本文作者:竹悠

论文部分编译自：The presence of the potential carcinogen NDMA in common drugs has triggered waves of recalls. What are drugmakers doing to address the problem?

C&EN, 2020, 98 (15), pp 27–31April 20, 2020 作者：Leigh Krietsch Boerner

2019年的一天，分析化学公司Valisure的分子生物学家兼CEO David Light面对着谱图上质荷比为m/z=74的峰陷入沉思，这正是N-二甲基亚硝胺NDMA（N-nitrosodimethylamine）的分子离子峰。此时，David Light正在开始核查公司所有批次药品中的致癌物，科研人员用气相色谱-质谱反复验证后才确认正是NDMA，一种广泛关注的潜在致癌物质，又名基因遗传毒性物质。NDMA，即N-二甲基亚硝胺属于亚硝胺类N-nitrosamine，化学结构为R₂N–N=O，主要是由脱质子的胺结合了一个亚硝基形成，通常是仲胺或叔胺和亚硝基化试剂反应得到。

警告！药品中含有N–二甲基亚硝胺NDMA

Valisure的发现并不是个例，实际上在过去几年，无论是独立实验室、药企或监管部门在多种药物中发现了NDMA。2018年，诺华 Novartis首先发现其抗高血压药中的缬沙坦原料药中含有NDMA。此后，至少6种药物含有NDMA及其类似物，被数以百万人服用。因为NDMA为潜在的致癌物，为安全考虑，监管结构责令产品召回。2018年7月召回缬沙坦，10月召回厄贝沙坦，11月召回氯沙坦，后两个含有N-亚硝基二乙胺NDEA （N-nitrosodiethylamine），这三个药物都为抗高血压药物，同属于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。2019年9月，FDA警告雷尼替丁含有NDMA建议药品生产商召回所有剂型和批次的雷尼替丁。此后，抗糖尿病神药二甲双胍中也发现了NDMA，将涉及到数千万人。

虽然目前药物中含有的N-亚硝胺类化合物并没有达到很大的风险，也没有引发重大的安全事件，也许，这类物质已经存在药物中很长时间了，只是没有关注或发现它们，现在对它的关注是不是有点反应过度。现在世界范围内的患者和医生产生了极大的疑惑，还能不能用这些药物，不能用怎么办？同时药企要陷入了左右为难的处境，药品召回，即要听从监管机构的意见进行评估。监管部门责问药企，如何避免此类毒害杂质问题的再次发生。

事实上，我们的生活中不缺乏亚硝胺类物质。我们已经接触它们很多年了，如烟草、培根等腌制食品、啤酒和奶酪等发酵食物、洗发水等日化产品，以及在烹饪肉食时，防腐剂亚硝酸盐和胺或者氨基酸反应均会产生此类物质。NDMA为2A类致癌物，即可能会对人类致癌，现在只有来着动物的数据，但没有直接证据对人类产生同样的毒性。美国FDA和加拿大卫生部建议日摄取量为0.096μg。但也有部分实验室发现二甲双胍中的含量已经高达1.06μg，是推荐量的10倍。召回的缬沙坦更是超标了200倍，其它替丁类抗药物的NDMA含量参差不齐。

根据加拿大卫生部的统计，这些药物的平均NDMA含量并不会引起明显增加患癌的风险。一名患者服用的药物中含有NDMA或者每天都服用低于限度值的NDMA连续70年也不会增加患癌的几率。FDA估计如果患者服用了最高剂量的含NDMA的缬沙坦连续四年，可能会增加额外的患癌风险。欧洲药品管理局European Medicines Agency (EMA)也有相同的结论。

但即使如此，FDA仍决定召回含NDMA的药物，但这些召回在医生和患者之间引起了恐慌。因为这些药物名单中包括了重要的基础药物。如沙坦类抗高血压药物的厄贝沙坦irbesartan, 缬沙坦valsartan,氯沙坦 losartan列入了WHO的基本药物，2017年全球约有一千万人服用了氯沙坦，二百多万人服用厄贝沙坦，近两千万人服用了缬沙坦。如果医生重新换治疗高血压的药物，意味着更多的临床试验、更多的监测，更多的实验室检测，占用更多医疗资源。

药品中的NDMA是哪来的？

问题是药品中的NDMA是哪来的？这需要药物化学和分析化学专家的共同努力。对原料药而言，无外乎药物合成中的副反应，不稳定药物的降解，回收溶剂中引入，看起来虽然简单，这需要了解药物结构和合成路线，药品的包装和贮藏方式，但每种药物各不相同，想彻底弄清楚每个药品仍是非常艰巨的任务。形成N-亚硝胺需要亚硝基和二甲基胺这两部分化学结构，并且距离足够近才有可能发生。问题的难点是不能列出每个药物所有的合成路线来分析。

如阿斯利康AstraZeneca的缬沙坦，分子结构中既没有亚硝基也没有胺，问题出在合成路线上。诺华最初的合成工艺中，用三丁基叠氮形成四氮唑，二甲苯为溶剂，合成路线见scheme 1。但在2014年，浙江华海药业改进了合成路线，使用叠氮化钠，并将溶剂替换为DMF，收率更高，但DMF将降解生成二甲胺，并用亚硝酸钠淬灭过量的叠氮化钠，这样既有二甲胺又有亚硝基，顺理成章从而生成了NDMA。^[1]从此，华海缬沙坦事件揭开了NDMA篇章的序幕，一个又一个重磅药物暴雷。

Scheme 1 诺华的缬沙坦合成路线.

Ranitidine雷尼替丁是个结构不稳定的药物，会降解产生NDMA，加热会加速降解，在贮藏过程中会产生NDMA。它的产生机理有很多推测，如和广泛存在的氯胺反应，Scheme 2所示。^[2]当它重返市场时，需要控制运输及贮藏温度。

Scheme 2. 氯胺和雷尼替丁反应生成NDMA

废水也可能产生NDMA，而且废水的成分更复杂。如通过二甲基肼UDMH氧化降解产生NDMA，在空气中就可以进行。DMF降解为二甲胺，然后被氢氧化铵或次氯酸钠NaOCl氨化，再和其它亲核性的胺如NH₂Cl反应，生成二甲基肼，再被氧化为NDMA，如scheme 3所示。^[3]

Scheme 3. 废水中产生NDMA.

二甲双胍产生NDMA的机理还没有确定，它的结构中含有二甲胺，并且合成路线仅有一部反应，其中起始物料之一为二甲胺，因此如果有痕量的亚硝化试剂引入，就可能产生NDMA，并且亚硝化试剂的引入途径更多。二甲双胍氧化裂解液会产生NDMA。^[4]

Dead line已划好，监管机构在行动!

药品监管机构已经意识到问题的严重性，因此责任药企召回上市产品，并彻查药品的NDMA含量。2019年9月，欧洲药监局给出的时间是3年内完成。2019年12月，加拿大卫生部要求2年内所有产品的NDMA含量在安全限度以内。美国FDA正在规划中。

2020年5月8日,我国国家药品监督管理局药品审评中心发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则 （试行）》，要求药企应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险 ， 并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

其它参考文献

• [1] Maria Kristina Parra, Jan F. Josepha., NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products:Analytical methods for the determination of N-nitrosamines.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis164 (2019) 536–549 DOI:https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.11.010.
• [2] Julien Le Roux, Hervé Gallard, Jean-Philippe Croué, Sébastien Papot, Marie Deborde.
• NDMA Formation by Chloramination of Ranitidine: Kinetics and MechanismEnviron. Sci. Technol. 2012, 46, 11095-11103 .DOI:10.1021/es3023094.
• [3] N-nitrosaminesOrg. Process Res. DevDOI:10.1021/acs.oprd.9b00535.
• [4] Ismail Badran, Abdallah D. Manasrah, Nashaat N. Nassar., A combined experimental and density functional theory study of metformin oxy-cracking for pharmaceutical wastewater treatment.RSC Advances. 2019, 9, 13403.DOI:https://doi.org/10.1039/C9RA01641D

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