一、引言

中国文化中，鼠似乎都与那些负面贬义的词汇相关，例如成语“鼠目寸光”、“贼眉鼠眼”、“胆小如鼠”等，由于鼠的繁殖能力和生存能力都很强，它也对生态环境和人类健康造成严重威胁，成为“除四害”中被重点打击的对象。为此，人们发明了诸多灭鼠方法，例如引诱老鼠吃下有毒的化学物质，可是老鼠生性警惕，一旦发现同类吃过某种东西之后立刻死掉，其它老鼠就不会再碰这种食物，这也为鼠药的长期使用造成困难。

常用的灭鼠方法（图片来源于网络）

二、“牧场流血”促成的灭鼠药

上世纪20年代，加拿大和美国北部的很多牧场出现了一个奇怪现象：牛羊们在阉割或去角等小手术后伤口会流血不止，因血液无法正常凝固而死去。兽医调查后发现是霉变的三叶草牧草导致牲畜凝血功能出现障碍，可究竟何种成分引起牲畜异常出血仍是未解之谜。

1933年，威斯康星州的一位农场主顶着暴风雪驱车带来了一头因出血不止死亡的母牛和一堆三叶草，他要请当地农业研究站的专家们帮忙拯救他的牧场。年轻的科学家林克（Karl Paul Link）在当地校友基金会的资助下，结合此前研究基础，历经多年努力，终于从霉变的牧草中分离出了具有抗凝血作用的物质——双香豆素。他们发现，天然的香豆素并无毒性，在发霉的牧草中与霉菌作用被氧化为双香豆素，进而引起抗凝作用。

双香豆素的化学结构和科学家林克

1945年，林克因病休假，那段时间他突发奇想：能不能将提取到的双香豆素用作灭鼠药，让老鼠死于内出血呢？于是，他对双香豆素的结构进行改造得到了具有更强抗凝作用的物质，由于此研究是由Wisconsin Alumni Research Foundation （WARF）威斯康星校友研究基金资助，再结合双香豆素类（coumarin）的后缀（-arin），华法林（warfarin）的名字就此诞生。老鼠吃下华法林后由于其较迟缓的作用特点并不会立刻死掉，而是过段时间后因内出血而死，因此老鼠难以将食用华法林和死亡直接联系起来，于是鼠药能保持更长时间有效。鉴于此，在很长时间内，华法林都是颇受欢迎的灭鼠药。

灭鼠药华法林的化学结构

三、“毒药”向“良药”的转变

华法林如何从灭鼠药摇身一变成为治病良药，其实也源于一场意外事件。1951年，一个美国大兵试图通过服用华法林自杀，然而接受维生素K的治疗后他竟然完全康复了，这一意外事件引起研究者们对华法林用于人体抗凝作用的极大兴趣。众所周知，血管内若发生不正常的凝血，往往会形成大家熟知的血栓。血栓除了在原地堵塞血管影响供血，还可能脱落并随血流栓塞到其他部位，临床上则正是通过抗凝药物来治疗和预防血栓。

临床常用的抗凝药

维生素K之所以能够“拮抗”华法林的抗凝作用，是因为还原态的维生素K 参与凝血因子的合成。因此缺乏维生素K，人体就不能产生足够的正常凝血因子，继而不能保证凝血反应正常进行。还原态的维生素K对凝血作用非常关键，被氧化的维生素K需要在还原酶作用下才能不断循环利用，华法林则通过抢占维生素K还原酶来干扰这一重要循环，进而妨碍凝血因子的生成达到抗凝作用。

1954年，FDA正式批准华法林可以作为药物应用于人类，人类抗凝药物史上随之翻开了崭新的一页。从“灭鼠药”到“抗凝药”并不仅仅是名字的转变，人们对其身份的转变仍然心存芥蒂。就在华法林获FDA批准后的一年，美国总统艾森豪威尔突发心梗，医生给其使用了华法林后使他转危为安。总统以身试药，也消除了人们心底的芥蒂，华法林逐渐走进寻常百姓家，并成为世界卫生组织基本药物，为基本卫生系统所需的重要药品之一。

商品化的华法林药片

四、结束语

华法林被称为“钢丝上的舞者”，因为它一旦过量往往会造成致命的难以控制的出血情况，此外华法林在使用过程中经常受到其他药物的影响导致药效增强或减弱，因而华法林治疗如同行走钢丝一般，需小心翼翼保持平衡，才能达到安全治疗目的。

华法林的传奇故事为我们揭示了科学研究从现象（牲畜出血死亡）到本质（双香豆素抗凝作用）、从实验室（发现双香豆素的化学结构并合成其衍生物）到实践（灭鼠药）及临床应用（口服抗凝药“华法林”）的一般规律。表面上看，华法林的发现貌似是许多偶然事件的堆叠，但偶然中总是存在必然，伟大的创新往往都是厚积薄发，这也正是科学的魅力！

参考资料

• [1] 张路.华法林的发现史:从灭鼠药到救命药[J].协和医学杂志, 2018, 9(02): 190-192.
• [2] Wardrop, Douglas, and David Keeling. “The story of the discovery of heparin and warfarin.”British Journal of Haematology141 (2008): 757-763. DOI：10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x
• [3] Paul, Karl. “The discovery of dicumarol and its sequels.” Circulation 19 (1959): 97-107. DOI：10.1161/circ.19.1.97
• [4] 维基百科：https://en.wikipedia.org/wiki/Warfarin

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