作者：炸鸡

2024年的诺贝尔化学奖将于10月9日17时45分(北京时间)揭晓时间！

本篇记事基于各方媒体的资料，汇总了“有潜力获得诺贝尔化学奖，且在世的化学家们”。

化学家们按学术领域进行分类，交叉学科领域的化学家们则是根据主观判断进行了分类。

本记事最终更新日为2024年9月21日。[文末有惊喜]

【有机化学】

1. 复杂有机物及天然物的合成研究： C. Nicolaou、Samuel J. Danishefsky、Steven V. Ley
2. 化学生物学和化学遗传学的发展：Stuart L. Schreiber 、Peter G. Schultz、Gerald Crabtree
3. 碳氢键活化催化剂的先驱研究：Shinji Murai(村井 真二)、Robert G. Bergmann、John E. Bercow
4. 稳定的卡宾化学：Anthony J. Arduengo, III、Guy Bertrand
5. 光氧化还原催化剂的精密合成的应用: David W. C. MacMillan、Shunichi Fukuzumi（福住 俊一）
6. 不对称自催化反应的开发和开启对同手性起源的研究：Kenso Soai(硤合 憲三)
7. 对多糖合成法的贡献：Chi-Huey Wong（翁启惠）
8. 自动DNA合成法的开发：Marvin H. Caruthers、Leroy Hood、Michael W. Hunkapillar
9. 离子液体的化学：John S. Wilkes、Hiroyuki Ohno（大野 弘幸）

【无机化学】

1. 对生物无机化学的贡献：Harry B. Gray、Stephen J. Lippard 
2. 多相催化剂相关的基础研究: Jens K. Nørskov
3. 纳米结晶的合成和广泛应用：Christopher B. Murray、Taeghwan Hyeon

【分析化学】

1. 依靠激光化学光谱学的单一分子光谱学的开发：Richard N. Zare  、Michel Orrit
2. 对利用固体NMR解释生命现象的贡献：Adriaan “Ad” Bax、Alexander Pines
3. X射线结晶构造解析中标准软件的开发：George M. Sheldrick、Anthony L. Spek
4. 双光子激发显微镜的开发: Winfried Denk、James Strickler
5. 新一代DNA测序仪的开发：Shankar Balasubramanian、David Klenerman
6. DNA微阵列的发明和应用：Patrick O. Brown
7. DNA指纹技术/各种印迹法的开发：Alec J. Jeffreys、 Neal Burnette、George Stark、Edwin M. Southern
8. 基于无细胞胎儿DNA检测的产前诊断法：Dennis Yuk-ming Lo(卢煜明)
9. 单一分子的显微镜摄影：Eiichi Nakamura(中村 荣一)、Leo Gross
10. 纳米孔DNA测序技术的开发：David Deamer、Daniel Branton、John J. Kasianowicz
11. 全基因组测序相关的技术开发： Craig Venter 、George M. Church、Francis Collins、 Eric S. Lander
12. 有机晶体的绝对立体构型的相关研究：Leslie Leiserowitz、Meir Lahav

【生物化学·构造生物学】

1. 通过核内受体介导的激素作用的分子基础的阐明：Ronald M. Evans、Pierre Chambon、Bert W. O’malley
2. 真核生物的RNA聚合酶的鉴定：Robert G. Roeder
3. 表观遗传学过程的相关研究：Howard Ceder、Adrian P. Bird
4. 分子伴侣和蛋白质折叠的相关研究：Arthur L. Horwich、Franz-Ulrich Hartl、 John Ellis
5. 光遗传学的建立：Karl Deisseroth、Edward Boyden
6. 微小RNA的生理生化学：Victor R. Ambros
7. 致突变性生物测定法的设计(Ames法)：Bruce N. Ames
8. 癌症基因的相关研究: Robert Weinberg、Bert Vogelstein
9. 细胞内异常蛋白质响应的发现: Peter Walter、Kazutoshi Mori（森 和俊）
10. 生物分子马达的相关研究: Ronald Vale, Michael Sheetz, James Spudich
11. 提出了聚糖生物学化学聚糖生物学: Raymond  A. Dwek、Carolyn R. Bertozzi
12. 光合成系统巨大蛋白质复合体的结构分析：Nathan Nelson、Nobuo Kamiya(神谷信夫)、Jian-Ren Shen (沈建仁)
13. 酶相互作用驱动机制的研究：JoAnne Stubbe
14. 基因生物化学网络的相关研究：Stanislas Leibler
15. 与细胞内信号传导有关的新型脂质的发现：Lewis C. Cantley
16. 抗氧化自由基控制机制的研究：Barry Halliwell
17. 通过细胞间化学物质传导（群体感应）的基因控制研究：Bonnie L. Bassler、 Peter Greenberg
18. 开创性研究了合成遺伝子回路，开辟了合成生物学的先河：James J. Collins、Michael Elowitz、Stanislas Leibler

【物理化学】

1. DNA内电子电荷移动的开创性研究：Jacqueline K. Barton、Bernd Giese、Gary B. Schuster
2. 质子共轭电子转移（PCET）过程的研究：Thomas J. Meyer、Daniel G. Nocera
3. 分子电子学研究：James M. Tour

【超分子/高分子化学】

1. 原子移动自由基聚合法的开发：Krzysztof Matyjaszewski、Mitsuo Sawamoto(泽本 光男)
2. RAFT聚合法的开发：Graeme Moad、Ezio Rizzardo、San H. Thang
3. 利用金属的均相聚合反应催化剂的开发：Tobin J. Marks, Walter Kaminsky, Maurice S. Brookhart
4. 用于高分子合成的不对称催化剂的开发：Kyoko Nozaki（野崎 京子）
5. 树状分子的发明与应用：Jean M. J. Frechet、Donald A. Tomalia、Takuzo Aida(相田 卓三)
6. DNA纳米技术的开拓：Paul W. K. Rothemund
7. 螺旋高分子的研究：Yoshio Okamoto（冈本 佳男）

【材料化学】

1. 多孔性金属-有机框架(MOF）的合成法和功能开拓：Susumu Kitagawa (北川 进)、Omar M. Yaghi、Michael O’Keeffe、Makoto Fujita（藤田 诚）
2. 介孔无机材料的合成与功能拓展：Charles T. Kresge、Ryong Ryoo、Galen D. Stucky、Shinji Inagaki(稻垣 伸二)、Kazuyuki Kuroda（黒田 一幸）
3. 碳纳米管的发现：Sumio Iijima(饭島 澄男)、Morinobu Endo (远藤 守信)
4. 有机电致发光材料的开发：Ching W. Tang（邓 青云）、Steven Van Slyke有机磁性材料的先驱性研究：Hiizu Iwamura（岩村 秀）
5. 超导材料的开发：Hideo Hosono （细野 秀雄）、Yoshinori Tokura（十仓 好纪）
6. 钕铁硼磁铁的开发：Masato Sagawa（佐川 真人）
7. 穿戴式电子材料/设备研究：Zhenan Bao（鲍 哲南）

【能源化学】

1. 染料敏化太阳能电池“染料敏化太阳能电池”的发明：Michael Gratzel
2. 水的光分解催化剂的发现：Akira Fujishima(藤嶋 昭)
3. 扩展了frustrated Lewis pair化学的研究：Douglas W. Stephan
4. 钙钛矿型太阳能电池的开发与应用: Tsutomu Miyasaka(宫坂 力)、Nam-Gyu Park、Henry J. Snaith
5. 高效硅太阳能器件的开发：Martin Green
6. 在分解水的光催化剂和太阳光氢气制造系统的构建方面做出的基础研究：Kazunari Domen(堂免 一成)

【医药化学】

1. 组织工程的提出以及实用药物递送系统的开发：Robert S. Langer、Joseph Vacanti
2. 对治疗AIDS贡献: Gero Hütter、Hiroaki Mitsuya（满屋 裕明）
3. 癌细胞中的EPR效应的发现：Yasuhiro Matsumura(松村 保宏)
4. 新一代药物合成法的开发：He Chuan(何 川)、Hiroaki Suga (菅 裕明)、Jeffery W. Kelly对创新药剂以及基因靶向传递手法的开发做出的贡献：Kazunori Kataoka (片冈 一则)、Vladimir P. Torchilin、Karen L. Wooley
5. 发现了控制睡眠的物质食欲肽：Masashi Yanagisawa(柳沢 正史)

【理论·计算化学】

1. 提出了基于Car-Parrinello方法的ab initio分子动力学算法，为计算化学带来了革命： Roberto Car、Michele Parrinello
2. 利用计算机来辅助蛋白质功能的设计和构造预测：David Baker、Demis Hassabis
3. BLAST程序的开发：Stephen F. Altschul、David J. Lipman
4. ab initio量子化学计算的相关研究：Henry F. Schaefer, III
5. 溶液中有机分子计算化学的相关研究：William L. Jorgensen、Kendall N. Houk
6. 对预测设计蛋白质立体结构和功能做出的贡献：Demis Hassabis、John M. Jumper、David Baker

去年，2023 年诺贝尔化学奖授予 Moungi G. Bawendi， Louis. E. Brus，来自 Aleksey Yekimov 的 3 人获得了该奖项。

今年Chem-Station会再次举办一期诺贝尔化学奖预测活动！预测正确将有机会获得一份精美的礼物！

参与方法

#化学奖预测

在《化学空间诺贝尔化学奖得主预测【2024年度】》文末留言，并附上可能获奖的化学家姓名和获奖理由，即诺贝尔化学奖预测+姓名+获奖理由，如诺贝尔化学奖预测+Omar Yaghi+ MOF领域。

预测成功的小伙伴，将会获得Chem-Station提供一份小礼品。按照留言先后顺序，将为10位中奖观众赠送礼物! 备注：最终成功预测的小伙伴直接在化学空间留言，并附上地址。

截止到发表前(10月9日(周三)17点44分59秒)留言为有效。

※如果没有写获奖理由·话题标签的话就不能成为有效留言，所以一定要写上哦!

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代磊，重庆大学教授，博士生导师。2024年3月以弘深青年学者A岗加入重庆大学药学院开展独立工作。2020年9月博士毕业于中国科学院化学研究所，师从国家杰青叶松研究员，随后在新加坡国立大学进行博士后研究，导师为新加坡国家科学院院士、化学系主任卢一新教授。曾获得中国科学院院长奖及新加坡国立大学最佳博士生指导奖。以第一作者/通讯作者发表Science Advances，Nature Communications，ACS Central Science，Chem，Angewandte Chemie， CCS Chemistry， Advanced Science， Chemical Science，ACS Catalysis等高水平论文20余篇。详细信息可参见课题组主页：https://sps.cqu.edu.cn/szdw/jslb/dl.htm ，联系邮箱：dailei@cqu.edu.cn。

招聘详细如下:

副教授（事业编制）/准聘副教授岗（考核合格后事业编制）

应聘条件：年龄在35周岁以下，获得海内外知名高校或研究机构博士学位，具有良好学术潜质，原则上应有不少于1年的学术工作经历，学术成果应达到我校相应学科当年评聘副高职务的学术水平。包括：（1）国内一流高校、科研院所副高级职称任职者；（2）海外著名高校、科研院所优秀博士后及研究人员。

引进待遇：执行岗位绩效工资，研究生导师绿色通道，安家费25万元，科研启动费20-30万元。海外人才可以协助申请国家和重庆市的相关人才计划，待遇叠加。

弘深青年教师岗

应聘条件：申请人应为兼具优秀的学习和学术经历，并取得高质量研究成果，创新发展潜力大的校外博士毕业生。年龄一般不超过32周岁。

引进待遇：（1）前3年学校提供薪酬待遇为30+万元/年，表现优异者可提供额外薪酬支持。中期考核合格后，按评聘的专业技术职务标准执行岗位绩效工资（可直接评副教授）。安家费20万元，理工医科类科研启动费10万元。2）其它待遇：弘深青年教师可自主选择进入博士后流动站。如进入博士后流动站，出站留渝工作，重庆市另资助15万元。聘期内入选国家博士后创新人才支持计划等，在计划或项目资助期内将提高薪酬。 聘期内可参加学校专业技术职务评聘。3）海外人才可以协助申请国家和重庆市的相关人才计划，待遇叠加。

科研博士后岗

满足国家博士后进站条件，符合学校流动站学科对博士后招聘岗位要求。采用聘用合同管理，每个聘期 2 年，期满后可续聘 1 次。薪酬待遇为30+万元/年，表现优异者可提供额外薪酬支持。

职业发展：

1.聘期内可参加学校专职科研系列专业技术职务资格评定。

2.转岗标准与程序

（1）聘期内获批国家级标志性青年人才计划（项目），直接聘至弘深学者相应岗位。 （2）聘期内通过职称评审程序取得副高级专业技术职务任职资格，可提出申请，择优按人才引进程序聘至相应教学科研岗。

（3）聘期结束出站可申请进入学校专职科研人员岗位。专职科研人员在聘期内通过评审获得专职科研系列研究员专业技术职务任职资格，且博士毕业不超过 9 年、年龄不超过 38 周岁，可提出申请，按人才引进程序，经学校评审后择优录用至相应教学科研岗位。

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作者：石油醚

导读：

近日，中国科学院兰州化物所刘超(现任职于南京大学)/张鹏团队首次报道了烯烃与硼叶立德的立体选择性环丙烷化反应，为合成立体专一偕二硼官能化的环丙烷提供了一种模块化策略。在手性助剂的帮助下，合成的手性偕二硼基环丙烷具有极佳的对映选择性。基于硼基团强大的可转化能力，具有挑战性的含多季碳中心的环丙烷单元得以轻松构建，并具有极佳的立体选择性。对照实验表明，硼基团对于反应的化学选择性和立体选择性的控制都是必要的。这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上，在读博士生方通昌为文章第一作者，刘超教授和张鹏研究员为文章通讯作者。该工作受到国家自然科学基金（22022113）的支持。

“Boron Ylide Enables Stereoselective Construction of gem-Diborylcyclopropanes

Tongchang Fang, Peng Zhang*, Chao Liu*

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202415301 Doi: 10.1002/anie.202415301”

正文：

图1：反应背景与设计

三元环，尤其是环丙烷，因其独特的物理化学性质而成为药物化学的基本框架。自20世纪60年代以来，环丙烷被战略性地纳入药理活性化合物的分子结构中，以实现特定的治疗目标。在药物设计中，环丙烷通常作为烷基、芳基和乙烯基的生物异构，从而有助于提高药效、减少脱靶效应、改善代谢稳定性和提高水溶性（图1a）。此外，环丙烷因其固有的环状应变性，经常被用作合成非常规分子的关键构件。环丙烷的价值毋庸置疑，但人们仍在孜孜不倦地寻求有效构建环丙烷或将其直接整合到复杂分子中的通用策略。这凸显了当前合成方法中的一个关键缺口，强调了创新合成策略的必要性，以充分发挥这些多用途环系统在合成和药物化学中的潜力。

目前构建环丙烷的主要方法通常是[2+1]环化策略，其中主要是利用卡宾作为C1碳源的环化方法。与此同时，使用叶立德作为[2+1]环化反应的两亲性C1碳源显示出了独特的合成优势。叶立德结构中的杂原子官能团既是离去基团，又是邻位碳负离子的稳定因子。在环丙烷化过程中，这些宝贵的杂原子基团会被消除（图1b，左）。该课题组设想将这两种功能（离去基团和碳负离子稳定因子）分离开来，将可能实现有价值的杂原子官能团在最终分子中的有效保留。

中国科学院兰州化物所刘超（现任职于南京大学）团队长期致力于有机硼化学研究，近年来，该团队发展了一系列新型卤代偕二硼试剂（Chin. J. Org. Chem. 2023, 43, 777-780, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202315227），并基于此发展了非常规偕二硼试剂的模块化合成方法（图2）。

图2：硼-Matteson反应合成卤代偕二硼试剂

硼基团的空p轨道赋予了其稳定α-碳负离子的能力，显然，α-卤代烷基硼化合物满足了分离离去基团和碳负离子稳定因子功能的设计要求（图1b，右），但通过去质子化从α-卤代单硼酸酯生成硼叶立德具有挑战性（图1c）。最近，刘超课题组和其他研究小组证明了α-卤代偕二硼酸酯生成硼叶立德的可能性。这鼓励其进一步研究硼叶立德与烯烃的环丙烷化反应（图1d）。

在此，作者进一步开发了通过三溴甲基锂的1，2-硼迁移反应合成二硼二溴甲烷（DBDBM）的方法（图3a）。以甲基丙烯酸甲酯1a被用作环丙烷化反应的模型烯烃，基于已合成的硼叶立德前体，分别通过去质子化和锂卤交换策略对其反应性进行了筛选，结果表明DBDBM的锂卤交换是生成硼叶立德的最有效的方法（图3b）。

图3：硼叶立德前体的合成与筛选

随后探讨了不同烯烃在这种环丙烷化反应中的适用性（图4）。带有酯（2b-2i）、酰胺（2j）、氰基（2k）、磺酰基（2l）和膦酰基（2m）官能团的烯烃都能很好地与该反应相容。通过¹⁰B 标记的DBDBM将¹⁰B分子轻松引入到这些环丙烷分子中，凸显了该策略的实用性。在标准条件下，α-CF₃取代的苯乙烯也能以50%的产率生成2n，同时还有45%的烯烃未转化。相比之下，α-CH₃取代的苯乙烯1o没有产生任何环化产物，这表明了烯烃缺电子的重要性。此外，常见的脂肪族烯烃1p也不适用于环化反应。

图4：烯烃兼容性探索

接下来作者进一步探索使用手性辅基以实现偕二硼基环丙烷的立体选择性合成（图5）。经过一系列筛选，Evans手性辅基有着很好的诱导效果，并通过手性辅基的立体专一转化，实现了环丙基甲酸酯和环丙基甲酰胺的高立体选择性合成，并且在反应后实现了手性辅基的回收。

图5：立体选择性环丙化

为进一步证明其应用价值，作者以偕二硼基环丙烷作为合成砌块，进行了多种转化，其均保持了很好的立体选择性，并利用该课题组开发的胺化试剂，实现了药物分子-米那普伦7的立体选择性合成（图6）。

图6：合成应用

随后作者进行了一系列对照实验，以探究硼基团在环化反应中的重要性（图7）。将Bpin 基团改为甲基基团以生成碳负离子，并没有检测到的环化产物（图7a，式2），突出了Bpin 基团稳定作用的重要性。此外，异丙基硫叶立德和1w的Corey-Chaykovsky反应产生了相应的环丙烷产物，收率很高，但立体选择性却很低（1.8:1 d.r.）（图7a，式3），这突出表明硼基团在控制环丙烷化反应的立体选择性方面起着至关重要的作用。此外，还对具有相反构型的丙烯酸酯衍生物进行了环丙烷化反应（图7a，式4）。(E)-2-甲基丁-2-烯酸甲酯1ad可以生成环丙烷化产物2ad，收率为35%，d.r.为 4.6:1，而使用相反构型的烯烃(Z)-1ae则没有环丙烷化产物。这些结果表明，羰基氧原子与硼原子的预配位可能发生在硼基团对烯烃单元的亲核攻击之前（图7b）。首先，羰基氧与硼配位生成Int-A，随后“分子内”亲核进攻烯烃，生成六元烯醇中间体Int-B，随后的分子内环化反应生成了偕二硼基环丙烷。

图7：反应机理探索

接下来，作者尝试捕获硼叶立德（图8）。加入甲醇后，形成了甲氧基取代的偕二硼甲烷17，证明了甲醇质子化硼叶立德的过程中生成了溴代偕二硼甲烷和甲醇锂。同样，含NH的烯烃18也没有生成所需的环化产物，硼叶立德对NH进行去质子化后，发生了1,2-N迁移，生成了氮取代的偕二硼甲烷19。与酮20发生硼-Witting反应生成四取代溴硼烯烃21也证明了硼叶立德的生成。

图8：硼叶立德的捕获

综上，以DBDBM为硼叶立德前体与烯烃的环丙化反应提供了一种获得各种偕二硼基环丙烷的模块化策略，为合成复杂的环丙烷奠定了基础。实验结果表明，硼基团对于反应的进行和立体选择性的控制至关重要。

（非常感谢刘超教授对Chem-Station的支持）

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作者：石油醚

导读：

近日，上海师范大学赵宝国教授与陈雯雯教授团队在J. Am. Chem. Soc.中发表题为 [ Direct Enantioselective α-C–H Conjugate Addition of Propargylamines to α,β-Unsaturated Ketones via Carbonyl Catalysis ] 论文，利用一种具有苯–吡啶联芳基骨架与大位阻酰胺侧链的新型吡哆醛作为羰基催化剂，成功实现了未保护的炔丙胺α-C-H键对α,β-不饱和酮的直接不对称加成反应，加成产物原位分子内环化后，以良好的收率和优秀的立体选择性 (up to 99% ee, >20:1 dr)构建了一系列手性多取代1-吡咯啉衍生物，拓宽了羰基催化的适用范围，拓展了基于维生素B₆的仿生催化化学。

“Direct Enantioselective α-C–H Conjugate Addition of Propargylamines to α,β-Unsaturated Ketones via Carbonyl Catalysis

Ruixin Zhang^†, Jiwei Xu^†, Siqi Liu, Shibo Si, Jiayao Chen, Lingxiao Wang, Wen-Wen Chen*, Baoguo Zhao*

J. Am. Chem. Soc. 2024, doi: 10.1021/jacs.4c09840”

正文：

炔丙胺α-C-H键对亲电试剂的直接不对称加成是构建手性α-取代炔丙胺化合物的高效策略。然而，N-未保护的炔丙基胺却难以对α,β-不饱和酮进行直接的α-C-H 共轭加成，主要是由于炔丙基胺α-C-H 键的酸性非常低 (pKa ~ 42.6)，难以去质子化形成用于引发加成的活性碳负离子中间体；其次，炔丙胺中裸露的氨基以及炔基均为高活性官能团，会干扰反应或毒化催化剂；此外，与醛和亚胺相比，α,β-不饱和酮的亲电性较弱，并且在惰性伯胺的羰基催化α-C-H 转化中显示出低得多的反应活性。因此，实现炔丙胺α-C-H键对α,β-不饱和酮的不对称加成反应具有较大的挑战性。

近日，上海师范大学赵宝国教授和陈雯雯教授团队基于羰基催化策略，通过使用一种具有苯–吡啶联芳基骨架与大位阻酰胺侧链的新型吡哆醛作为羰基催化剂，成功实现了N-未保护的炔丙胺对α,β-不饱和酮的首次对映选择性α-C-H共轭加成，随后共轭加成产物进行原位分子内缩合，以良好的收率和优秀的立体选择性 (高达>20:1 dr，99% ee) 高效构建了一系列手性多取代1-吡咯啉衍生物，拓展了羰基催化的适用范围。

近年来，上海师范大学赵宝国教授、陈雯雯教授团队长期从事于羰基催化未保护伯胺的不对称α-C-H键官能团化研究，成功实现了活化伯胺，如α-氨基酸酯，与不同的亲电试剂的多种不对称转化，例如甘氨酸酯的不对称仿生Mannich反应（Science. 2018, 360, 1438）、仿生Aldol反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不对称烯丙基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 以及丙氨酸酯的不对称烷基化反应 (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)，得到一系列手性氨基酸衍生物。对于惰性伯胺如苄胺和炔丙基胺，也成功实现了它们对高活性亲电试剂（如醛和三氟甲基酮）的不对称加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111)。在此基础上，该团队发展了炔丙胺对低活性α,β-不饱和酮的不对称共轭加成。

经过一系列条件筛选，作者在最优条件下分别考察了炔丙胺和α,β-不饱和酮的底物范围。无论是富电子或缺电子的芳基炔丙胺，还是烷基取代的炔丙胺，都能与苯基或环丙基取代的α,β-不饱和酮顺利地进行不对称α-C共轭加成反应(60-92% yield，dr>20:1, 92-99% ee)。当α,β-不饱和酮连接不同的官能团，如芳基、杂环、烯基、或炔基等时，反应均具有良好的收率和立体选择性。单烷基和二烷基取代的α,β-不饱和酮仍然以中等至良好的产率产生1-吡咯啉类产物，同时保持良好的非对映选择性和对映选择性。当使用含有衍生自香茅醛、D-葡萄糖、克唑替尼中间体或雌二醇的手性α,β-不饱和酮为底物时，反应也可以顺利进行，以良好的产率和非对映选择性得到相应的目标产物。

为了证明该转化的实用性，作者分别进行了α,β-不饱和酮2a和2ab的克级反应，均能以良好的产率和优异的对映选择性与非对映选择性得到相应的手性1-吡咯啉3a和3ab。

该反应的产物具有良好的合成应用。在Lindlar催化剂的存在下，化合物3a能被氢化成顺式烯基取代的1-吡咯啉5，同时对映体纯度没有任何损失。当使用Pd/C作为催化剂，3ab的碳碳三键可以被完全氢化，以94%的收率和98% ee得到烷基取代的1-吡咯啉6。用氢化二异丁基铝（DIBAL-H）可以实现内亚胺基团的选择性还原，以93%收率和98% ee得到单一立体异构体7。此外，3ab可与烯丙基氯化镁反应，得到手性多取代吡咯烷8作为单一异构体（91% yield，99% ee）。

在前期的研究基础上，作者对该反应机理进行合理的预测。在碱NaOH的存在下，吡哆醛催化剂4f转化为钠盐9。9与炔丙胺1缩合得到亚胺10。化合物10的α-C-H键被NaOH去质子化，形成离域的α-氨基碳负离子中间体11，然后经历与α,β-不饱和酮2的不对称1,4-共轭加成，随后水解，得到中间体14，并再生吡哆醛催化剂9，完成催化循环。中间体14通过分子内环化原位转化为最终产物暨炔基取代的1-吡咯啉3。此外，作者也通过计算提出了下图所示的可能的过渡态12a，对反应的立体选择性控制进行了解释。值得指出的是，钠离子与吡哆醛物种和α,β-不饱和酮配位，不仅增强了α,β-不饱和酮的亲电性，而且使两种反应物以特定的空间排列结合在一起，促进了共轭加成，并实现了出色的立体控制。此外，具有较小苯-吡啶骨架的吡哆醛催化剂4f比萘环-吡啶骨架的催化剂诱导出更高的对映选择性。这可能是由于4f中吡啶环上下两侧之间的空间位阻差异更大，使得上侧面更有利于α,β-不饱和酮的接近，从而实现更好的立体控制。

该反应存在明显的同位素效应，KIE值为3.2，表明亚胺 10 的去质子化生成中间体11 可能是反应的决定性步骤。同时，作者也进行了Hammett 的研究。对位取代的炔丙胺 1 与α,β-不饱和酮 2a 反应，以 log(k_X/k_H) 对取代基常数 σ_p 做Hammett曲线，得到了一条斜率为正的直线 (ρ = 0.53)，表明吸电子取代基会加速反应的进行。

总结：

上海师范大学赵宝国教授和陈雯雯教授团队利用大位阻酰胺侧链手性吡哆醛催化剂，在温和条件下成功实现了炔丙胺对α,β-不饱和酮的直接不对称α-C-H 共轭加成反应。加成产物进行原位分子内环化，以良好的产率和优秀的立体选择性构建了一系列手性1-吡咯啉衍生物。该研究展示了仿生羰基催化剂在惰性C-H键不对称官能化中的强大作用，大大拓展了基于维生素B₆的仿生催化化学。

(非常感谢赵宝国教授和陈雯雯教授对Chem-Station的支持)

相关链接：

1. 羰基催化策略实现苄胺α位的C-H键对醛的不对称加成
2. 「Spotlight Research」羰基催化策略实现苄胺α位的C-H键对醛的不对称加成
3. 羰基催化策略实现炔丙胺α CH键对三氟甲基酮的不对称加成反应 | 新利18网址
4. 上海师范大学赵宝国教授课题组Angew： 羰基催化的甘氨酸酯与三氟甲基酮之间的高效不对称仿生Aldol反应 | 新利18网址
5. 上海师范大学赵宝国教授课题组Angew： 羰基催化甘氨酸酯对映选择性合成焦谷氨酸酯 | 新利18网址
6. 协同催化策略实现烷基伯胺α-C(sp3)-H烯丙基烷基化反应 | 新利18网址

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译自Chem-Station网站日本版 原文链接：N-オキシドの性質と創薬における活用

翻译：炸鸡

氧化胺存在于一部分的天然物中以及一些食品药品在生命体的代谢物中，此外，氧化胺结构也广泛存在于医药品中。

今天来看看J. Med. Chem杂志刊登的一篇开放获取综述 “Medicinal Chemistry of Drugs with N-Oxide Functionalities” 。

论文概要

氧化胺能增加药物的水溶性，降低细胞膜透过性和减少免疫抗原反应。氧化胺结构还具有特殊的氧化还原性，在药物的靶向化和细胞毒性等方面发挥着重要作用。氧化胺这一系列特殊性质背后的部分原理最近逐渐被揭开，在药物和保健领域，氧化胺出场的频率正在增加。本篇综述将简要陈述氧化胺的特性以及合成，并列举现在氧化胺在生物医药领域的应用并讲解其中氧化胺发挥的生物活性机能背后的分子机理。

氧化胺是什么？

氧化胺是指仲胺的N-氧化物或芳香族胺的N-氧化物(形如吡啶-N-氧化物)(下图1)。虽然亚胺的N-氧化物(硝酮)也可以被认为是氧化胺，但亚胺的N-氧化物(硝酮)有着和仲胺的N-氧化物﹑吡啶-N-氧化物截然不同的化学性质。注意羟胺或亚硝基化合物等氧化氮化物并不属于氧化胺(下图1)。

图 1 氧化胺的种类以及其他氧化氮化物

(原论文 Fig. 1)

氧化胺广泛存在于自然界中。例如，三甲胺-N-氧化物 (TMAO) 是海水鱼和甲壳类动物的蛋白质稳定剂（具有抗变性作用），该化合物在人体中可能与癌症和心血管疾病有关。此外，许多N-氧化物是相应胺类或吡啶衍生物的代谢物，是靠摄取药物或天然物质而生成。此外，氧化胺在磁共振成像（MRI）试剂、前药和抗菌药物等各种药物研发领域中也有应用。

氧化胺的化学特征

图2 氧化胺类化合物的化学特性

(原论文 Fig. 2)

由于氧原子对于氮原子的反馈π键 (Pi backbonding)作用，N–氧化胺的 N+-O–键的键级一般大于1。芳香族的氧化胺的N⁺-O^–键相对脂肪族的稍短也更稳定。键的性质影响了氧化胺的反应特性，例如脂肪族的氧化胺比芳香族的氧化胺更易被还原。N⁺-O^–键的偶极矩很大一般在4.0～5.0 D之间，脂肪族的氧化胺的偶极矩一般比芳香族的氧化胺要大。N⁺-O^–键的偶极矩值显著大于其他例如 P-O、P-S、S-O 等极性键。

氧化胺是弱碱，在生理条件下，双性离子的纯中性型是占主导的。它们与水或醇形成非常稳定的氢键，形成氢键可以解释它们许多特性，例如，N-甲基哌啶-N-氧化物（NMO）用于溶解纤维素，因此被用于制造莱赛尔(一种半合成纤维)。此外，NMO 还是有机化学中重要的氧化剂，例如在 Upjohn 氧化（使用 NMO 作为再氧化剂的四氧化铱氧化反应）和 Ley-Griffith（TPAP）氧化中都有应用。

氧化胺通常在室温下稳定，但在亲电试剂或过渡金属存在下，仲胺的N-氧化物会在高温下发生分解反应或迁移反应。仲胺的N-氧化物的典型反应包括 Meisenheimer 迁移、Cope 消除和 Polonovski 裂解（见下图 3 A~C）。芳香族 N-氧化物由于更稳定，不具备这种反应性，但已证明吡啶-N-氧化物具有类似于酪氨酸/酪氨酸自由基对的氧化还原特性，并在人工光合作用中作为电子传递分子发挥作用（见下图 3D）。

图3 氧化胺类化合物的反应

(原论文 Fig. 3)

氧化胺类的合成

常见的氧化胺的合成方法总结在了图4。通常用的氧化剂有过氧化氢(A，C)和m-CPBA(B)。

图4 氧化胺类化合物的合成

(原论文 Fig. 4)

氧化胺在制药中的应用

很多具有生理活性的天然产物中都含有氧化胺结构 (原论文Fig. 5)，氧化胺结构还被广泛应用于制药领域。某些氟喹沙星衍生物（1,2,5-恶二唑-N-氧化物）具有类似一氧化氮（NO•）的血管扩张作用，并显示出抗利什曼原虫的活性。在设计凝血因子XIa抑制剂时，利用了N-氧化物作为强氢键受体的性质氧化胺结构展现出与蛋白质的阴离子部位（G573）相互作用的特性。

图5 凝血因子 XIa和吡啶-N-氧化型配体分子的相互作用

(原论文 Fig. 6)

含有氧化胺的最著名的药物是生发药米诺地尔(图5左)。米诺地尔最初是作为血管扩张药被研发出来的，但后来意外发现可以治疗男性秃头。虽然米诺地尔生发机制尚不明确，推测是通过打开钾离子通道﹑扩张血管、在头皮上发挥类似一氧化氮的等作用，促进了氧气、营养物质和激素等物质向毛囊的供应，进而促进头发的生长。

氯氮卓（图6 中央）是全球首个获批的苯二氮䓬类药物，至今仍被用作抗焦虑和抗痉挛药物。药物如果要在中枢神经系统发挥作用，必须通过血脑屏障（BBB），但对于 N-氧化物的 BBB 透过性仍存在争议，从代谢稳定性的角度来看透过性未知。

图6 具有芳香族氧化胺结构的药物

(来自论文Fig. 7)

尼古丁酸的类似物阿昔莫司（图6 右）是一种为治疗顽固性高脂血症开发的药物。

其他具有生理活性的氧化胺包括Carbadox和Olaquindox（图7 左和中央）。这些是天然产物如乔林宁和黏菌素的衍生物。它们一直在兽医学领域当作促进家畜生长的饲料添加剂。这些药物都通过抑制动物消化道内病原性细菌的增殖来促进生长。另一方面，有报告指出Olaquindox会引起光敏性反应。虽然这两种药物的作用机制尚未完全明了，但普遍认为其抗菌活性可能与还原性的活化过程及反应性自由基的形成有关。4-丙氨酰吡啶-N-氧化物（图7 右）也被报道具有抗菌活性，据信其抗菌活性是通过抑制所谓的群体感应（Quorum Sensing）现象来实现的，但其具体的作用机制仍不明确。

图7 有芳香族氧化胺结构的抗菌药

(来自论文Fig. 8)

图8 三环类抗抑郁药的氧化胺型代谢物

(来自论文  Fig. 9)

此外，检测到三级胺或含氮芳香环的主要生物体内代谢物也是氧化胺。当母体被氧化成氧化胺后，含有氧化胺较母体化合物的水溶性会上升，更易被排泄出来。例如作为三环类抗抑郁药的米帕明(Melipramine)和阿米替林(Amitriptyline)在黄素单氧化酶（FMO）的氧化作用下，分别变成了图8中的两个氧化胺。图8中两个氧化产物皆比各自的母体化合物药效快，副作用(嗜睡、镇静、口干、出汗、头晕等)少。这些氧化胺有时还会通过还原代谢转化为母体化合物的胺，作为前药的使用可能性也正在研究中。

补充

除了上述内容，论文还提到了使用N-氧化物进行喜树碱（抗癌药）和丝裂霉素（蛋白激酶抑制剂）的前药化，以及应用P450等氧化还原酶或低氧环境的前药化、MRI造影剂的修饰、通过聚合物修饰来提高靶向性等内容。

结束语

原论文 “Medicinal Chemistry of Drugs with N-Oxide Functionalities”是开发资源，对论文有兴趣的读者请一定要阅读原文。笔者个人的读后感是虽然氧化胺的潜在毒性和在氧化还原反应中的不稳定性让创药研究对它有所顾虑，但不可否认的是若是运用氧化胺得当，会让氧化胺发挥出意想不到的效果，待彻底弄清氧化胺的性质和合成方法后，氧化胺或许会成为一员”猛将”。

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作者：石油醚

导读

近日，香港科技大学钱培元、唐本忠和朱广教授等团队合作，首次从海洋细菌的次级代谢产物中鉴定出具有AIE特性的喹唑酮类生物碱HMPQ。该分子具有激发态分子内质子转移（excited-state intramolecular proton transfer，ESIPT）的特性。激发态下，由于分子内氢键的作用，HMPQ会经历“烯醇-酮”的可逆互变。不同极性溶剂对分子内氢键的抑制效应各异，使得HMPQ在不同溶剂体系中呈现出由蓝光到绿光的可控发射变化。通过XRD单晶分析和DFT计算，作者揭示了微观层面的分子堆积方式和构象差异是导致宏观荧光性能差异的根本原因。这一构效关系的研究凸显了晶体学在AIE活性化合物设计与开发中的关键作用。

“Discovery of a novel marine bacterial AIEgen that lights up specific G-quadruplexes

Wenkang Ye, Xinnan Wang, Parvej Alam, Changdong Liu , Monica C. Suen, Jianwei Tang, Herman H.Y. Sung , Ian D. Williams, Eric Y. Yu, Jacky W.Y. Lam, Guang Zhu*, Ben-Zhong Tang*, Pei-Yuan Qian*

Chem. Eng. J, 2024, 497, 154947. Doi: 10.1016/j.cej.2024.154947.”

摘要

       二十年前，聚集诱导发光（Aggregation-induced emission, AIE）现象的发现标志着光物理及材料科学的重大进步。AIE材料在固态或聚集态下表现出优异的光学性质，克服了传统荧光材料在高浓度或聚集态下荧光淬灭（Aggregation-caused quenching, ACQ）的局限性，促进了多功能AIE分子（AIEgens）在生物成像、光电和生化传感等领域的发展。研究团队首次从海洋细菌代谢物中发现了具有AIE性质的新型喹唑酮生物碱小分子（HMPQ）。光物理表征结果显示，HMPQ在不同极性溶剂和固态多晶型中的发光表现各不相同。此外，HMPQ对特殊的核酸结构G-四链体（G4s）表现出特异性结合亲和力，能够在不改变其构象的情况下点亮这类核酸结构。其卓越的安全性和对细胞中G4s结构的精确可视化能力，表明HMPQ在生物应用中的巨大潜力，为开发用作高效G4探针的新一代BioAIEgens提供了新的思路。

背景及内容

聚集诱导发光（Aggregation-induced emission, AIE）材料在固态或聚集态下表现出优异的光学性质，克服了传统荧光材料在高浓度或聚集态下荧光淬灭的局限性。这一特性使AIE材料在生物成像、光电子学和生化传感等领域具有广泛的应用前景。从AIE概念的提出至今，全球已有145个国家或地区、约12,000个研究机构或部门从事AIE相关领域研究，总引用次数超过30万次，近两年每年新增的SCI论文超过1200篇。

然而，现有的AIE分子主要基于合成染料，其合成与纯化过程可能带来环境污染，并存在生物兼容性不确定的问题。此外，合成方法的局限性也限制了结构多样性的扩展，成为其进一步发展的瓶颈。因此，开发天然产物来源的生物AIE分子（BioAIEgens）成为重要的研究方向，因其具备可再生、可生物降解、无毒或低毒性、优异的生物相容性以及多样的药理活性。

目前，已知的生物AIE分子主要来源于植物，如姜黄素、槲皮素、小檗碱和香豆素等（图1），这些分子在生物相容性和生物活性方面表现出色。然而，微生物来源的AIE分子尚未被充分探索。与植物相比，细菌具有更短的生长周期，培养条件相对简单可控，更容易进行基因工程改造以提高目标产物的产量。与此同时，海洋覆盖了地球70%以上的表面积，大量生物生活在与陆地截然不同的环境中。海洋独特的环境孕育了众多独特的微生物种类，这些微生物适应了极端的生存条件，进化出多样的代谢途径，能够生产出结构多样且具有生物活性的天然产物。因此，海洋微生物天然产物是值得挖掘的AIE分子宝库。

图1. 各类已报道的植物来源的AIE天然产物及其在荧光传感和生物成像中的应用

近日，香港科技大学钱培元、唐本忠和朱广教授等团队合作，首次从海洋细菌的次级代谢产物中鉴定出具有AIE特性的喹唑酮类生物碱HMPQ。该分子具有激发态分子内质子转移（excited-state intramolecular proton transfer，ESIPT）的特性。激发态下，由于分子内氢键的作用，HMPQ会经历“烯醇-酮”的可逆互变。不同极性溶剂对分子内氢键的抑制效应各异，使得HMPQ在不同溶剂体系中呈现出由蓝光到绿光的可控发射变化（图3）。此外，HMPQ在同一溶剂环境中能够形成多种晶形，其中针状晶形在激发态下的荧光发射效率显著高于块状晶体（图5）。通过XRD单晶分析和DFT计算，作者揭示了微观层面的分子堆积方式和构象差异是导致宏观荧光性能差异的根本原因。这一构效关系的研究凸显了晶体学在AIE活性化合物设计与开发中的关键作用。

图2. 微生物来源的AIE小分子HMPQ的发现

图3. HMPQ在溶液态的光物理表征

图4. HMPQ在聚集态的光物理表征

图5. HMPQ两种晶型展现出截然不同的发光性质

G-四链体（G4s）在人类基因相关的生物过程中发挥重要作用，成为多种人类疾病诊断与治疗的潜在靶点。HMPQ在体外和细胞内环境中均能在不改变G4构象的情况下精准标记这些非典型核酸结构，展现出极高的选择性和灵敏度（图6上a-d）。共聚焦成像结果表明，HMPQ通过绿色荧光成功标记细胞内的G-四链体结构，其与G4s的商用抗体标记物BG4的重合系数高达94%（图6下a-e）。

图6. HMPQ与G四链体可特异性结合并在细胞内外点亮该结构

该研究成果近日以Discovery of a novel marine bacterial AIEgen that lights up specific G-quadruplexes为题发表在Chemical Engineering Journal上，钱培元教授，唐本忠院士和朱广教授为该论文共同通讯作者。香港科技大学叶文康博士和王欣楠博士为该论文共同第一作者。

（非常感谢叶文康博士提供稿件）

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课题组介绍

秦贤进博士，入选中国药科大学高层次人才引进计划，担任特聘研究员、博士生导师、课题组组长。于北京大学叶新山教授课题组获博士学位，后在杜克大学及德克萨斯大学奥斯汀校区开展博士后工作。截至目前，在Nat.Synth., Angew. Chem. Int. Edit., Chem. Rec., BioFactors等国际期刊上发表论文13篇，曾获惠永正糖科学奖–学业优秀奖，现因课题组发展需要，拟招收3-5名硕士生及博士生（承诺将手把手指导实验及课题）。此外面向海内外招聘优秀博士后1-2名，该招聘长期有效。

课题组将以糖化学为基础，开展多糖模拟物的制备方法及中药中活性多糖药物的开发。

研究生进组条件

1、思想品德优良，满足中国药科大学硕士推免/报考条件，或申请考核制博士条件。

2、拟进组攻读硕士的同学需本科期间学习过有机化学课程，对科研有兴趣，在实验室进行过科研训练者优先考虑。

3、博士研究生需要独立发表过SCI论文，且硕士期间做过有机合成相关课题。

4、硕博补贴按照学校要求发放

博士后应聘条件

1、包括但不限于已经或即将获得有机化学、药物化学、化学生物学或相关专业的博士学位（有糖化学背景优先、年龄35周岁以下、应届博士或博士毕业3年以内）。

2、热爱科学、品行端正、工作勤奋、具有良好的沟通能力和团队精神。

3、能够独立开展课题研究、熟练进行英文论文写作。

4、在领域内具有影响力的学术刊物以第一作者身份发表过学术论文。

博士后岗位待遇

1. 根据个人情况，聘为兴药科研博士后（30万/年），课题组将依据科研成果提供年度绩效奖励5-10万，年薪总计35-40万元；

2. 博士后人员在站期间，享受住房公积金、医疗、社保以及校工会有关待遇。所取得的科研成果，享受学校相应的奖励政策。具体要求及待遇详情请参见https://rsc.cpu.edu.cn/67/83/c4819a157571/page.htm；

3. 支持依托我校申请博士后创新人才支持计划（28万元/年）、江苏省卓越博士后计划（15万元/年）等各类项目，所有渠道经费叠加发放；

4. 在站期间可申报学校特聘副研究员或具有正式编制的副教授/副研究员等职位。

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1. 应聘者提供的材料：

a. 个人简介（包括个人基本信息、教育科研经历、参与研究工作内容等）；

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2. 课题组初审、报人事处；

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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文共同第一作者，来自四川大学的博士生肖志杰为我们分享。

近日，刘小华教授和冯小明教授团队在angew上发表了一篇题为“Asymmetric Catalytic Synthesis of Allylic Sulfenamides from Vinyl α-Diazo Compounds by a Rearrangement Route”的研究论文。作者报道了一类烯丙基硫亚胺重排反应的新策略，并进行了系统的机理研究与应用探索。同时，该反应也为手性烯丙基次磺酰胺、烯丙基胺以及不饱和γ-氨基酸的合成，提供了一种新的思路和方法。

“Asymmetric Catalytic Synthesis of Allylic Sulfenamides from Vinyl α-Diazo Compounds by a Rearrangement Route.

Zhijie Xiao, Maoping Pu, Yuzhen Li, Wei Yang, Fei Wang, Xiaoming Feng*, Xiaohua Liu*

 Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202414712. DOI: 10.1002/anie.202414712”

Q1. 请对“Asymmetric Catalytic Synthesis of Allylic Sulfenamides from Vinyl α-Diazo Compounds by a Rearrangement Route”做一个简单介绍

在文章中，我们报道了一种烯丙基硫亚胺不对称反应的新策略。该工作选取了可以高效构建硫亚胺的次磺酰胺作为重排反应的S-N部分，以及课题组充分发展的烯丙基重氮吡唑酰胺作为烯丙基部分，通过原位构建烯丙基硫叶立德中间体，实现了一个形式上的[2,3]-重排反应。而根据相关的机理实验和DFT计算表明，该反应可能历经了一个有趣的离子对机理过程，其中金属卡宾的自旋态以及烯烃的顺反均对反应的选择性有着重要的影响。而据我们所知，这类机理在[2,3]-重排反应中似乎没有过相关报道。

Q2. 在研究中遇到过什么困难？又是如何克服？

在研究中遇到的最大困难可能还是机理部分。因为要证明重排过程的可行性，那么原位制备产物中间体，再投入反应得到产物是最直观的手段。合成中间体花费了大量时间，筛选了许多条件，最后才在有机胺化试剂氮杂吖啶的条件下，拿到了少量的对应产物。

Q3. 研究过程中，是否出现过畏难甚至放弃的心理历程?

最开始做机理实验基本上是一直失败，也短暂出现过一段消极的情绪。不过，这个时候把当前的反应先放一放，去投入做其他事情，一段时间后再回来看原来的问题，很快就找到了解题思路。这或许就是“只缘身在此山中”最好的切身体会。

Q4. 未来希望从事化学的什么方向呢？

个人希望能继续研究一些新颖的有趣的反应，或者从事其他更加工业化的，更加贴近生活的，更能产生经济效益的研究方向和项目。

Q5. 最后，有什么话想对读者说吗？

不忘初心，方得始终。

导师介绍

刘小华 教授

简历

1996.9-2000.6 湖北师范学院化学系学习，获理学学士学位。

2000.9-2003.6 四川大学化学学院分析化学专业学习，获理学硕士学位。

2003.9-2006.6 四川大学化学学院有机化学专业学习，获理学博士学位。

2006.7-2010.6 四川大学化学学院副教授，硕士生导师。

2010.7-至今   四川大学化学学院教授，2012年担任博士生导师。

2011年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2013年入选四川省学术和技术带头人后备人选；获霍英东青年教师基金资助；2015年入选第二届国家高层次人才特殊支持计划青年人才，享受国务院政府特殊津贴专家；2016年获国家杰出青年科学基金资助；2017年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家；2018年入选四川省学术和技术带头人；2020年获全国三八红旗手称号；2021年当选英国皇家化学会会士。

任Organic & Biomolecular Chemistry副主编，Chinese Chemical Letter和《化学学报》编委委员，《高等学校化学学报》青年执行编委，中国化学会青年工作委员会委员、中国化学会有机化学学科委员、手性化学专业委员会副主任和物理有机化学专业委员会委员。

主要研究方向

主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。欢迎各位优秀学子前来报考研究生，详见课题组主页http://www.scu.edu.cn/chem_asl.

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作者：石油醚

导读：

近日，四川大学刘小华教授和冯小明教授团队报道了一类烯丙基硫亚胺不对称反应的新策略。针对重排反应的核心中间体烯丙基硫亚胺，相比于传统反应切断S-N键，作者将其分割为烯丙基部分和S-N部分。这一研究成果近期发表在Angew上，在读博士生肖志杰为文章第一作者，刘小华教授和冯小明院士为论文的通讯作者。

“Asymmetric Catalytic Synthesis of Allylic Sulfenamides from Vinyl α-Diazo Compounds by a Rearrangement Route.

Zhijie Xiao, Maoping Pu, Yuzhen Li, Wei Yang, Fei Wang, Xiaoming Feng*, Xiaohua Liu*

 Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202414712. DOI: 10.1002/anie.202414712”

正文：

从上个世纪以来，含硫化合物一直是化学领域特别是有机化学中，非常重要的组成部分和研究对象。而作为广泛存在于天然产物和药物分子中的含N-S键化合物，因其独特的生物活性和多样的衍生价值，近年来也受到了有机化学家们越来越多的关注。

然而，烯丙基硫亚胺的[2,3]-重排反应，是一种有效合成烯丙基次磺酰胺以及烯丙基胺的方法。早在1950年，Challenger和Greenwood两人在研究二烯丙基二硫醚化合物的结构和反应中，就偶然发现了其副产物二烯丙基硫亚胺，在室温或加热条件下，会转化为一种质量相同的油状化合物，且放置冰箱可以保存3到4周。但当时两人并不清楚产物是什么结构，反应又是如何发生的。紧接着第二年，随着Ash的加入，他们通过该未知化合物的水解产物分析，推测该化合物为烯丙基次磺酰胺，其在原有的烯丙基硫亚胺基础上，发生了一个烯丙基的迁移。随后的1952年，他们又利用氯胺T等氮源试剂，实现了更多该类反应的例子，并再次对结构进行了对比与佐证。这也应该是烯丙基硫亚胺重排反应的第一例报道。

在随后的七十年间，烯丙基硫亚胺的重排反应被化学家们充分的发展，但主要策略还是集中在对硫醚的原位亚胺化构建中间体上。其不对称反应核心是构建手性烯丙基硫亚胺中间体，主要分为两类，一是预先制备手性硫醚，再进行有机胺化重排；另一种是对非手性硫醚进行不对称亚胺化，再发生重排。二者在重排过程中均可以保持手性，但也同时会受限于底物类型和胺源试剂。因此，发展一类新的烯丙基硫亚胺重排反应策略，依旧具有一定的价值和应用前景。

近日，四川大学刘小华教授和冯小明教授团队报道了一类烯丙基硫亚胺不对称反应的新策略。针对重排反应的核心中间体烯丙基硫亚胺，相比于传统反应切断S-N键，作者将其分割为烯丙基部分和S-N部分。

其中，烯丙基部分选取了其充分发展的一类烯基重氮吡唑酰胺作为前体，而S-N部分则是借鉴了Ellman课题组多次报道的次磺酰胺作为硫亚胺的前体，在氮氧-金属镍卡宾的作用下，原位生成烯丙基硫叶立德中间体，实现不对称重排反应。

文章中，作者首先对反应进行了初步筛选。金属、配体和溶剂均对反应有较大的影响，且延长反应时间，催化剂用量可以降到2%，区域选择性和立体选择性几乎得到保持（entry12）。

紧接着，作者又进行了底物扩展。大部分类型的底物都可以得到较好的结果，除了邻位芳基硫取代底物（27,28）。其较低的反应活性和较弱的手性控制可能暗示了硫对卡宾底物的靠近，佐证了重排反应的机理。另外，也需要注意得是，反应同样存在其局限性，烷基硫和烷基胺类的次磺酰胺其反应活性和手性控制均较差，可能是由于该类次磺酰胺对金属的毒化作用以及相关副反应的增强。

此外，产物衍生也被积极的探索。酰基吡唑基团可以被转化为酯基，酰胺和羧酸；次磺酰胺可以被转化为亚磺酰胺；值得注意得是，手性α,β-不饱和-γ-丁内酰胺也可以通过一步简单的衍生得到，其中涉及了一个有趣的Z→E顺反异构，且手性得到了保持，这在之前文献的报道中似乎是很难实现的。

当然，作者也进行了一些机理实验。首先是其他类型的酰胺，都没有拿到产物，进一步减小了直接氮氢插入的可能。随后是氘代实验，由于次磺酰胺不易被氘代，因此该实验可以证明水在其中参与了反应。此外，通过原位胺化烯丙基硫醚，可能的中间体也被制备，且在体系中检测到相关产物的生成，再一次验证了重排反应发生的可行性。

最后，为了探索和验证反应机理，作者进行了较为详细的DFT计算。首先，在手性氮氧金属镍配合物的作用下，烯基重氮生成三线态金属镍卡宾Int2^T，且烯基与卡宾成顺式结构。随后，次磺酰胺发生进攻，并原位生成烯丙基硫叶立德Int3。直接的N-H插入由于能量过高，而被直接排除。在水的参与下，Int3发生了一个1,3-质子迁移，同时S-C键断裂，生成次磺酰胺阴离子与烯丙基正离子的离子对Int4。值得注意的是，作者并不能确定烯丙基硫亚胺中间体是否存在，更倾向于是一个同时发生得过程。最后在非共价力作用下，历经一个准五元环过渡态，实现了形式上的[2,3]-重排的过程。

总结

刘小华教授和冯小明院士团队报道了一类烯丙基硫亚胺重排反应的新策略和新机理，并进行了系统的机理研究与应用探索。同时，相关反应也为手性烯丙基次磺酰胺、烯丙基胺以及不饱和γ-氨基酸的合成，提供了一种新的思路和方法。

（非常感谢刘小华教授和冯小明院士团队对Chem-Station的大力支持）

导师介绍

刘小华 教授

简历

1996.9-2000.6 湖北师范学院化学系学习，获理学学士学位。

2000.9-2003.6 四川大学化学学院分析化学专业学习，获理学硕士学位。

2003.9-2006.6 四川大学化学学院有机化学专业学习，获理学博士学位。

2006.7-2010.6 四川大学化学学院副教授，硕士生导师。

2010.7-至今   四川大学化学学院教授，2012年担任博士生导师。

2011年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2013年入选四川省学术和技术带头人后备人选；获霍英东青年教师基金资助；2015年入选第二届国家高层次人才特殊支持计划青年人才，享受国务院政府特殊津贴专家；2016年获国家杰出青年科学基金资助；2017年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家；2018年入选四川省学术和技术带头人；2020年获全国三八红旗手称号；2021年当选英国皇家化学会会士。

任Organic & Biomolecular Chemistry副主编，Chinese Chemical Letter和《化学学报》编委委员，《高等学校化学学报》青年执行编委，中国化学会青年工作委员会委员、中国化学会有机化学学科委员、手性化学专业委员会副主任和物理有机化学专业委员会委员。

主要研究方向

主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。欢迎各位优秀学子前来报考研究生，详见课题组主页http://www.scu.edu.cn/chem_asl

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作者：杉杉

导读：

近日，河南师范大学常俊标与白大昌团队在Nat. Commun.中发表论文，报道一种全新的配体调节的镍催化α-(氟烷基)苯乙烯的区域发散性氢硅化反应方法学(无需脱氟)，进而成功完成了两种具有独特区域选择性的氟烷基取代硅烷分子的构建。其中，使用单齿膦配体，可生成anti-Markovnikov (β-氟烷基取代硅烷)。使用双齿膦配体，可生成更具挑战性的Markovnikov产物 (α-氟烷基取代硅烷)。同时，该反应具有原料易得、底物范围广泛、优异的区域选择性以及原子与步骤经济性等特点。机理研究表明，通过α-CF₃镍中间体的配体结构控制反应的区域选择性。DFT计算揭示了一种涉及开壳单重态(open-shell singlet state)的独特机理，这对于生成复杂的四取代Markovnikov产物至关重要

Nickel-catalyzed regiodivergent hydrosilylation of α-(fluoroalkyl)styrenes without defluorination

D. Bai*, K. Zhong, L. Chang, Y. Qiao, F. Wu, G. Xu, J. Chang*.

Nat. Commun. 2024, 15, 6360. doi: 10.1038/s41467-024-50743-w.

正文：

有机氟化合物在制药、农用化学品与材料科学领域得到了广泛的应用。 其中，将三氟甲基引入有机小分子中，在药物开发与农用化学工业中具有特殊作用，可以提高其亲脂性、代谢稳定性与生物活性。然而，与已充分研究的构建C(sp²)–CF₃与C(sp)–CF₃键的方法相比^[1]，采用过渡金属催化构建C(sp³)–CF₃键的方法却较少有相关的研究报道^[2]。最近，诸多研究团队开发了多种利用α-(三氟甲基)苯乙烯构建高价值氟化有机化合物的方法^[3]。 然而，此类反应主要集中于通过C-F键断裂构建偕-二氟烯烃及其衍生物(Fig. 1A)。另一方面，过渡金属催化烯烃的氢硅化是一种原子经济且有吸引力的制备有机硅烷的方法。然而，对于廉价金属催化末端烯烃的氢硅化的主要难题在于Markovnikov与anti-Markovnikov加成产物的区域选择性控制。2020年，Norton课题组报道了一种利用硅烷将钳形连接的Ni(II)-H物种插入α-(三氟甲基)苯乙烯中，但仅通过β-F消除合成了偕-二氟烯烃产物(Fig. 1B)^[4]。这里，河南师范大学常俊标与白大昌团队报道一种全新的配体调节的镍催化α-(氟烷基)苯乙烯的区域发散性氢硅化反应方法学，进而成功完成两种具有独特区域选择性的氟烷基取代硅烷分子的构建 (Fig. 1C)。

首先，作者采用苯乙烯衍生物1a与Ph₂SiH₂ 2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(cod)₂作为催化剂，PPh₃作为配体，在甲苯反应溶剂中，反应温度为30 ^oC，最终获得96%收率的直链产物3a (L:B > 20:1)。同时，将配体改为BINAP时，可以96%的收率得到支链产物4a (L:B > 1:20)。

在上述的最佳反应条件下，作者对合成β-氟烷基取代硅烷的底物范围的进行深入研究 (Fig. 2)。首先，当底物1中的芳基上含有一系列供电子、吸电子与卤素等官能团时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3n，收率为40-99%，L:B 为7:1->20:1。其中，由于空间位阻的原因，导致产物3n的收率偏低(40%)。值得注意的是，一系列活性的基团(如烷氧羰基、胺等)，均与体系兼容。然而，其他对还原条件敏感的官能团，如醛、酮与亚胺，与这种氢化硅烷化反应不相容。其次，一系列(杂)芳基取代与联芳基烯烃，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3o–3z与3aa–3ac，收率为54-99%，L:B 为9:1->20:1。其中，对于富电子(杂)芳基取代的烯烃，使用NHC配体L1，可使反应具有优异的区域选择性，如3u–3x。此外，PhMeSiH₂也是合适的底物，可以79%的收率得到anti-Markovnikov产物3ad，dr为1:1。然而，(3-(三氟甲基)丁-3-烯-1-基)苯、Ph₃SiH、PhSiH₃的反应均未能得到所需产物，即使在高温下也仅能回收起始原料。

紧接着，作者对合成α-氟烷基取代硅烷的底物范围的进行深入研究(Fig. 3)。首先，当底物1中的芳基上对位含有各种官能团时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a–4h，收率为86-99%，B:L > 20:1。然而，对于醛、酮、亚胺与胺等还原条件敏感官能团，均与体系不相容。同时，当底物1中的芳基上含有烷氧羰基取代基，仅获得<10%收率的产物4ii。对于三氟甲磺酸酯取代的烯烃，可以38%的收率得到产物4k。当底物1中的芳基上间位含有甲基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物4l(收率为99%，B:L>20:1)与4m(收率为31%，B:L为9:1)。然而，当底物1中的芳基上邻位含有甲基时，由于空间效应，导致反应未能进行，如4n。其次，一系列(杂)芳基取代烯烃与联芳基取代烯烃，也是合适的底物，获得相应的产物4o–4z，收率为45-99%，B:L为5:1-> 20:1。其他氟烷基取代基的烯烃，也与体系兼容，获得相应的产物4aa(收率为46%，B:L>20:1)与4ab(收率为40%，B:L>20:1)。此外，PhMeSiH₂也是合适的底物，但区域选择性与非对映选择性较差(如4ad)。然而，(3-(三氟甲基)丁-3-烯-1-基)苯、Ph₃SiH与PhSiH₃均未能有效的进行反应。随后，作者对反应的实用性进行了研究 (Fig. 4)。首先，放大规模实验，均以99%的收率分别得到产物3r(L:B >20:1)与4r(B:L > 20:1)。其次，3r与4r可分别进行脱氟、氧化、脱氢、共轭加成等反应，分别获得相应的衍生物5–10，收率为54-89%。

接下来，作者对上述区域发散性氢硅化过程的反应机理进行进一步研究 (Fig. 5)。首先，自由基捕获实验结果表明，反应涉及一种Chalk-Harrod反应途径，而不是自由基途径(Fig. 5A)。EPR实验也支持这一结果(见SI)。通过对末端烯烃中三氟甲基的作用研究表明，三氟甲基是一个独特的σ-吸电子基团，对于区域选择性形成Markovnikov产物4至关重要(Fig. 5B)。同时，在Conditions A下，环丙基取代的烯烃得到开环产物13。这种区域选择性与Me或ⁱPr取代的烯烃相反，可能是由于环丙基取代基的有利β-C消除，表明NiH插入与β-H消除是可逆的。产物13的形成表明了NiH的插入途径，而非Ni-Si的插入途径。氘代实验结果表明，当PPh₃用作配体时，Ni-D配合物(来自Ph₂SiD₂)插入烯烃1d，然后β-H消除，得到NiH配合物。而当BINAP用作配体时，在Conditions B下获得氘代产物4d-d_n，硅原子上掺入93%的氘，甲基中仅发生8%的H/D交换。这一结果表明，β-H消除过程不太可能与BINAP配体一起进行(Fig. 5C)。此外，平行KIE研究结果表明，Si-H键的断裂不是决速步骤。同时，NiH插入与β-H消除过程发生在C-Si键形成之前(Fig. 5D)。

最后，作者对氢硅化反应的区域选择性起源，进行了相关的DFT计算研究(Fig. 6与Fig. 7)。在Ni/BINAP-催化合成Markovnikov产物中，Ni(0)配合物通过过渡态TS1经历[Si]-H的氧化加成，生成中间体INT2。其次，α-(三氟甲基)苯乙烯1b与NiH配合物INT2配位并经历[1,2]-插入，通过过渡态TS3生成中间体INT4。或者，NiH [2,1]-插入，通过过渡态TS2形成中间体INT3。与[2,1]-插入相比，[1,2]-插入中观察到的较低能障归因于三氟甲基的σ-吸电子效应。随后，中间体INT4中的C(sp³)–Si还原消除通过过渡态TS4发生。此外，从闭壳单线态INT4通过自旋态变化得到的开壳单线态物质INT4–oss将通过过渡态TS4–oss发生。最后，与Ph₂SiH₂ 2a的配体交换释放Markovnikov产物3b和活性催化物种INT1，以完成催化循环。

此外，在Ni/PPh₃催化体系中(Fig. 7)，[Si]-H通过过渡态TS5氧化加成到镍中心，生成中间体INT6。α-(三氟甲基)苯乙烯1b与镍中心配位，生成INT7，其经过[2,1]-插入，通过过渡态TS6生成中间体INT8。其次，中间体INT8中的C(sp³)–Si还原消除是通过过渡态TS7发生的。该过程最终可生成anti-Markovnikov产物3b，并通过与另一种Ph₂SiH₂ 2a的配位再生活性催化物种INT5。或者，Ni-H经历[1,2]-插入，通过过渡态TS6’生成中间体INT9。然而，通过过渡态TS8从INT9中还原消除的C(sp³)–Si具有高能障。anti-Markovnikov产物生成的高选择性可归因于C(sp³)–Si还原消除能障的升高。

总结：

河南师范大学常俊标与白大昌团队报道一种全新的配体控制镍催化α-(氟烷基)苯乙烯的区域发散性氢硅化反应方法学，进而成功完成两种具有独特区域选择性的氟烷基取代硅烷分子的构建。机理研究表明，三氟甲基与配体的结构显著影响区域选择性。从闭壳单线态到开壳单线态的独特自旋态变化，形成了不寻常的四取代饱和Markovnikov产物。

参考文献：

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