一、背景

肥胖一直是全球性的难题，特别是在美国，至今都没有一种有效的解决方法。在美国，约三分之二的人口超重，大约有三分之一则是肥胖，然而这个数字只会持续增长^[1]。肥胖造成的死亡率仅次于吸烟，除此之外，由于超重和肥胖引起的危险因素特别多，包括糖尿病（II型糖尿病患者中80%是肥胖者）、睡眠呼吸暂停、抑郁症、高血压、高血脂和高胆固醇等^[2,3]。因而这个日益严重的世界性问题亟待解决。

过去，人们往往通过生活方式的改变，例如监测饮食状况或者锻炼来改善体重，但是生活习惯通常很难在短期内改变，因而效果也就不明显^[3]。这也直接或间接地催生了许多药物治疗剂的诞生，但药物治疗面临的最大问题是其安全性。上世纪70年代，已经有部分治疗肥胖的药物经FDA批准上市（图1），但后来研究发现这些药物对人体的心脏、消化系统等造成较大程度的损伤后，这些药物就立即被禁止生产和销售^[2-4]。

近年来，治疗肥胖类药物的研究取得一些重大进展，越来越多的药物得到批准生产，应用上也取得了不错的效果。本文将对其中的一种药物Lorcaserin（下图所示）进行较为详细介绍。

临床试验中，服用药物减重平均约为5.5 kg，这个结果看上去并不是特别明显^[3]。只考虑减重数量，Lorcaserin显然不是最有效的减肥药物，但其良好的安全性和适用性使它在同类药物中脱颖而出。其他减肥药物，都有一定的潜在危险性和较为明显的副作用，例如头痛、恶心、头晕、疲劳、口干、便秘等，Lorcaserin相对而言更加温和，副作用很小，因而上市后它在减肥药中很受欢迎^[5]。

二、药理作用

Lorcaserin确切的药理作用尚未完全弄清楚，但已经确定的是它可有效地作为中枢5-羟色胺亚型2C受体的激动剂。目前已确定有14种受体亚型属于5-HT受体型，而Lorcaserin就属于5-HT₂受体型的激动剂，它对5HT_2C受体的选择性高于5-HT_2A和5-HT_2B受体。由于其他类型的受体会影响心脏瓣膜，对人体造成损害，因而这种选择性对于Lorcaserin的安全性至关重要。当5-HT_2C受体被激活时，可减少服药者的食物摄入和热量吸收，从而达到减肥的目的^[3,6]。在药物帮助的同时，如果能养成健康的生活方式，减重效果会更好。

三、合成路线

Lorcaserin的合成可以有两种方法，其一是利用分子内的Heck反应。首先利用三氟乙酸酐保护胺基得到化合物2，碘代得化合物3，利用烯丙基溴对胺进行烃基化，化合物4到5通过分子内的Heck反应完成，催化加氢还原双键后去保护即可得到两种对映体1:1的混合物。利用手性HPLC分离得到单一构型的R异构体^[7,8]。由于环化前体4较易制备，并且通过Heck反应关环条件较为温和，因而更适合在实验室进行。

利用Friedel-Crafts反应进行合成时，起始原料与上一路线相同，首先通过-卤代酰氯对胺进行酰基化得到中间体2，这时有两条路径可供选择，可以先还原羰基再进行烷基化，也可以保留羰基，关环之后再进行还原。实验证明，由化合物3到化合物5的路径更好^[7,8]。

毫无疑问，工业生产会选择这条路线，原因就在于这条路线操作更简单，工业上很容易进行高温、高压等实验室中难以进行的条件。并且Friedel-Crafts反应的应用已有超过一百年的历史，尤其是在放大生产上，是一个可靠的合成方法。

参考文献

1. Taylor, J.; Dietrich, E.; Powell,J. Diabetes, Metab. Syndr. Obes.2013, 6, 209–216. DOI: 10.2147/DMSO.S36276
2. Li, J. J. Anti-obesity: Orlistat (Xenical), InContemporary Drug Synthesis, Li, J. J.;Johnson, D. S., Eds., Wiley: Hoboken, 2004; pp 149–159. ISBN: 0-471-21480-9
3. Ryan, D.; Bray, G.Curr. Hypertens. Rep.2013, 15, 182–189. DOI: 10.1007/s11906-013-0343-6
4. Higgins, G.; Sellers, E.; Fletcher, P.Trends in Pharm. Sci.2013, 34, 10. DOI: 10.1016/j.tips.2013.08.001
5. Hoy, S.Adis Drug Eval.2013, 73, 463–473.
6. Higgins, G.; Silenikes, L.; Lau, W.; de Lannoy, I.; Lee, D.; Izhakova, J.; Coen, K.; Le, A.; Fletcher, P.Psychopharmacol.2013, 226, 475–490. DOI: 10.1007/s00213-012-2919-2
7. Smith, B. M.; Smith, J. M.; et al.J. Med. Chem.2008, 51, 305–313. DOI: 10.1021/jm0709034
8. Smith, B. M.; Smith, J. M.; Tsai, J. H.; Schultz, J. A.; Gilson, C. A.; Estrada, S. A.; Chen, R. R.; Park, D. M.; Prieto, E. B.; Gallardo, C. S.; et al.Bioorg. Med. Chem. Lett.2005, 15, 1467–1470. DOI:10.1016/j.bmcl.2004.12.080

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