck, H. et al. Chem. Ber. 1953, 86, 88.

 

  • 反应机理

bred_imidazole_2

 

 

  • 反应实例

 

  • 实验步骤

 

  • 实验技巧

 

  • 参考文献

 

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