Ishikawa试剂

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概要

1979年，日本东京工业大学化工系 (東京工業大学化工学部, Department of chemical technology, Tokyo institute of technology)的石川延男 (石川延男, Ishikawa Nobuo)研究室通过全氟丙烯与二乙胺反应，成功合成出新的氟化试剂全氟丙烯-二乙胺加合物(perfluoropropene-diethylamine adduct, PPDA，PPDA为N,N-二乙基-(1,1,2,3,3,3-六氟丙基)胺与(E)-氟乙胺的平衡混合物，二者平衡比为3:1)^[1]，并将其成功应用于各类醇(一级醇、二级醇及三级醇)^[1]-[10]与羧酸^{[1], [11]}的去氧氟化 (deoxyfluorination)。PPDA试剂与其它氟代二烷基氨基试剂 (fluoroalkyl amino reagent, FAR)相比，更易制备，并且稳定性更高^[2]。同时，反应条件温和，具有优良的产率及官能团兼容性。文献中将PPDA试剂称为Ishikawa试剂 (Ishikawa reagent)。目前，该试剂已经广泛应用于各类有机氟化合物的构建^[2]-[11]。然而，该试剂的主要缺点是去氧氟化过程中伴随醚及酰胺等副产物的生成，并且该试剂不适用于烯丙醇与炔丙醇底物的去氧氟化^[12]-[13]。

除上述的去氧氟化过程之外，近期的研究发现，Ishikawa试剂同样可以应用于各类含氟取代基的杂环化合物的构建^[14]-[19]。

基本文献

[1] N. Ishikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979 , 52, 3377. doi:10.1246/bcsj.52.3377.
[2] N. Al-Maharik, D. O´ Hagan, Aldrichim. Acta. 2011, 44, 65. doi:https://chem.utah.edu/_documents/etc/medialib/docs/aldrich/acta/1/al_acta_v44n3-par-0001-file-tmp/al_acta_v44n3.pdf.
[3] D. O’Hagan, J. Fluorine Chem. 1989, 43, 371. doi:10.1016/S0022-1139(00)82723-2.
[4] S. Watanabe, T. Fujita, Y. Usui, T. Kitazume, J. Fluorine Chem. 1986, 31, 247. doi:10.1016/S0022-1139(00)81428-1.
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[6] S. Watanabe, T. Fujita, M. Sakamoto, H. Endo, T. Kitazume, J. Fluorine Chem. 1990, 47, 187. doi:10.1016/S0022-1139(00)82371-4.
[7] Z. H. Wang, C. Zheng, F. Li, L. Zhao, F. Chen, Q. He, Synthesis 2012, 44, 699. doi: 10.1055/s-0031-1289706.
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[9] I. I. Gerus, R.V. Mironets, E. N. Shaitanova, V. P. Kukhar, J. Fluorine Chem. 2010, 131, 224. doi:10.1016/j.jfluchem.2009.11.014.
[10] T. Kitamoto, T. Ozawa, M. Abe, S. Marubayashi, T. Yamazaki, J. Fluorine Chem. 2008, 129, 286. doi:10.1016/j.jfluchem.2007.12.005.
[11] D. G. Cox, L. G. Sprague, D. J. Burton, J. Fluorine Chem. 1983, 23, 383. doi:10.1016/S0022-1139(00)81221-X.
[12] K. Ogu, M. Akazome, K. Ogura, J. Fluorine Chem. 2003, 124, 69. doi:10.1016/S0022-1139(03)00191-X.
[13] K. Ogu, M. Akazome, K. Ogura, J. Fluorine Chem. 2004,125, 429. doi:
10.1016/j.jfluchem.2003.11.004.
[14] E. Schmitt, G. Landelle, J. P. Vors, N. Lui, S. Pazenok, F. R. Leroux, Eur. J. Org. Chem.2015, 2015, 6052. doi:10.1002/ejoc.201500920.
[15] E. Schmitt, A. Panossian, J. P. Vors, C. Funke, N. Lui, S. Pazenok, F. R. Leroux, Chem. Eur. J. 2016, 22, 11239. doi:10.1002/chem.201601621.
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[17] K. Ogura, K. Ogu, T. Ayabe, J. Sonehara, M. Akazome, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5173. doi:10.1016/S0040-4039(97)01120-9.
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[19] B. Commare, E. Schmitt, F. Aribi, A. Panossian, J. P. Vors, S. Pazenok, F. R. Leroux, Molecules 2017, 22, 977. doi:10.3390/molecules22060977.

反应机理

醇的去氧氟化

羧酸的去氧氟化

含氟取代基的戊内酯的合成

含氟取代基的吡唑环的构建

含氟取代基的喹啉环的构建

参考文献

[1] L. A. F. Andrade, L. A. Zeoly, R. A. Cormanich, M. P. Freitas, Beilstein J. Org. Chem. 2019, 15, 506. doi:10.3762/bjoc.15.44.
[2] V. A. Petrov, S. Swearingen, W. Hong, W. C. Petersen, J. Fluorine Chem. 2001, 109, 25. doi:10.1016/S0022-1139(01)00372-4.

反应实例

一级氟代烷的合成^[1]-[2]

二级氟代烷的合成^[1]

三级氟代烷的合成^[1]

酰氟的合成^[1]

Florfenicol的合成^[3]

含氟取代基的吡唑的合成^[4]

含氟取代基的喹啉的合成^[5]

实验步骤

PPDA的合成

将二乙胺 (1 eq.)与无水乙醚 (二乙胺浓度为0.005 M)置于封管中，并将上述混合物冷却至-70^oC。随后，加入液化的全氟丙烯 (1.1 eq.)，并将封管进行密封。再将上述反应混合物升至室温，搅拌直至反应结束。反应结束后，将上述反应混合物进行过滤，除去生成的二乙胺氢氟酸盐晶体，再通过减压除去溶剂。最后，将残余物在减压下进行蒸馏，获得相应PPDA试剂。

醇的去氧氟化

0-5^oC下，将PPDA (1.2 eq.)的乙醚溶液 (浓度为1.2 M)滴加至醇 (1. eq.)的乙醚溶液(底物浓度为1.6 M)中。将上述反应混合物进行搅拌，直至反应结束。反应结束后，向上述反应混合物加入水进行稀释，同时，加入乙醚萃取有机相，合并的有机相依次进行水洗、无水硫酸镁干燥，再通过减压除去溶剂。最后，将残余物在减压下进行蒸馏，获得相应目标产物。

羧酸的去氧氟化

室温下，将PPDA (1.12 eq.)的乙醚溶液 (浓度为1.2 M)滴加至羧酸 (1. eq.)的乙醚溶液 (底物浓度为1.6 M)中。滴加完成后，将上述反应混合物升温至60^oC，在该温度下进行搅拌，直至反应结束。反应结束后，将上述反应混合物进行蒸馏，获得相应目标产物。

参考文献

[1] N. Ishikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979 , 52, 3377. doi:10.1246/bcsj.52.3377.
[2] O’Hagan, D. J. Fluorine Chem. 1989, 43, 371. doi:10.1016/S0022-1139(00)82723-2.
[3] D. P. Schumacher, J. E. Clark, B. L. Murphy, P. A. Fischer, J. Org. Chem.
1990, 55, 5291. doi:10.1021/jo00305a027.
[4] E. Schmitt, G. Landelle, J. P. Vors, N. Lui, S. Pazenok, F. R. Leroux, Eur. J. Org. Chem.2015, 2015, 6052. doi:10.1002/ejoc.201500920.
[5] F. Aribi, E. Schmitt, A. Panossian, J. P. Vors, S. Pazenok, F. R. Leroux, Org. Chem. Front. 2016, 3, 1392. doi:10.1039/C6QO00319B.