本文作者：孙苏赟

第三部分间接法酰胺化

之前我们介绍了几种间酯化的方法，包括间接法和直接法，这次我们介绍几种酰胺化的方法。

在酰胺的合成中，合成酯的方法一般都可以使用，包括使用DCC等。但是胺的亲核性和醇相比要明显强很多，因此DMAP在不是是必须的。对于酰氯和酸酐来讲，反应中会需要过量的胺，一方面是作为反应试剂，另一方面作为束酸剂，否则酸性环境下会使得胺的亲核性大大降低。使用碱的水溶液时的反应称为Schotten-Baumann条件下的酰胺化反应。

1. 经历酰卤中间体

和酯化过程比较类似，但由于氮更强的亲核性，因此在第二步中DMAP不是必须的。这里是两个例子：

a. Schotten-Baumann条件下的酰胺化反应：[1]

在水溶液在酰氯是不稳定的，但是有胺的情况下几乎可以避免酰氯的水解而更多的产生酰胺产物。

b. 酰氟的酰胺化反应 [2]

反应底物中的胺是通过Fmoc基团保护的，这样的底物非常不稳定，因此制备起来非常困难。而底物中的苯胺衍生物的反应活性较低，亲核性和醇差不多，而酰氟的高反应活性则可以克服这个问题。

2. 经历混酸酐中间体[3]

利用和Piv基团的混酸酐是非常常用的间接法合成多肽的方法，因为Cbz保护的氨基吸电子效应和大位阻的叔丁基的原因，反应在氨基酸的氨基上发生。

3. 经历酯活化

这是一个两步的酰胺化的方法，这个方法的中间体中需要一个好的离去基团，甚至中间体不稳定也可以，这是易于第二步胺的亲核步骤生成酰胺产物。常用的一些活化中间体有：

a. 二肽的合成：[4]

b. 磷试剂作为活化试剂：[5]

REFERENCES

• [1] Org.Synth., 1941, 1, 99. DOI: 10.15227/orgsyn.1.99
• [2] J.Am. Chem. Soc. 1990, 112, 26,9651-9652.DOI:10.1021/ja00182a041
• [3] Tetrahedron. 1960, 11, 39 doi:10.1016/0040-4020(60)89006-0
• [4] J.Am. Chem. Soc.1959, 8, 121, 5688-5691 DOI:10.1021/ja01530a040
• [5]Synthesis1980; 1980(7): 547-551. DOI: 10.1055/s-1980-29116

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