一、引言

现代医学的迅猛发展造福了无数人类，许多疑难杂症和昔日的不治之症逐渐被科学攻克。然而，现代医学在慢性非传染性疾病领域依然相对薄弱，糖尿病正是其中之一。近些年来，糖尿病对人类健康的威胁日益加剧，患者数量急剧上升无疑给人类健康和社会发展带来沉重负担。根据国际糖尿病联盟（IDF）预计，到2030年全球将有近5亿人罹患糖尿病。

作为一种代谢性疾病，糖尿病的主要特征是患者的血糖长期高于标准值，造成典型的“三多一少”症状：多食、多饮、多尿及体重下降。如果不进行治疗，糖尿病还会引发许多并发症，例如视网膜病变、肾病、神经病变、心血管疾病、伤口愈合缓慢等，这显然增加了患者的财务负担也同时大大降低了生活品质。糖尿病治疗总的原则是通过改变生活方式，包括饮食控制、体育锻炼、减轻体重，并配合一定的药物治疗，以达到控制血糖、预防并发症的目的。

图 1 国际糖尿病联盟（IDF）发布的2019年糖尿病世界地图

二、胰岛素的发现

糖尿病是一种非常古老的疾病，关于它的记载最早可追溯至公元一千五百年前的古埃及，但直到1900年前后糖尿病的发病机理才被科学证实。1889年，德国科学家发现摘除了胰腺的狗会出现糖尿病症状并在不久后死亡，他们首次将胰脏与糖尿病联系起来；1916年，俄裔科学家Edward Albert Sharpey-Schafer提出糖尿病人是因为缺少胰腺制造的某种物质，他将这种物质命名为“insulin”（源自拉丁文“insula”，原意为小岛，中文译为“胰岛素”）。

然而，胰脏在新陈代谢中的内分泌作用以及胰岛素是否真实存在直到1921年才被进一步研究证实：加拿大医学家弗雷德里克•班廷（Frederick Banting）与苏格兰生理学家约翰•麦克劳德（John Macleod）合作首次从狗的胰腺中提取出胰岛素，并成功地应用于临床治疗，两人则因为发现胰岛素而获得1923年的诺贝尔生理学或医学奖，也成为诺贝尔奖历史上获奖最快的一次——从发现到获奖仅耗时两年的时间。

图 2 胰岛素晶体和它的发现者班廷（左）、麦克劳德（右）

随着胰岛素被发现，糖尿病的病因也逐渐被科学家揭示。众所周知，葡萄糖（glucose）是自然界分布最广且最为重要的一种单糖，它是活细胞的能量来源和新陈代谢的中间产物，在生物学领域具有重要地位。胰岛素是一种主要调节肌细胞和组织细胞吸收葡萄糖的激素，食物中的碳水化合物经消化作用被转化为葡萄糖，当血液中的葡萄糖浓度升高时，胰岛b细胞就释放胰岛素，促使细胞从血液中吸收葡萄糖作为能量或转化为其他物质，这一过程通常称之为“胰岛素-葡萄糖调节机制”。因此，胰岛素缺乏和细胞受体对胰岛素不敏感在所有类型的糖尿病中都扮演着重要的角色。

图 3 胰岛素在细胞中的作用

三、糖尿病的分型

糖尿病研究史上另一个标志性事件是糖尿病分型的提出，1936年1月，英国医生西姆沃斯（Harold Himsworth）发表论文指出1型糖尿病和2型糖尿病的区别，后来又增加了妊娠糖尿病这一类型。具体说来，1型糖尿病是由于身体无法生产足够的胰岛素或根本无法生产胰岛素，病理上称之为胰岛素依赖型糖尿病，目前病因不明；2型糖尿病则因为胰岛素抵抗作用异常（细胞对于胰岛素的反应不正常、不灵敏）或细胞对胰岛素没有反应，但本身胰脏并没有任何病理问题，与1型糖尿病的发病机理完全不同；妊娠糖尿病也是常见的糖尿病种类，它指过去并没有糖尿病病史，孕妇仅在怀孕期间血糖高于正常值。数据统计表明，2型糖尿病患者占糖尿病患者中的90%左右，其余10%主要为1型糖尿病与妊娠糖尿病。

图 4 糖尿病分型示意图

四、治疗2型糖尿病的一线药物：二甲双胍

糖尿病的药物治疗需要对症下药，根据分型不同治疗方式也差异巨大。1型糖尿病是因为缺乏胰岛素所致，所以需要通过注射胰岛素方式治疗，药物治疗效果通常不显著；2型糖尿病由于细胞抵抗胰岛素，主要通过药物治疗，并且多数药物都是通过口服即可，其中最经典的莫过于以二甲双胍为代表的双胍类药物。

图 5 山羊豆与胍类物质

二甲双胍的发现有一段有趣的故事，19世纪末一种名为山羊豆的牧草被美国引进提高了山羊的产奶量，与此同时越来越多的牲畜却因低血糖死亡，这引发了人们的极大关注。细致研究后人们发现，山羊豆中含有大量的胍类化合物（guanidines），这些胍类物质具有显著降血糖功效的同时还有很强的毒性，其中的山羊豆碱（galegine）能够剧烈地引起血糖降低，正是导致牲畜死亡的罪魁祸首。尽管后续许多研究人员试图改善山羊豆碱的用药安全性，但整体而言还远不能用于临床治疗。

与此同时，科学家们并未将目光局限于天然的胍类化合物，许多合成的胍类物质相继诞生，成为人们寻找安全有效治疗糖尿病药物的新希望。二甲双胍就在此时应运而生，1922年爱尔兰化学家Werner和Bell首先合成出二甲双胍，数年后人们通过动物实验证实了其降糖活性，更让人们惊喜的是尽管二甲双胍并未进行人体试验，但它在动物体内并未表现出毒性。就在二甲双胍被生产成为降糖药已经呼之欲出之际，由于胰岛素寄托着人们终结糖尿病的巨大希望，二甲双胍就被旁落，直到二十多年后才重新回到人们视野。

图 6 商品化的二甲双胍药物（图片来自于网络）

1949年，菲律宾医生Garcia发现二甲双胍能够有效降低患者血糖并且没有引起其他不良反应。随后，另一位名叫斯特恩（Sterne）的法国糖尿病学家在Garcia的基础上重新评估了过去几十年基于胍类物质的降糖研究，最终确定二甲双胍的毒性最低，并且具有良好的降糖效果。为此，他还专门为二甲双胍取了一个有趣的名字“Glucophage”意为“噬葡萄糖者”，中文译作“格华止”并沿用至今，1957年二甲双胍便开始作为胰岛素的替代药物在法国上市用于2型糖尿病的治疗，1958年和1972年又先后获批在英国和加拿大上市。二甲双胍上市后不久受到同类药物苯乙双胍和丁双胍的竞争，一度再次遭遇冷落，直到前两者被证实存在用药安全问题逐渐退市，二甲双胍才最终迎来春天登上“神坛”，一举成为2型糖尿病的一线治疗药物。

图 7 苯乙双胍和丁双胍的化学结构

五、经久不衰的二甲双胍

如今，二甲双胍已成为全世界处方量最大的口服降糖药，每年市场销量都在增加，称之为“神药”毫不为过。上市六十余载后，二甲双胍的作用机制和更多的药理功效仍在研究和开发之中，其中较早被注意到的是其对心血管的保护作用。此外，二甲双胍的抗肿瘤作用、治疗多囊卵巢综合征作用、治疗甲状腺疾病作用、神经保护作用等也相继被报道并取得一定进展。二甲双胍正像一棵焕发新生的老树，还在给人类带来不一样的惊喜。

六、结束语

虽然二甲双胍并不像其他许多药物一样直接来源于天然产物，但它离不开人们对天然产物山羊豆碱的研究积累和长期关注。随着多学科的相互渗透与交叉，尤其是天然产物研究与分子生物学的结合日益紧密，天然药物开发迎来了一个新的黄金时期，相信未来会有更多的药物被发现，为人类健康事业做出贡献，二甲双胍也定会在未来焕发新的活力。

参考资料

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