施蒂勒反应(Migita-Kosugi-Stille Cross Coupling)

偶联反应

概要

・钯催化的有机卤化物（或三氟甲磺酸酯）和有机锡化合物的偶联反应称施蒂勒反应。在钯催化的偶联反应中，该反应的反应条件较温和（接近中性条件），所以常利用在天然物・复杂化合物的合成的最后阶段的反应。本法应的最大的缺点是在反应中要使用化学当量的有机锡化合物。(锡化合物对人体有慢性毒性)。需要评价化合物的生理活性时特别要注意

基本文献

・ Kosugi, M. Sasazawa, K.; Shimizu, Y.; Migita, T.Chem. Lett.1977, 301. doi:10.1246/cl.1977.301・ Milstein, D.; Stille, J. K.J. Am. Chem. Soc.1978,100, 3636. doi:10.1021/ja00479a077・ Stille, J. K.Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986,25, 508. doi:10.1002/anie.198605081・ Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J.Org. React.1997,50, 1. ・ Mitchell, T. N.Synthesis1992, 803. doi:10.1055/s-1992-26230・ Review for Pd-Catalyzed Cross Coupling in Total Synthesis: Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D.Angew. Chem. Int. Ed.2005,44, 4442. doi:10.1002/anie.200500368

反应机理

反应机理和其他的钯催化剂偶联反应没有大的差异迁移金属化是反应时的决速步骤。添加剂能使迁移金属化过程加速而提高反应速度。(参考：Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 4704.) 锡的迁移金属化速度的快慢于 alkynyl > alkenyl > aryl > allyl benzyl > α-alkoxyalkyl > alkyl 因此、三丁基锡或三甲基锡上的甲基和丁基对反应性没有影响。

反应实例

近年、在偶联反应研究有很大的进步。反应性低的芳基氯化物也能进行反应 [1] 添加LiCl效果[2] Saudin的合成[3]

実験手順

实验技巧

・如果反应含锡化合物，经常在用柱层析分离时发生拖尾使精制困难。把KF水加进反应后的粗产品搅拌一晩能使锡变成氟化锡。此操作能使纯化和分离简化一些。・添加LiCl能加速反应。可以解释为通过形成较强的Sn-Cl键而加速迁移金属化。

・使用过量的配体会抑制迁移金属化步骤。在有些反应，添加CuI作为过量配体清扫剂能缓解其对迁移金属化的抑制作用。也可能是由于有机铜有作为中间体促进反应。使用电中性的配体（比如想三苯基砷Ph₃As）比较好。

・CsF等氟源也能增加反应速度。和有机锡反应后产生的溶解性低的氟化锡会从反应体系中除去。

参考文献

[1] Littke, A. F.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2411. [abstract][2] Piers, E. et al. Tetrahedron 1991, 47, 4555. doi: 10.1016/S0040-4020(01)86462-0[3] Winkler, J. D.; Doherty, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7425. DOI: 10.1021/ja9916198