调节“生物钟”的分子——褪黑素（melatonin）

生活中的分子

引言

中国是传统的农耕社会，老百姓普遍顺应天时，遵循着“日出而作，日落而息”的生活模式，因为只有当生命的节奏与自然环境的节奏相吻合，生命才能够更好地生存和发展。久而久之，生物的生命活动便形成了内在节律性，就是我们熟知的“生物钟（biological clock）”，这种现象在生物界广泛存在，关于它的特征、意义和机制的研究近年来备受关注。

人类昼夜节律（24小时）生物钟的一些特性

生物钟是长期以来生物对自然环境的一种适应，它普遍存在于地球上几乎所有的生物中，例如含羞草的叶片白天时打开夜晚则会闭合，有趣的是，即使含羞草一直处在黑暗中它的叶片也会在固定时间规律性地展开和闭合，仿佛植物具有自己的“闹钟”。虽然这种现象很早就被人类观察到，可昼夜节律（circadian rhythm）背后的机制一直困扰着人类。尽管有学者试图从自然选择和进化学说的角度对其进行解释，但均未得到学界普遍认可。20世纪50年代中期以后，随着遗传学和分子生物学的迅猛发展，人们开始了对生物钟进行基因水平的研究，标志性成果是美国三位科学家Jeffery C. Hall，Michael Rosbash和Michael W. Young因“对控制昼夜节律分子机制的发现”而荣膺2017年的诺贝尔生理学或医学奖。

2017年的诺贝尔生理学或医学奖得主（图片来源于诺贝尔奖官网）

调节生物钟的分子——褪黑素

获得2017年诺贝尔生理学或医学奖的三位科学家以果蝇为实验对象，成功分离到一种能够控制生物日常节律的特殊基因，并由此揭开了生物钟在基因和分子层面的工作机制。除了受到基因控制，声、光、温度等物理条件以及化学物质都会对生物钟产生影响。自然界存在一种古老的化学分子——褪黑素，它跨越物种出现在几乎所有门类的生物体中，动物体内，褪黑素是一种调节生物钟的激素，而其他生物体内它的作用可能不同。

褪黑素，又称褪黑激素或美拉托宁（音译），学名是N-乙酰基-5-甲氧基色胺，高等动物体内的褪黑素由松果体制造，随后进入血液到达其作用的受体，血液中它的浓度呈昼夜节律性变化，因为它的分泌与光照有关。褪黑素的分泌主要在黑暗状态下进行，因此它被形象地称之为“暗信号”，在生物体内发挥着内源性同步节律的作用，能够稳定和加强昼夜节律。

褪黑素的结构及辅助睡眠的褪黑素营养品

褪黑素对昼夜节律影响最为人熟知的例子是它可以促进睡眠，生理性的褪黑素浓度升高是睡眠的促发因子，而褪黑素分泌异常恰恰导致部分患者出现睡眠障碍。研究表明，适时的给予外源性褪黑素补充可以协助调整睡眠周期，尤其是针对因褪黑素分泌减少导致的失眠格外有效，但褪黑素调节睡眠的机制目前尚未完全明确，仍需要进一步的研究。

褪黑素的合成

前文已经提到，褪黑素的分泌受光控制，当视网膜感知环境中的蓝光亮度后，将光暗信号传递给松果体，令其在黑暗情况下制造褪黑素。松果体细胞利用L-色氨酸（L-tryptophan）为原料，在色氨酸羟化酶的作用下得到5-羟色氨酸，随后经脱羧酶的作用转化为5-羟色胺（血清素），然后在N-乙酰基转移酶催化下与乙酰辅酶A反应转化为N-乙酰-5-羟色胺，最后在甲基转移酶作用下即可得到褪黑素。

褪黑素的生物合成

褪黑素的一些生理和药理活性已成功应用于药品和保健食品，较大的市场需求使得探讨褪黑素的化学合成非常必要。值得一提的是，褪黑素的合成工艺成熟、纯度高，已经成为目前主要的褪黑素来源，文献报道的方法不胜枚举，此处仅介绍代表性的合成路线。利用5-甲氧基吲哚为起始原料，经草酰基化、胺化、还原和乙酰化四步反应，可以非常可观的产率得到褪黑素；另一种经典的方法是采用Fischer吲哚合成法，以4-甲氧基苯肼和4-氯丁醛为原料，经缩合得到5-甲氧基色胺，最后只需乙酰化即可得到褪黑素。

褪黑素的代表性化学合成路线

褪黑素的其他作用

生物进化复杂而漫长，遵循“优胜劣汰、适者生存”的自然法则，褪黑素这种分子能够从远古保留至今一定有它极其重要的意义。除调节生物体内的节律与环境周期保持同步外，研究还发现褪黑素能够帮助机体抵御恶劣的自然条件，还能够有效清除生物体内的自由基，使机体免受氧化损伤，此外褪黑素与钙调蛋白结合后能够调节细胞骨架的机能状态。

近些年来聚焦于褪黑素的研究表明，褪黑素还具有抗肿瘤，增强机体免疫，调节血压、心率和保护心血管细胞等作用，未来有很大可能被开发成为作用剂量低、药效温和、毒副作用小以及耐受性良好的临床药物或是膳食保健品。

褪黑素在动物体内的合成及分泌部位已经研究较为透彻，但植物中的合成途径却知之甚少，原因是褪黑素同时具有亲水性和亲脂性，极易在组织细胞间转移，为其合成部位研究带来很大困难，它在植物体内可以发挥调节植物生长、提高植物抗逆性、调节光周期等作用。