概要

1981年开始，日本相模化学研究中心 (相模中央化学研究所, Sagami Chemical Research Center)的尾岛严 (尾島 巌，Ojima Iwao) 研究组进一步将不对称Staudinger烯酮-亚胺[2+2]环加成 (asymmetric Staudinger ketene-imine [2+2] cycloaddition)^[1]-[4]及Staudinger不对称酯烯醇负离子-亚胺环缩合 (Staudinger asymmetric ester enolate-imine cyclocondensation)^[5]-[7]应用于各种手性β-内酰胺类化合物的构建^[1]-[7]。

同时，该课题组发现手性β-内酰胺类化合物在各类氨基酸^{[4], [8]-[12]}、肽类^[13]-[17]、非蛋白类氨基酸^[18]-[19]、taxoid抗肿瘤药^[20]-[25]、含氮杂环^[26]-[40]及其它生物活性物质的不对称合成^[41]中均可作为十分重要的合成子及合成砌块，因此，文献中将相应的手性β-内酰胺称为Ojima内酰胺 (Ojima lactam)，将以手性β-内酰胺为合成子的方法称为Ojima β-内酰胺合成子方法 (Ojima β-lactam synthon method, β-LSM)^[42]。

基本文献

• [1] H. Staudinger, Justus LiebigsAnn. Chem.1907,356, 51. doi:10.1002/jlac.19073560106.
• [2] I. Ojima, H. J. C. Chen,J. Chem. Soc. Chem. Commun.1987, 625. doi:10.1039/C39870000625.
• [3] A. K. Bose, M. S. Manhas, J. C. Chib, H. P. S. Chawla, B. Dayal,J. Org. Chem.1974,39, 2877. doi:10.1021/jo00933a013.
• [4] N. Hatanaka, I. Ojima,Chem. Lett.1981, 234. doi:10.1246/cl.1981.231.
• [5] H. Gilman, M. Speeter,J. Am. Chem. Soc.1943,65, 2255. doi:10.1021/ja01251a503.
• [6] F. H. van der Steen, H. Kleijn, G. J. P. Britovsek, J. T. B. H. Jastrzebski, G.van Koten,J. Org. Chem.1992,57, 3906. doi:10.1021/jo00040a034.
• [7] I. Ojima, I. Habus,Tetrahedron Lett.1990,31, 4289. doi:10.1016/S0040-4039(00)97603-2.
• [8] N. Hatanaka, R. Abe, I. Ojima,Chem. Lett.1981, 1297. doi:10.1246/cl.1981.1297.
• [9] I. Ojima, X. Qiu,J. Am. Chem. Soc.1987,109, 6537. doi:10.1021/ja00255a063.
• [10] I. Ojima, K. Nakahashi, S. M. Brandstadter, N. Hatanaka,J. Am. Chem. Soc.1987,109, 1798. doi:10.1021/ja00240a033.
• [11] I. Ojima, H. J. C. Chen, K. Nakahashi,J. Am. Chem. Soc.1988,110, 278. doi:10.1021/ja00209a044.
• [12] I. Ojima, Y. Pei,Tetrahedron Lett.1990,31, 977. doi:10.1016/S0040-4039(00)94407-1.
• [13] I. Ojima, F. Delaloge,Chem. Soc. Rev.1997,26, 377. doi:10.1039/CS9972600377.
• [14] I. Ojima, H. Wang, T. Wang, E. W. Ng,Tetrahedron Lett.1998,39, 923. doi:10.1016/S0040-4039(97)10677-3.
• [15] I. Ojima, C. Sun, Y. H. Park,J. Org. Chem.1994,59, 1249. doi:10.1021/jo00085a008.
• [16] I. Ojima, E. W. Ng, C. Sun,Tetrahedron Lett.1995,36, 4547. doi:10.1016/0040-4039(95)00825-W.
• [17] I. Ojima, T. Komata, X. Qiu,J. Am. Chem. Soc.1990,112, 770. doi:10.1021/ja00158a041.
• [18] I. Ojima, Y. H. Park, C. Sun, M. Zhao, T. Brigaud,Tetrahedron Lett.1992,33, 5737. doi:10.1016/0040-4039(92)89019-9.
• [19] I. Ojima, H. J. C. Chen, X. Qiu,Tetrahedron1988,44, 5307. doi:10.1016/S0040-4020(01)86038-5.
• [20] I. Ojima, C. Sun, M. Zucco, Y. H. Park, O. Duclos, S. Kuduk,Tetrahedron Lett.1993,34, 4149. doi:10.1016/S0040-4039(00)60514-2.
• [21] I. Ojima, J. C. Slater, E. Michaud, S. D. Kuduk, P. Y. Bounaud, P. Vrignaud, M. C. Bissery, J. Veith, P. Pera, R. J. Bernacki,J. Med. Chem.1996,39, 3889. doi:10.1021/jm9604080.
• [22] I. Ojima, S. D. Kuduk, J. C. Slater, R. H. Gimi, C. M. Sun,Tetrahedron,1996,52, 209. doi:10.1016/0040-4020(95)00865-6.
• [23] I. Ojima, J. C. Slater, P. Pera, J. M. Veith, A. Abouabdellah, J. P. Begue, R. J. Bernacki,Bioorg. Med. Chem. Lett.1997,7, 133. doi:10.1016/S0960-894X(96)00595-1.
• [24] I. Ojima, I. Habus, M. Zhao, G. I. Georg, L. R. Jayashinge,J. Org. Chem.1991,56, 1681. doi:10.1021/jo00005a003.
• [25] I. Ojima, J. C. Slater, S. D. Kuduk, C. S. Takeuchi, R. H. Gimi, C. Sun, Y. H. Park, P. Pera, J. M. Veith, R. J. Bernacki,J. Med. Chem.1997,40, 267. doi:10.1021/jm960563e.
• [26] K. Anushree I. Ojima,Tetrahedron2012,68, 10640. doi:10.1016/j.tet.2012.07.090.
• [27] B. Alcaide, Y. Martin-Cantalejo, J. Rodriguez-Lopez, M. Sierra,J. Org. Chem.1993,58, 4767. doi:10.1021/jo00069a054.
• [28] B. Alcaide, P. Almendros, G. Cabrero, M. Ruiz,Org. Lett.2005,7, 3981. doi:10.1021/ol051504a.
• [29] L. A. Cabell, J. S. McMurray,Tetrahedron Lett.2002,43, 2491. doi:10.1016/S0040-4039(02)00318-0.
• [30] M. Alajarin, P. Sanchez-Andrada,J. Org. Chem.2001,66, 8470. doi:10.1021/jo015922e.
• [31] M. Alajarin, A. Vidal, P. Sanchez-Andrada, F. Tovar, G. Ochoa,Org. Lett.2000,2, 965. doi:10.1021/ol0056168.
• [32] P. Almendros, C. Aragoncillo, G. Cabrero, R. Callejo, R. Carrascosa, A. Luna, del T. M. Campo, M. C. Pardo, M. T. Quiros, M. C. Redondo, C. Rodriguez-Ranera, A. Rodriguez-Vicente, M. P. Ruiz,Arkivoc2010, 74. doi:10.3998/ark.5550190.0011.308.
• [33] M. D’hooghe, S. Dekeukeleire, E. Leemans, N. De Kimpe,Pure Appl.Chem.2010,82, 1749. doi:10.1351/PAC-CON-09-09-39.
• [34] N. Piens, S. De Craene, J. Franceus, K. Mollet, K. Van Hecke, T. Desmet, M. D’ hooghe,Org. Biomol. Chem.2016,14, 11279. doi:10.1039/C6OB02221A.
• [35] A. Macías, E. Alonso, C. Del Pozo, J. Gonz_lez,Tetrahedron Lett.2004,45, 4657. doi:10.1016/j.tetlet.2004.04.109
• [36] A. Vasudevan, C. I. Villamil, S. W. Djuric,Org. Lett.2004,6, 3361. doi:10.1021/ol048638t.
• [37] B. Alcaide, P. Almendros, G. Cabrero, M. P. Ruiz,Chem. Commun.2007, 4788. doi:10.1039/B711473G.
• [38] P. Singh, P. Singh, K. Kumar, V. Kumar, M. P. Mahajan, K. Bisetty,Heterocycles2012,86, 1301. doi:10.3987/COM-12-S(N)83.
• [39] V. Mehra, P. Singh, N. Manhas, V. Kumar,Synlettt2014,25, 1124. doi:10.1055/s-0033-1341049.
• [40] K. Kumar, S. Kumar, T. Singh, A. Anand, V. Kumar,Tetrahedron Lett.2014,55, 3957. doi:10.1016/j.tetlet.2014.05.016.
• [41] I. Ojima, M. Zhao, T. Yamato, K. Nakahashi, M. Yamashita, R. Abe,J. Org. Chem.1991,56, 5263. doi:10.1021/jo00018a012.
• [42] I. Ojima,Acc. Chem. Res.1995,28, 383. doi:10.1021/ar00057a004.

反应机理

参考文献

• [1] F. P. Cossío, A. Arrieta, M. A. Sierra,Acc. Chem. Res.2008,41, 925. doi:10.1021/ar800033j.
• [2] F. P. Cossío, J. M. Ugalde, X. Lopez, B. Lecea, C. Palomo,J. Am. Chem. Soc.1993,115, 995. doi:10.1021/ja00056a026.
• [3] S. Dumas, L. S. Hegedus,J. Org. Chem.1994,59, 4967. doi:10.1021/jo00096a046.
• [4] E. Martín-Zamora, A. Ferrete, J. M. Llera, J. M. Munõz, R. R. Pappalardo, R. Fernández, J. M. Lassaletta,Chem. Eur. J.2004,10, 6111. doi:10.1002/chem.200400452.
• [5] F. P. Cossío, A. Arrieta, B. Lecea, J. M. Ugalde,J. Am. Chem. Soc.1994,116, 2085. doi:10.1021/ja00084a054.
• [6] I. Ojima, Habus, M. Zhao, M. Zucco, Y. Park, C. Sun, T. Brigaud,Tetrahedron,1992,48, 6985. doi:10.1016/S0040-4020(01)91210-4.

反应实例

氨基酸及其衍生物的合成^[1]

杂环化合物的合成^[2]

多胺、多氨基醇及醚多氨基醚的合成^[3]

实验步骤

烯酮-亚胺[2+2]环加成

向圆底烧瓶中加入亚胺 (1 eq.)，之后加入无水THF溶解 (维持底物浓度为0.4 M)，随后，加入三乙胺 (3 eq.)。将上述混合物冷却至0 °C，随后滴加酰氯的无水THF溶液 (1.5eq., 酰氯浓度为2.5 M)。滴加结束后，升至室温，将上述反应混合物在室温下进行搅拌，直至反应结束。反应结束后，减压除去溶剂。将残余物通过二氯甲烷溶解，加入水进行洗涤，同时，继续加入二氯甲烷进行萃取。合并有机相，采用无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，将粗产物通过快速柱色谱 (石油醚/乙酸乙酯 2:1 v/v 作为洗脱剂)分离纯化获得相应β-内酰胺产物。

烯醇负离子-亚胺环缩合

0 °C下，向二异丙胺的无水THF溶液 (浓度为0.05 M)中加入正丁基锂 (2.5 M正己烷溶液，与二异丙胺计量比为1:1)。维持0 °C，将上述均相混合物搅拌1 h，之后冷却至-78 °C。通过插管将酯底物的无水THF溶液 (1 eq., 底物浓度为0.04 M)滴加至上述原位生成的LDA (1.2 eq.)中，超过2 h后，滴加完毕。随后，将上述混合物冷却至-85 °C，再将亚胺的无水THF溶液 (1.3 eq., 底物浓度为0.05 M)滴加至上述反应体系中，超过3 h后，滴加完毕。将上述反应混合物升至室温，搅拌直至反应结束。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，淬灭完成后，加入乙醚进行萃取，将合并的有机相采用无水硫酸镁进行干燥，随后，减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱 (正己烷/乙酸乙酯 5:1 v/v 作为洗脱剂)分离纯化获得相应β-内酰胺产物。

参考文献

• [1] I. Ojima,Acc. Chem. Res.1995,28, 383. doi:10.1021/ar00057a004.
• [2] P. Sharma, M. J. K. Mann, B. Kuila, P. Singh, G. Bhargava,Synlett2016,27, 422. doi:10.1055/s-0035-1560826.
• [3] I. Ojima, M. Zhao, T. Yamato, K. Nakahashi, M. Yamashita, R. Abe,J. Org. Chem1991,56, 5263. doi:10.1021/jo00018a012.

本文版权属于Chem-Station化学空间，欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！