导读

近日，莱斯大学的David Sarlah团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道了Scabrolide B, Ineleganolide,以及相关norcembranoids的全合成。Sarlah团队通过片段偶联/环合策略，从而实现了具有5/7/6 环系的norcembranoids（其中包括(+)-ineleganolide、(−)-scabrolide B、(−)-sinuscalide C 和 (+)-fragilolide A）的简洁全合成。分子结构中的核心七元环是通过norcarvone和引入潜在亲电官能团的双环内酯通过连续的 Mukaiyama-Michael/ Mukaiyama-Aldol 反应形成。后续引入敏感的烯二酮部分，并从手性池衍生的烯酮中以 11 步生成 (−)-scabrolide B。最后，通过一步反应可以分别获得 (+)-ineleganolide、(−)-sinuscalide C 和 (+)-fragilolide A。

Total Syntheses of Scabrolide B, Ineleganolide, and Related Norcembranoids

E. J. Simmons, D. B. Ryffel, D. A. Lopez, Y. D. Boyko, D. Sarlah*

J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 1, 130–135. doi:10.1021/jacs.4c16629.

正文

Norcembranoid 类二萜是一类从软珊瑚Sinularia中分离出的海洋天然产物，其特征在于具有笼状、多环结构，并展示出多样化的氧化态（Figure 1a）。这一类天然产物包含多种不同的骨架类型，例如5/7/6和5/6/7碳三环体系，代表性化合物包括ineleganolide（1）， scabrolide B（2）， sinuscalide C（3），fragilolide A（4）， 以及scabrolide A（5） 和yonarolide（6）。 一些norcembranoids被报道具有抗白血病、抗血栓和抗炎活性；然而，由于分离产率低以及缺乏对这些天然产物多样性合成的手段，对其生物活性及其与核心结构的关系的进一步研究受到限制。尽管如此，在过去三十年中，科学界逐渐突破了norcembranoids的研究瓶颈，并揭示了不同同系物之间的生物合成关系。同样，由于其复杂的结构及其在进一步生物学研究中的潜在应用价值，这类天然产物也引起了合成化学界的极大关注。

Ineleganolide（1）被认为是norcembranoid家族的标志性成员，具有复杂的杯状五环骨架，其中包含九个立体中心（八个是连续的）以及一个高度取代的七元环。针对ineleganolide的合成研究已有多项工作展开，包括Pattenden的仿生半合成^[1]。 近期，Wood团队 、Stoltz 团队和Fürstner团队分别完成了Ineleganolide（1）的全合成^[2]。此外，Fürstner团队通过对scabrolide B（2）名义结构的合成，促使该化合物的结构得到了重新修订。多位分离化学家也通过对重新分离样品的调查，进一步确认并更正了scabrolide B的结构。尽管该化合物曾以sinuscalide D的名称发表过，但后来发现其光谱特性与原始和重新分离的scabrolide B完全相同。随后，在 Fürstner团队发表其针对化合物2的合成策略之后，也进一步确认了这一结构更正。

Sarlah团队准备设计一条高效的合成路线，首先完成scabrolide B（2），随后将scabrolide B（2）转化为ineleganolide（1）、sinuscalide C（3）和fragilolide A（4）。由于他们团队之前已经报道了norcembranoids类(−)-scabrolide A（5）和yonarolide（6）的全合成，这两种化合物均具有5/6/7碳环核心结构（Figure 1a）^[3]。 基于之前的工作，他们认为ineleganolide（1）可以通过C12 内酯α位质子的差向异构化以及分子内的氧杂Michael加成反应从scabrolide B（2）在后期转化得到（(Figure 1b）。而scabrolide B（2）的合成可以由（R）-norcarvone（7）与缩醛内酯8两个片段连接以及环化得到。他们希望可以通过连续的Mukaiyama-Michael加成反应和Mukaiyama-Aldol反应来构建具有挑战性的C12–C13并形成七元环。最后，所需的双环缩醛8可以通过Maimone团队发展的烯酮（10） 和亚甲基环丙烷（9）在镍催化下的[3 + 2] 环化反应制备。

首先，他们通过Maimone团队的策略合成片段烯酮10，随后通过他们小组自己之前的工作与亚甲基环丙烷（9）在镍催化下发生[3 + 2] 环化反应以较好的非对映选择性得到双环片段11 （Scheme 1）。随后通过Sharpless烯丙位氧化的条件可以得到烯丙醇12，醇的手性由[5-5]并环的凸面控制。之后烯丙醇12在臭氧裂解烯烃随后还原可以得到单一的非对映体三醇 13，其立体化学通过 X 射线衍射分析得到证实，这表明还原剂从双环位阻较小的凸面靠近两个羰基。硅胶负载的高碘酸钠能够干净地实现二醇的裂解，随后在Bobbitt盐的作用下，将中间体半缩醛在同一反应体系中氧化为内酯14^[4]。作者经过对多种反应条件的研究后发现这种氧铵盐在此类转化中优于更常规的试剂。

为了实现预期的 Mukaiyama-Aldol环化反应，作者认为二甲基缩醛可以同时发挥双重作用：既作为醛的保护基，又作为一种隐蔽的亲电试剂，即能够在后续的环化步骤中通过适当的路易斯酸激活来作为一种活性的亲电试剂。为了获得目标缩醛8，作者首先将醛 14 与Wittig试剂15反应，随后用无水的盐酸甲醇溶液来处理该产物。这一过程促进了Wittig反应产物甲基乙烯基醚完全转化为缩醛 8。

随后，基于Vanderwal 团队的结果，作者发现，内酯 8通过温和的烯醇化反应条件原位生成烯醇硅醚，然后加入催化量的La(OTf)₃和 (R)- norcarvone 7，可以得到单一的非对映体烯醇硅醚16。其中由内酯8原位生成的烯醇硅醚从异丙烯基的另一侧进攻，而 7 则从双环结构的凸面靠近，从而确立了 C12 和 C13 的所需立体化学。精确控制环化步骤对于分子的合成至关重要，作者早期的策略是通过分子内的成环反应来形成 C12−C13 键，但都没有得到正确的立体化学。

在完成片段偶联后，作者对于关键的Mukaiyama-Aldol环化反应进行了研究。这一转化过程颇具挑战性，使用多种路易斯酸（如 SnCl₄、TiCl₄、TMSOTf、BF₃·Et₂O 和 Sc(OTf)₃）仅生成了水解副产物。随后作者发现，在−78 °C下使用化学计量的 Bu₂BOTf 处理 16，可以快速形成七元环结构，并通过乙酸促进的 β-消除可以生成烯酮 17。值得注意的是，Bu₂BOTf 是唯一能够完成这一转化的试剂，也是首次在烯醇硅醚与缩醛的Mukaiyama-Aldol反应中使用 Bu₂BOTf。虽然有一例相关试剂（9BBN−OTf）在分子间的反应中被使用^[5]。作者推测，烯醇硅醚16可能会快速与 Bu₂BOTf 发生交换，生成烯醇硼化物，从而迅速实现对同时生成的氧鎓离子的捕获。

在成功构建完整的 5/7/6 碳环骨架后，完成 scabrolide B (2) 的最后一步是具有挑战性的 γ-位点氧化。直接的烯丙位氧化并未得到需要的产物。随后作者利用之前使用的需氧氧化条件（DBU 和三甲基亚磷酸酯）以较高的收率生成 α-羟基酮18。随后用 TASF 和水在 80°C 下处理18，可去除硅基保护基，得到三级醇 19。通过单晶 X 射线衍射分析验证了化合物 19 在 C12 和 C13 位的立体化学，以及新生成的三级醇的立体化学。然而，通过氧化或氧化还原中性的转位策略将醇19转化为 γ-位氧化产物均未奏效。作者采用之前使用的氧化转位方法，仅能回收起始材料或在延长反应时间后导致分解。随后作者发现用 SmI₂ 还原 19 会引发三级羟基的 α-消除，而生成的二烯醇钐盐可以直接与 O₂ 反应，得到形式上的转位产物 20。在实验中，作者还检测到了微量的 scabrolide B (2)，可能是通过过氧自由基裂解生成。以高收率和可重复性方式实现这种裂解以直接得到 2 的尝试均未成功。研究中作者还发现，用分子氧氧化 Sm(III) 烯醇盐的反应速度较慢。将二烯醇钐盐暴露在氧气环境中12 小时后可以形成醇 20，同时在反应后处理后并未检测到质子化或脱氧的副产物。作者推测，在反应条件下，过氧化物被迅速还原，过氧化物中间体未积累，因此无法进一步操控其向裂解方向转化。类似的反应在其他体系中也有先例，其中 Sm(III) 烯醇盐与氧气反应生成醇，即使没有额外的还原剂。这种 O−O 键裂解在形式上表现为氧化条件下的还原行为，尽管其确切机制尚不明确，但已有多种反应路径被提出来解释这一现象^[6]。尽管如此，作者能够干净地完成这一形式上保持氧化还原中性的转位反应，生成 20。随后，利用 Dess-Martin 试剂 (DMP) 对 γ-位羟基进行氧化，顺利得到了 (−)-scabrolide B (2)。该路线从烯酮 10 出发，仅需 11 步，整体收率为 4.0%。此外，这一方法可以放大规模，总共制备了超过 80 mg 的(−)-scabrolide B (2)。

在获得充足的 (−)-scabrolide B (2) 后，作者探索了其转化为 (+)-ineleganolide (1) 的过程 （Scheme 2）。Fürstner 团队的研究表明，将 scabrolide B (2) 暴露于弱碱性 Et₃N 并加热可实现向 ineleganolide (1) 的转化，但这些条件同时会导致 1 的进一步反应，从而收率较低。作者发现，在 0°C 下使用 DBU 和 MeCN，可以干净地完成从 2 到 ineleganolide (1)的转化，其产率达到了 80%（从 10 出发的整体收率为 3.20%，最长线性步骤为12 步）。这一单步操作实现了 C12 位的差向异构化和 oxa-Michael 加成反应形成四氢呋喃环。作者在该反应条件下，未检测到进一步的重排产物，且 2 向 1 的转化不可逆。此外，TBS 保护的(−)-scabrolide B在相同条件下不会发生差向异构化，也不会发生在没有烯二酮氧化态的中间体中。这表明，oxa-Michael 可能先于差向异构化发生，C12 位的差向异构化更可能通过retro-Michael/ Michael 机制而非简单的去质子化/质子化过程进行。

最后，(−)-scabrolide B (2) 还可以进一步转化为几种其他 ineleganane 类天然产物，包括 (−)-sinuscalide C (3) 和 (+)-fragilolide A (4)。通过 Burgess 试剂对三级醇进行脱水反应，生成了 (−)-sinuscalide C (3)，这一转化此前已由 Fürstner 和其他研究者在类似体系中报道。 另一方面， (+)-fragilolide A (4)则是通过选择性 Luche 还原 C3 位的酮来实现其首次全合成。由于 C3 位的酮较少受位阻影响，来自凸面的还原更为容易。关键的 NOE 信号表明 C3 位质子与 C13 以及异丙烯基亚甲基之间存在空间关联，这表明还原是从化合物 2 的底面发生，这一结果与最初分离出的天然产物的光谱数据一致。

总结

Sarlah团队成功地完成了四种 ineleganane 类二萜化合物的合成，即 (+)-ineleganolide (1)、(−)-scabrolide B (2)、(−)-sinuscalide C (3) 和 (+)-fragilolide A (4)，这些天然产物均通过 11 或 12 步反应从烯酮 10 制备而得。其合成策略具有以下显著特点：

1亚甲基环丙烷[3+2]环化反应：这一策略实现了快速且可控地获得高度官能团修饰的双环片段 8。

2关键的Mukaiyama-Michael和Mukaiyama-Aldol反应：缩醛8与(R)- norcarvone 7的反应高效地构建了核心七元环，而 Bu₂BOTf 在此类具有挑战性的环化策略中的独特作用可能具有广泛的应用价值。

3生物遗传联系：通过不可逆且完全的转化，将 (−)-scabrolide B (2) 转化为 (+)-ineleganolide (1)，展示了这两种代谢产物之间可能的生物遗传联系。

4进一步转化：通过脱水或选择性还原，(−)-scabrolide B (2) 还可以转化为 (−)-sinuscalide C (3) 和 (+)-fragilolide A (4)。

参考文献

• [1] Li, Y.; Pattenden, G. Tetrahedron 2011, 67, 10045−10052, DOI:10.1016/j.tet.2011.09.040.
• [2] Meng, Z.; Fürstner, A. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144 , 1528−1533, DOI:10.1021/jacs.1c12401.
• [3] Serrano, R.; Boyko, Y. D.; Hernandez, L. W.; Lotuzas, A.; Sarlah, D. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 8805−8809, DOI:10.1021/jacs.3c02317.
• [4] Ma, Z.; Bobbitt, J. M. J. Org. Chem. 1991, 56, 6110−6114, DOI:10.1021/jo00021a027.
• [5] Ishihara, K.; Yamamoto, H.; Heathcock, C. H. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1825−1828,  DOI:10.1016/S0040-4039(00)99590-X.
• [6] Yu, S.-M.; Cui, K.; Lv, F.; Yang, Z.-Y.; Yao, Z.-J. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 2818−2821, DOI:10.1016/j.tetlet.2016.05.052.

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导读：

近日，中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种高效的重氮化合物、烯丙基二乙酸酯(allylic diacetates)与苯胺(或H₂O)的三组分反应，合成了一系列结构多样的吡咯烷与四氢呋喃衍生物。同时，这种形式的[1+1+3]环化反应具有高效、高产率与广泛的官能团相容性等特点，并可用于几种重要生物活性分子(形式)合成。机理研究表明，双铑-钯双金属接力催化在反应中发挥关键的作用，涉及将卡宾插入X-H键与双重烯丙基取代的串联过程。

Dirhodium−Palladium Dual-Catalyzed [1 + 1 + 3] Annulation to Heterocycles Using Primary Amines or H₂O as the Heteroatom Sources

J. Xu, G. Wang, K. Ding, X. Wang, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c15161.

正文：

近年来，采用两种金属催化剂通过多组分反应(MCRs)构建两种新型的C-C与C-X键，能够快速构建复杂的分子，并具有显著的原子与步骤经济性的优势，备受化学家们的关注。在此背景下，采用一锅法通过MCRs有效构建杂环化合物具有重要意义，特别是采用简单的杂原子源(如一级胺或H₂O)引入关键杂原子(Scheme 1a)。其中，通过金属卡宾催化重氮化合物的MCRs是获得杂环化合物的有效策略。尽管金属卡宾的X-H(胺或H₂O)插入是生成新型C-X键的有效策略^[1]，但涉及卡宾的X−H插入与环化构建杂环化合物的MCRs方法，仍有待进一步的探索^[2]。王晓明团队设想，通过Rh(II)-催化一级胺或H₂O的卡宾插入以及Pd-催化双烯丙基取代的双金属催化体系，可实现杂环化合物的合成^[3](Scheme 1b,c)。然而，该策略存在一定的挑战，如金属催化剂之间兼容性、机理的复杂性、动力学的平衡以及反应的竞争性等潜在的问题。这里，中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组报道一种双铑-钯双重催化α-重氮酯衍生物、烯丙基二乙酸酯与苯胺(或H₂O)的三组分[1+1+ 3] 环化反应，直接合成了一系列有价值的取代吡咯烷与四氢呋喃衍生物(Scheme 1c)。值得注意的是，上述合成的产物可作为几种重要生物活性分子的关键合成前体(Scheme 1b)。

首先，作者采用苯胺(1a)、α-重氮酯衍生物(2a)与2-亚甲基丙烷-1,3-二乙酰氧基(3a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Rh₂(Oct)₄与Pd(OAc)₂作为金属催化剂，BINAP作为配体，K₂CO₃作为碱，在MeCN反应溶剂中，反应温度为90 ^oC，最终获得87%收率的产物4a。

在上述的最佳反应条件下，作者采用胺作为杂原子源，对反应的底物范围进行了深入研究(Scheme 2)。首先，含有不同电性取代的苯胺，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a–4p，收率为53-95%。萘胺、吡啶胺以及BocNH₂，也是合适的底物，获得相应的产物4q–4s，收率为54-75%。然而，在标准反应条件下，烷基胺、对甲苯磺酰胺与乙酰胺，未能有效的反应(Scheme 2a)。其次，当重氮化合物中含有不同电性取代芳基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4t–4ah，收率为50-97%。当将重氮化合物的甲酯分别改为乙酯、叔丁酯、苄基酯或二苯甲基酯，反应也能够顺利进行，获得相应的产物4ai–4al，收率为61-96%。同时，1a、3a与重氮芳基酯或苄基甲基酮衍生的重氮化合物，也可以顺利反应，获得相应的产物4am(收率为75%)与4an(收率为94%)。3a、1p与2am的反应，也可以76%的收率得到所需产物4ao(Scheme 2b)。此外，1,3-二氯-2-亚甲基丙烷(3b)与烯丙基二醇二酯(3c与3d)，也能够与1a与2a反应，获得相应的产物4a，收率为50-82%。然而，然而，末端取代的苯基烯丙基二乙酸酯(3e)，仅获得微量的产物，可能是空间位阻导致(Scheme 2c)。值得注意的是，该策略还可用于一些生物活性分子的后期衍生化，获得相应的产物4ap–4aw，收率为64-92% (Scheme 2d)。

随后，通过对反应条件的再次优化后发现，水也可以作为杂原子源。因此，作者对反应的底物范围进行了深入研究(Scheme 3)。首先，当重氮化合物中含有不同电性取代芳基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物5a–5l，收率为40-67%。其次，当将重氮化合物的甲酯分别改为乙酯与苄基酯时，反应也能够顺利进行，获得相应的产物5m(收率为66%)与5n(收率为40%)。此外，含有芳基α-重氮酯的生物活性分子，也与体系兼容，获得相应的产物5o–5r，收率为51-72%。

之后，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，克级规模实验，同样可以83%的收率得到产物4a。同时，4a还可进行多种衍生化，如还原、环丙烷化、交叉复分解等反应，获得相应的衍生物6–9，收率为46-92%(Scheme 4a)。其次，上述合成的产物，通过一系列不同的反应，还可制备几种生物活性分子，如KSP抑制剂的前体(13)、抗真菌药物泊沙康唑的核心骨架(16)、α-亚甲基-γ-丁内酯(19)与趋化因子受体活性的调节剂(22)(Schemes 4b-4e)

最后，作者对上述环化过程的反应机理进行进一步研究(Scheme 5)。首先，1a、2a与3a的反应动力学曲线表明，卡宾插入产物23a在前30分钟内产生并进一步转化为最终产物4a。同时，催化最有可能以串联方式进行，23a充当1a与2a反应原位产生的亲核试剂。对照实验表明，每种组分在这种双重催化中的重要性。Rh(II)₂很可能通过类卡宾配合物N-H插入反应从而生成中间体23a，而Pd(OAc)₂/BINAP产生的Pd配合物将催化后续的烯丙基取代反应(Scheme 5A)。

其次，H₂O、2a与3a的反应动力学曲线表明，化合物24a的浓度在前10分钟内增加，然后通过进一步转化为最终产物5a而逐渐降低。同时，卡宾诱导的O-H键插入与随后的二烯丙基化是一个接力催化的过程。对照实验进一步表明了每种组分在这种双重催化中的重要性(Scheme 5B)。

此外，逐步实验结果表明，23a可能是该过程中的中间体(Scheme 5C)。同时，23a与烯丙基二乙酸酯3a的分子间N-烯丙基化以及随后的分子内烯丙基烷基化反应，可获得环化产物4a(Scheme 5C)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 5D)。首先，2a与[Rh(II)₂]反应原位生成Rh(II)-类卡宾A。其次，苯胺(1a)捕获类卡宾A，生成铵叶立德中间体B，其通过[1,2]-质子转移进一步转化为N-H插入产物23a。在接力催化途径中，烯丙基二乙酸酯(3a)在钯(0)上发生氧化加成反应，释放出乙酸根阴离子，并生成π-烯丙基钯中间体C。然后，中间体C与N-H插入产物23a发生N-烯丙基化反应，生成中间体D。在碱与Pd(0)存在下，烯丙基Pd中间体E通过第二次氧化加成反应生成。最后，通过分子内烯丙基烷基化反应，从而生成目标产物4a，并再生Pd(0)催化剂。

总结：

中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组开发了一种双铑(II)/钯(0)双重催化三组分[1+1+3]环化反应，采用苯胺或水、重氮化合物与烯丙基二乙酸酯为底物，可快速构建3-亚甲基吡咯烷与3-亚甲基四氢呋喃衍生物。同时，该策略具有高度的官能团耐受性，并可用于生物活性天然产物与药物化合物的后期衍生化以及生物活性化合物的简易合成。

参考文献：

• [1] D. Gillingham, N. Fei, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 4918. doi:10.1039/C3CS35496B.
• [2] Z. Kang, D. Zhang, W. Hu, Org. Lett. 2017, 19, 3783. doi:10.1021/acs.orglett.7b01664.
• [3] B. Lu, X. Liang, J. Zhang, Z. Wang, Q. Peng, X. Wang, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11799. doi:10.1021/jacs.1c05701.

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导读：

芳香族化合物因其稳定性、特征性相互作用、确定的分子形状以及参与的多种合成反应，在化学和材料科学中得到广泛应用。相比之下，由于开环时不可避免地会破坏芳香性，惰性芳香族碳-碳键的断裂在很大程度上仍然不可行。对于非芳香族骨架，过渡金属alkylidenes催化的烯烃复分解作为最通用的碳-碳键构建和断裂反应之一。然而，通过复分解实现芳香化合物开环策略仍然难以捉摸。近日，瑞士Basel大学的Christof Sparr课题组在Nature中发表论文，报道一种全新的芳香环开环复分解(ArROM)，可用于芳香环的断裂，包括tetraphene、萘、吲哚、苯并呋喃与菲，涉及使用Schrock-Hoveyda钼催化剂。同时，该反应涉及一种独特alkylidene中间体的形成。其次，该策略还实现了立体选择性芳香环的开环复分解反应。此外，芳香环开环复分解是一种可行且有效的方法，无需任何试剂或光激发，即可实现各种芳烃的相互转化。

Aromatic ring-opening metathesis

V. Hutskalova, C. Sparr, Nature 2025, 638, 697.doi: 10.1038/s41586-024-08472-z.

正文：

去芳构化是破坏芳香体系的一种有效的策略，但极具挑战性。其中，Birch还原、芳烃氢化以及各种环加成与芳环氧化等是重要的去芳构化方法。芳烃底物的扩环是另一种类型的去芳构化方法。然而，由于芳香族C=C键的高离解能，导致其合成的研究具有难度。Buchner课题组率先提出了一种制备七元环的常见方法，涉及卡宾、氮烯(nitrenes)与phosphinidenes的(6+1)加成以及随后的6π对旋电环开环反应^[1](Fig. 1a)。最近，化学家们开发了一种相关的方法，用于与arenophile进行环加成反应，然后进行环氧化与扩环反应^[2] (Fig. 1b)。在自然界，利用酶促氧化策略来实现(杂)芳烃的去芳构化，如在原核生物中的芳烃氧化途径^[3](Fig. 1c)。最近，化学家们还报道了一种非酶促断裂芳香环的方法，在氧气氛围下使用NaN₃作为试剂，通过碳-碳键断裂，可将各种官能团化的芳烃转化为烯腈^[4](Fig. 1d)。考虑到芳香环开环反应的有限性，因此非常需要开发一种新型的合成方法用于破坏芳香骨架。此外，过渡金属alkylidene催化的烯烃复分解在有机合成中具有重要意义^[5]，但对于芳烃复分解尚未有相关的研究报道(Fig. 1e)。这里，瑞士Basel大学的Christof Sparr课题组报道一种全新的芳香环开环复分解(aromatic ring-opening metathesis，ArROM)(Fig. 1f)。

Fig. 1. Background and concept.a, Buchner aromatic ring expansion. b, Dearomatization by ring expansion to form oxepines. c, Enzymatic cleavage of aromatic rings: arene oxidation pathway in prokaryotes. d, Arene ring opening with NaN₃ and O₂ for the synthesis of alkenylnitriles. e, General scheme and mechanism of alkene–alkene metathesis. f, Aromatic ring-opening metathesis (ArROM, this work). The red bonds are breaking and the blue bonds are forming. [M], metal; FG, functional group.

首先，为了研究芳香环开环复分解(ArROM)的可行性，作者将[2+2]-环加成反应与RCM(ring-closing metathesis)相结合，通过常见的金属环中间体促进芳香环的断裂。采用tetraphene衍生物1为底物，钼催化剂C1为催化剂，可以82%的收率获得了所需的产物2，实现了芳基-tetraphene至萘基-tetraphene的转化(Fig. 2a)。采用萘衍生物3为底物，钼催化剂C2为催化剂，可以74%的收率获得了所需的产物4，实现了萘至chrysene的转化(Fig. 2b)。通过ArROM与双重RCM策略，可实现苯并稠合五元杂环化合物向naphtho-吲哚与phenanthro-吲哚的转化，如6a与6b(Fig. 2c)。同时，通过双重ArROM与双重RCM策略，还可直接合成多环芳烃(PAHs)，如8a–8d(Fig. 2d)。

其次，采用ArROM与RCM策略，也可实现吲哚衍生物得另一种开环模式(Fig. 2e)。通过对反应的研究发现，反应形成了另一种N–o-苯乙烯基吲哚，并且复分解反应是可逆的。因此，反应生成了取代吲哚9a–9i与相应的异构体10a–10i的平衡混合物。其中，对于含有甲氧基与甲基的底物，反应形成其相应的异构体的比例增加(如10a与10b)。然而，含有强吸电子基的底物，反应未能有效的进行，如9h与9i。此外，通过双重ArROM与三重RCM的串联策略，成功实现了双(邻苯乙烯基)-双吲哚至双吲哚-菲的转化，如12(Fig. 2f & Extended Data Fig. 1a)。同时，通过N-芳基吲哚进行ArROM与双重RCM反应的条件优化发现(Fig. 2g & Extended Data Fig. 1b/Table 1)，使用钼催化剂C2时，反应可以95%的收率获得phenanthrenyl-吲哚产物14a。在放大规模时，收率同样可达96%。计算研究表明，Ru-与Mo-catalyst之间观察到的反应性差异一致，并预测芳香环开环向钼金属环的活化能显著降低(Extended Data Fig. 2 & 3)。值得注意的是，该方法对于同时具有供电子基团(14c)与吸电子基团(14b与14d–14f)的底物非常有效。

Fig. 2. Aromatic ring-opening metathesis.a, Tetraphene. b, Naphthalene. c, Five-membered heterocycles. d, Synthesis of polycyclic aromatic hydrocarbons. e, Equilibration of indoles. f, Twofold ArROM of indoles (for the intermediates, see Extended Data Fig. 1a). g, ArROM for N-aryl indoles (for the scope, see Extended Data Fig. 1b). The red text indicates ring opening and the blue text indicates ring closing. Mes, mesityl; TBS, SiMe₂tBu.

之后，该小组对阻转选择性芳香环开环复分解(atroposelective aromatic ring-opening metathesis，AArROM)与闭环复分解(RCM)的串联反应进行了研究(Fig. 3)。研究结果表明，利用上述的策略，可实现菲衍生物的开环，从而生成四邻位取代的阻转异构体产物16。其中，通过手性催化剂的选择，能够通过阻转选择性ArROM控制轴手性中心的构型。通过对配体以及反应条件的优化后发现(Extended Data Fig. 4/Table 2)，在Mo-预催化剂与(R_a)-L1催化体系下，底物15a能够顺利进行反应，可以83%的收率得到产物(R_a)-16a，er为98:2。通过对底物的范围扩展时发现，各种菲衍生物均可顺利进行反应，可以高度的阻转选择性与收率得到所需的产物(R_a)-16。

Fig. 3. Atroposelective ArROM. ^aConditions: phenanthrene substrate 15a–15k (70.0 µmol), Mo precatalyst (3.50 µmol, 5.0 mol%), (R_a)–L1 (10.5 µmol, 15 mol%), toluene (2.3 ml), 65 °C, 18 h. Yields are given for isolated products; e.r. values were determined of the isolated products using high-performance liquid chromatography on a chiral stationary phase. ^bReaction performed using an (S_a)-configured ligand with R = mesityl. ^cWith Hoveyda–Grubbs II (HG-II) catalyst to (±)–16b. NMR yield. ^dMo precatalyst (7.00 µmol, 10 mol%), (R_a)–L1 (21.0 µmol, 30 mol%). L, ligand.

随后，作者对阻转选择性芳香环开环复分解(atroposelective aromatic ring-opening metathesis，AArROM)与双重闭环复分解(RCM)的串联反应进行了研究(Fig. 4a)。研究结果表明，一系列菲衍生物，均可顺利进行反应，可以优异的阻转选择性(er>99:1)获得相应的产物(S_a)-18。其中，反应的选择性不受取代模式的影响。同时，通过X-射线晶体学，进一步确认了(S_a)-18f的绝对构型。其次，作者对杂芳香体系的阻转选择性ArROM进行了研究(Fig. 4b)。研究结果表明，在Mo-预催化剂与(S_a)-L2催化体系下，N-芳基吲哚底物19a能够顺利进行反应，可41%的收率得到产物(R_a)-20a，er为87:13，而回收未反应底物19a的er 为18:82 ，该过程拆分的效果较好，选择性因子为15。相比之下，通过动态动力学拆分(DKR)，也可回收具有高度对映选择性的立体动力学底物19c与19d，其绝对构型是通过化合物(S_a)-20d的微晶电子衍射(microED)分析建立的。

Fig. 4. Atroposelective ArROM.a, AArROM of phenanthrene derivatives with twofold RCM. ^aConditions: phenanthrene substrate 17a–17i (70.0 µmol), Mo precatalyst (7.00 µmol, 10 mol%), (R_a)–L1 (21.0 µmol, 30 mol%), toluene (2.3 ml), 85 °C, 18 h. ^bPerformed using 250 µmol substrate 17a, Mo precatalyst (12.5 µmol, 5.0 mol%) and (R_a)–L1 (25.0 µmol, 10 mol%). ^cPerformed on a 55.0-µmol scale. b, AArROM of indoles. ^dConditions: indole substrate 19a–19e (70.0 µmol), Mo precatalyst (7.00 µmol, 10 mol%), (S_a)–L2 (21.0 µmol, 30 mol%), toluene (2.3 ml), 65 °C, 18 h. Yields are given for isolated products; e.r. values were determined of the isolated products using high-performance liquid chromatography on a chiral stationary phase. ^eAbsolute configuration determined by microED.

总结：

瑞士Basel大学的Christof Sparr课题组报道一种全新的芳香环开环复分解(ArROM)，涉及一系列独特的串联反应、杂环化合物的平衡、动力学拆分、多环芳烃(PAHs)的双向合成、动态动力学拆分与由手性Schrock-Hoveyda钼alkylidene催化剂控制的高度阻转选择性转化等过程。这些策略已成功应用于各种芳香体系的开环，包括tetraphene、萘、菲与吲哚/苯并呋喃底物的五元杂环化合物。

参考文献：

• [1] A. Ford, H. Miel, A. Ring, C. N. Slattery, A. R. Maguire, M. A. McKervey, Chem. Rev. 2015, 115, 9981. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00121.
• [2] Z. Siddiqi, W. C. Wertjes, D. Sarlah, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10125. doi:10.1021/jacs.0c02724.
• [3] Y. Wang, J. Li, A. Liu, J. Biol. Inorg. Chem. 2017, 22, 395.doi:10.1007/s00775-017-1436-5.
• [4] Z. Cheng, H. Xu, Z. Hu, M.Zhu, K. N. Houk, X. Xue, N. Jiao, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 16963. doi:10.1021/jacs.4c03634.
• [5] A. H. Hoveyda, A. R. Zhugralin, Nature 2007, 450, 243. doi:10.1038/nature06351.

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导读：

近日，南京工业大学郭凯团队从广大的“生物暗物质”中鉴定了数个FAD依赖型的脱氢去饱和酶，用于合成含γ-立体中心的手性环己烯酮。通过计算模拟和实验验证相结合，初步阐明了该新发现的脱氢酶的催化机理，构建了数个更高效率的突变株，并探讨了其高立体选择性的来源。

论文信息：

Sequence Similarity Network Guided Discovery of a Dehydrogenase for Asymmetric Carbonyl Dehydrogenation

Yujing Hu, Jie Chen, Shaofang Qi, Hui Wang, Zhaoxuan Zhu,Yongzhen Peng, Wenjing Wang, Guixiang Huang, Zheng Fang, Yuxuan Ye*, Zhiguo Wang*, Kai Guo*

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202501425. Doi: 10.1002/anie.202501425

正文：

含远端γ-立体中心的手性烯酮是众多天然产物和生物活性分子的基本结构单元，例如用于治疗风湿性关节炎的药物可的松以及雄激素睾酮等。但合成此类化合物仍然是有机化学中的重大挑战。现有的合成方法通常需要复杂的起始原料和/或高负荷的复杂有机/金属催化剂，且在去饱和过程中难以实现精确的立体化学控制。生物催化具有环境友好、反应条件温和、选择性高等一系列优势，已经成为传统有机合成的重要补充或替代方法。然而，一系列挑战依然存在。郭凯教授团队之前探索了烯还原酶两次脱氢去饱和化合成苯酚类似物的功能（ Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202408359.），但其催化合成手性烯酮的效率较低。自然界中已广泛识别和鉴定的脱氢去饱和化酶数量较少。此外，现有的一些酶虽然具有此类功能，但往往来源于其催化混杂性，通常表现出较低的脱氢酶活性（周转频率，TOF < 10 h^-1），并且伴随有难以控制的过度脱氢反应。

针对现有脱氢去饱和化酶活性差、选择性不高以及容易发生过度氧化反应等问题，通过采用序列相似性网络挖掘大量潜在的脱氢酶序列，确定了一种黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖型酶TgDH。该酶能够不对称地使环己酮类化合物去饱和化，从而构建远端γ-立体中心。与现有的生物催化剂相比，该酶的TOF提高了178倍，且过度氧化很少，实现了较高的对映体过量（> 99% e.e）和转化率（高达99%，一小时内）。

此外，该酶还展示了用于克级制备的可操作性，这对工业应用至关重要。与之前报道的酶相比，TgDH在不需要酶纯化的情况下就能提供更强的催化性能，并且在更温和的条件下运行，在更短的反应时间内提供更高的效率。

同时，QM/MM计算也揭示TgDH催化高选择性以及高效率的来源，活性空腔内多个残基与结合水分子共同组建起一个“质子中继器”能够迅速将从底物上提取的质子快速转移到溶剂中，从而有利于脱氢去饱和性能的提高。在此理论的指导下，相比野生型TgDH，构建的数个突变株能以更高效率催化模型反应的进行。

总之，该工作成功地展示了一种利用序列相似性网络发现新酶催化剂的方法，从广大的“生物暗物质”中鉴定了数个FAD依赖型的脱氢去饱和酶，用于合成含γ-立体中心的手性环己烯酮。通过计算模拟和实验验证相结合，初步阐明了该新发现的脱氢酶的催化机理，构建了数个更高效率的突变株，并探讨了其高立体选择性的来源。我们期待所开发的脱氢酶在生产具有生物活性的手性环己烯酮化合物方面提供帮助。

南京工业大学胡玉静副教授和硕士研究生陈杰为本文共同第一作者，南京工业大学郭凯教授为论文通讯作者，杭州师范大学王志国副研究员和西湖大学叶宇轩研究员为论文共同通讯作者。

本工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.202501425 

招生简讯：

郭凯老师团队酶催化方向拟招收数名研究生，有意向者请联系胡老师yjhu@njtech.edu.cn

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翻译：炸鸡

抱歉让大家久等了！不知不觉已经到了偶氮类聚合引发剂和其相关技术的第四期！

在上一期我们已经详细学习了偶氮类聚合引发剂在自由基聚合反应中发挥的作用和RAFT聚合反应的原理和引发剂的选择。

在设计高分子时要考虑选择的聚合反应的种类，适合的引发剂，控制聚合的方法等很多因素，其中对合成出来的高分子的物理性质产生最大影响的是单体。

本篇是高分子系列的最后一期，将为读者介绍功能单体。因为将功能单体融合进高分子中可以赋予高分子独特的功能，所以有多种带有各类型官能团(部分结构)的功能单体。

富士Film和光纯药公司提供各类功能单体。如果您想要本篇内容里未提及的功能单体，欢迎来函查询！

什么是功能单体？　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　            　

所谓功能单体是指具有特定功能结构的单体。

普通的单体只是构成高分子链，而功能单体们不仅仅构成高分子链，还赋予高分子特定的功能和特性。

功能单体们可以赋予高分子的功能有亲水性，疏水性，强度，持久性以及光学特性等多种性质。

人们可以通过向高分子里添加低分子添加物来改善高分子功能，但是直接添加会导致添加物随时间溶出或随时间挥发掉，导致高分子的功能下降。功能单体通过共价键（更稳定）被引入进高分子中来改善高分子功能，因为单体被牢牢地通过共价键被”锁在”了高分子内，小分子单体的迁移溶出﹑挥发等问题被大大减轻了。

赋予亲水性机能（FOM-03010）

富士和光纯药独家研发生产的功能单体FOM-03010，同时具备高亲水性的甲基丙烯酰胺结构。不光具有高亲水性和生物兼容性，稳定性方面也很出色。

FOM-03010在水中的溶解度在50wt%以上，在甲醇，乙醇等溶剂中也易溶。

因为FOM-03010具有高亲水性，所以可以有以下的应用场景。

·赋予各类高分子产品以生物兼容性

例:医疗用器具﹑分析仪器用材料﹑生物工程用材料

·亲水性·防污涂层

例：分离膜、分析仪器、建材、吸水材料、纤维、日用品、清洁剂

·保水·保湿材料

例：化妆品·卫浴用品添加剂、土木材料、卫生用品

·各类硬化配方的亲疏水性调控

例：涂料、涂层、混炼成型体、印刷材料、凝胶、制剂材料

赋予高分子以丙烯酰基侧链（FOM-03014、03015、03016）

聚合后通过消去氯化氢的反应，可以向高分子的侧链上引入丙烯酰基（参见下图）。  

丙烯酰基是一种具有双键的化学官能团。通过引入丙烯酰基，可以形成新的聚合位点，从而促进功能单体之间或聚合物之间进一步结合。此外，丙烯酰基还能使高分子实现UV固化。

在使聚合物具有像丙烯酰基这样的反应点的方法中，可以通过异氰酸酯与羟基的反应，或环氧基与（甲基）丙烯酸的反应来实现。然而，这些方法存在残留杂质的缺点。相比之下，使用FOM-03014、FOM-03015、FOM-03016时，不仅不会残留杂质，而且由于单体分子量较小，丙烯酰基的引入量也会更高，这是FOM-03014、FOM-03015、FOM-03016的优势所在。

赋予吸收紫外线的功能（FOM-03017）  　　　　　　　　　　　　　　　

通过改造高分子单体可以赋予高分子吸收紫外线的机能。

FOM-03017因为不吸收可见光(波长为400nm～800nm的电磁波)，所以FOM-03017可以吸收UV-B同时又可以透过可见光(不需要额外染色)。

当FOM-03017作为单体被组合进高分子后，不会有溶出现象，这一点来说有比向高分子中添加UV吸收材料(低分子化合物)的做法要好。

赋予分散性机能（FOM-03018）  　

通过将单体改造成长链结构可以赋予高分子分散性的功能。

如果高分子具有分散性，就可以均匀分散在溶剂，添加剂或颜料中，高分子就可以更稳定。

通过将FOM-03018作为单体合成高分子，可以合成出具有分散性的高分子，就不用在让固体界面吸附上表面活性剂。

赋予聚合抗氧化剂的机能（ＴRIAM-100）

TRIAM-100是一种反应性抗氧化剂，可作为塑料、合成树脂以及润滑剂等的添加剂使用。因为TRIAM-100的这一反应性，TRIAM-100可以作为一种不会挥发且不会被有机溶剂萃取的抗氧化剂使用。还可以将TRIAM-100作为起始原料，合成更高附加值的添加剂。

赋予粘接性功能（ASA）

ASA是一种含有烯丙基的琥珀酸酐。通过将其引入进高分子主链，可以提升高分子与玻璃和金属的粘接性能等效果。

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