本文作者：石油醚

概要

秦勇：四川大学华西药学院院长，天然药物系教授，药物化学家

课题组主页：http://www.scu-yongqingroup.com/

经历

1989年 云南大学，学士学位

1992年 成都有机化学研究所，硕士学位

1995年 中科院化学研究所，博士学位（师从黄志镗院士与蒋耀忠研究员）

1995-1996年 成都有机化学研究所任助理研究员，副研究员

1996-2000年 The University of Vermont,化学系博士后

2000-2003年 美国San Diego高技术生物制药公司(Triad Therapeutics Inc.)，任研究科学家

2003-四川大学华西药学院教授

获奖经历

2004年四川省杰出青年；

2005年四川省青年科技奖；

2009年新世纪百千万人才工程国家级人选；

2009年享受国务院特殊津贴专家；

2009年评为成都市有突出贡献的优秀专家；

2010年第八批四川省学术和技术带头人；

2010年获教育部百篇全国优秀博士学位论文指导教师；

2013年获首届中国化学会”维善天然产物合成奖”；

2016年获中国国家知识产权局第十八届中国专利奖优秀奖；

2017年获教育部自然科学奖一等奖；

2017年四川省卫生计生首席专家；

2018年获第三届中国药学会‒以岭生物医药创新奖；

2019年获第二十届吴阶平-保罗杨森医学药学奖(吴杨奖)。

研究方向

秦勇教授目前主要从事具有重要生理活性的天然产物的全合成及药物化学研究。

复杂生理活性天然产物全合成

天然产物全合成是来自大自然对人类的挑战与机遇。从简单到复杂，自人类首次从自然界中分离出天然产物之后，科学家便一直不断地尝试开发一系列人工合成天然产物的新方法，从小分子到大分子，科学家们在天然产物合成的研究中逐渐前行。秦勇教授课题组针对复杂天然产物合成领域中高效构建天然产物骨架的核心问题进行深入研究，致力于发展相关的创新合成策略，进而促进各类生理活性天然产物在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供先导化合物。目前，秦勇教授开发的 (Cyclopropanation/Ring-opening/Iminium cyclization) 环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应与（Nitrogen Radical Cascade Reactions）氮自由基串联反应为代表的创新合成策略与方法，成功实现部分天然产物的规模化制备，并完成了结构最为复杂的以吲哚生物碱与二萜生物碱为代表的70多种天然产物的全合成，其中21中天然产物的全合成为国际上的首次合成，部分研究工作被评为全合成领域中的突破性进展。

1.基于环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应策略的天然产物全合成

天然产物全合成，特别是复杂天然产物分子的全合成，一直是分子级别“建筑设计师”的全合成化学家所追求的目标。Indoline alkaloids是大自然给予人类的最好馈赠。吲哚啉生物碱是天然产物中的一个大类，由于该类化合物多样而复杂的结构，使其具有较高的生物活性，并在抗肿瘤、癌症以及其他疾病中表现出优异的效果。Qin课题组致力于发展创新合成策略，构建不同结构的吲哚啉生物碱，进而促进在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供先导化合物。秦勇教授小组选择具有重要药用价值的吲哚生物碱作为研究对象，原创性地发展了一种基于Indoline alkaloids骨架中色胺基团的环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应(cyclopropanation/ring-opening/iminium cyclization)（CRI反应），成功地建立五种复杂吲哚生物碱骨架（Type I-Type V）的通用构建方法^1-6。同时，Qin小组进一步应用这一策略，成功实现了一系列复杂吲哚生物碱的全合成（Fig. 1）。

Fig. 1基于环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应策略的天然产物全合成

2.基于可见光催化产生氮自由基策略的天然产物全合成

Monoterpene indole alkaloids, 包含3000多种已知成员与40多种不同的结构类型，是最大的天然产物家族之一，同时，也是是重要的药物来源。数十年来，其复杂的化学结构与优良的生物学活性，使这类生物碱成为“天然产物建筑师”眼中最有吸引力的结构单元。尽管化学家 为Monoterpene indole alkaloids,的合成发展许多的合成方法与策略，然而，发展一种对于一系列不同结构类型的单萜吲哚生物碱的全合成更为通用的策略，仍然存在较大的挑战。近年来，光氧化还原催化已经成为一种强有力的工具，可以通过单电子转移（SET）过程实现一系列相应的合成转化，秦勇教授小组将光催化应用与天然产物全合成中，创新性地发展了一种在可见光催化条件下，通过去质子化与氧化过程，将苯胺N-H官能团转化为氮自由基，进而通过分子内加成的方式，顺利将这种缺电子的氮自由基引入至富电子的烯胺单元的β-碳原子中，并进一步引发分子内/分子内、分子内/分子间以及分子内/分子间/分子内的三种类型的自由基串联反应^7-9（Fig. 2 ），一锅多步地实现如下图所示的白坚木型（Type I） (Aspidosperma (type I))、四氢咔波啉型（Type II）(tetrahydrocarbolinone (type II))和柯楠因型（Type III）(Corynanthe (type III))三种官能化的手性单萜吲哚生物碱骨架的高效合成。接下来，作者运用上述策略，最终实现了33个分属于四个不同家族的单萜吲哚生物碱的高效集群式合成( Collective Total Synthesis)（图3）。

Fig. 2 可见光催化产生氮自由基策略

Fig. 3 单萜吲哚生物碱的高效集群式合成

3.二萜生物碱的全合成

三维笼状天然产物(Three-dimensional cage-like natural products)是全合成研究中的长期挑战之一。作为乌头属(Aconitum)和飞燕草(Delphinium)属植物的特征成分，这些分子表现出优异的生物活性，其中一些已经用作临床药物。更引人注目的是，它们复杂而美丽的结构使得二萜生物碱成为“天然产物建筑师”眼中的象牙塔。秦勇教授小组针对具有复杂结构与广泛生理活性的二萜生物碱类天然产物，系统性地采用氧化去芳香化/Diels-Alder环加成作为关键的反应策略，成功的构建起目标分子中普遍存在的[2.2.2]双环单元及其相关的环扭曲衍生物，成功实现了多种源于乌头属(Aconitum)的二萜生物碱 (Diterpenoid alkaloids)及相应的二萜分子的全合成^10-14。目前，秦勇教授小组已经实现了6种不同类型骨架(atisine-, denudatine-, arcutane-, arcutine-, napelline-, 以及hetidine-type)天然产物的全合成（Fig. 4）。

Fig. 4 二萜生物碱的全合成

4.其他应用于复杂天然产物全合成的创新策略（图5）^15-20

Fig. 5其他应用于复杂天然产物全合成的创新策略

5.先进药物制造²¹

秦勇教授针对复杂天然产物合成领域中高效构建天然产物骨架的核心问题进行深入研究，进而促进活性天然产物在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供有有价值的先导化合物。针对工业上具有高技术壁垒的天然药物品种，发展绿色的合成反应，并对工业化生产中的关键步骤进行绿色工艺研究，高效的合成上述的天然药物品种，进而解决相关的技术壁垒。其中本课题组发展的的环境友好的、具有自主知识产权的奥利司他(Orlistat) 9步全合成生产路线与工艺，成功克服在工业条件下催化剂的稳定性、高催化效率以及非对映选择性的难题，最终实现这一药物的产业化，使生产原料药的成本与原发酵工艺相比大幅降低（Fig. 6）。

Fig. 6先进药物制造

参考文献

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