作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自新加坡国立大学的博士生周雪婷为我们分享。

2023年9月19日，Angew在线发表了来自新加坡国立大学化学系卢一新教授团队题为「Enantioselective De Novo Synthesis of α,α-Diaryl Ketones from Alkynes」的研究论文。本文中，作者采用光促进手性膦酸催化炔烃不对称官能团化，发展了一种全新的α,α-二芳基酮不对称合成方法，并将其应用于药物和活性分子的合成。本文为制备手性α,α-二芳基酮开辟了新的道路。

“Enantioselective De Novo Synthesis of α,α-Diaryl Ketones from Alkynes.

Zhou Zhao, Rachel O’Dea, Kim Wendrich, Nafizul Kazi and Malte Gersch*

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202310078. doi: 10.1002/anie.202310078”

Q1. 请对“Enantioselective De Novo Synthesis of α,α-Diaryl Ketones from Alkynes”作一个简单介绍。

手性α,α-芳基酮广泛存在于生物活性分子中，因此发展合成它们的方法受到了广泛关注。然后，目前的策略主要集中于α,α-烷基芳基酮的不对合成，并且集中于含季碳骨架的构建。对于在合成上更有挑战性的含叔碳手性α,α-二芳基酮的报道特别少，因此我们设计采用光促进手性膦酸催化炔烃不对称官能团化，发展了一种全新的α,α-二芳基酮不对称合成方法，并将其应用于药物和活性分子的合成。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢。

在研究的初期阶段是很艰难的，经过半年的筛选才找到合适的手性膦酸催化剂和混合溶剂体系来达到优异的对映选择性。这个过程虽然困难，但是在这个过程中得到了锻炼，学习到了很多技能。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

是有的，在我们找到合适的手性膦酸催化剂之后，ee值一直停留在80%左右，经过很多尝试，一直都提高不了。经过三个多月的条件系统筛选，依然提高不了，本来就要打算放弃这个课题了，偶然发现别人文章中的混合溶剂，受到了启发，接着通过细调混合溶剂的比例，成功得到了优异的对映选择性。这个过程中锻炼了自己的耐心，要不断思考，会有“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的快感。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

希望继续从事不对称催化方向的研究，并希望能够研究手性的起源，以及与AI结合的不对称催化。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

欢迎更多化学领域的研究者加入不对称催化的大家庭。

作者教育背景简介

教育背景：

2016-2020西南交通大学 学士

2020-2021新加坡国立大学 硕士

2021-至今 新加坡国立大学 在读博士生

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导读

近日，台湾阳明交通大学Ryu Ilhyong (柳 日馨, リュウ イルヒョン)课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种烯基碘、CO与胺之间的氨基羰基化反应方法学，并以良好的反应收率，获得一系列α,β-不饱和酰胺衍生物。反应过程中无需采用催化剂，同时具有良好的官能团兼容性。并且，这一全新的氨基羰基化策略同样能够应用于官能团化的丙烯酰胺分子的构建。之后，作者提出一种涉及链电子转移的混合自由基/离子机理 (hybrid radical /ionic mechanism)。
Electron-Catalyzed Aminocarbonylation: Synthesis of α,β-Unsaturated Amides from Alkenyl Iodides, CO, and Amines

B. Picard, T. Fukuyama, T. Bando, M. Hyodo, I. Ryu, Org. Lett. 2021, ASAP doi: 10.1021/acs.orglett.1c03714.

正文

α,β-不饱和酰胺骨架广泛存在于一系列天然产物分子中，并且，同样能够作为有机合成化学以及材料分子合成中的关键砌块。目前，已经成功设计出诸多构建α,β-不饱和酰胺类分子的合成转化策略^[1]-[3]。其中，在无过渡金属催化剂存在的条件下，通过烯基自由基中间体进行的氨基羰基化反应方法学已经开始受到有机合成化学家的关注^[4]。这里，受到本课题组前期对于通过三丁基锡基自由基参与的炔基化合物的形式氨基羰基化反应方法学^[4] (Scheme 1, eq 1)以及近期对于通过锡基自由基参与的芳基碘羰基化反应方法学^[5]相关研究的启发，本文中，作者成功设计出一种全新的烯基碘、CO与胺之间的氨基羰基化反应方法学，进而成功实现一系列α,β-不饱和酰胺分子的高效构建 (Scheme 1, eq 2)。

首先，作者采用β-碘苯乙烯1a与二乙胺2a作为模型底物，进行相关氨基羰基化反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：在40 atm的CO气氛中，采用乙腈作为反应溶剂，反应温度为250 ^oC，并获得88%收率的氨基羰基化产物3a。

在上述的最佳反应条件下， 作者开始对一系列2-芳基-1-烯基碘1与胺2的底物应用范围进行考察 (Scheme 2)。首先，作者发现，一系列一级与二级烷基胺底物均能够较好地与上述的标准反应条件兼容，并获得相应的氨基羰基化产物3aa–3ae (74-87% 收率)。而对于取代的苯胺底物，则需要加入DABCO作为添加剂，进而获得中等收率的目标产物3af–3ai。接下来，该小组进一步发现，上述的标准反应体系对于烯基末端具有一系列不同电子性质的芳基与噻吩基团取代的烯基碘底物，均能够良好地兼容，并获得相应的氨基羰基化产物3ba–3ha (52-89% 收率)。同样地，研究表明，α-碘苯乙烯底物 (1i)同样能够有效地参与上述的合成转化过程，并获得54%收率的氨基羰基化产物3ia。之后，该小组进一步对一系列具有非芳香基团取代的烯基碘底物进行深入研究。作者观察到，各类非芳香基团取代的烯基碘底物在上述的标准反应条件下，均能够顺利地完成上述的合成转化过程，获得相应的产物3ja–3na (67-77%收率)。同时，作者发现，这一全新的氨基羰基化策略能够有效地应用于各类天然生物碱以及药物相关分子的的合成，进而表现出潜在的合成应用价值。

接下来，作者提出一种合理的反应机理路径 (Scheme 3)。同时，该小组同样对上述反应机理过程中可能的引发步骤 (即自由基形成步骤)进行进一步研究 (Table 2)。

总结

台湾阳明交通大学的Ryu Ilhyong课题组报道一种在无金属催化剂存在以及过热的 (superheated)反应条件下进行的烯基碘、CO与胺之间的氨基羰基化反应方法学，进而成功实现一系列α,β-不饱和酰胺衍生物的构建。这一全新的氨基羰基化策略具有无需采用渡金属催化剂、氧化还原催化剂以及自由基媒介等优势。

参考文献

(b) F. Sha, H. Alper, ACS Catal. 2017, 7, 2220. doi: 10.1021/acscatal.7b00367.

(b) W. Ren, M. Yamane, J. Org. Chem. 2010, 75, 8410. doi: 10.1021/jo101611g.

(b) H. Zhang, R. Shi, A. Ding, L. Lu, B. Chen, A. Lei, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12542. doi: 10.1002/anie.201206518.

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本文作者：石油醚

导读

有机合成中，相对较弱的亲电试剂（如α, β-不饱和酯）直接对NH₂-保护的甘氨酸酯的不对称a-官能团化仍然是一个重大的挑战。上海师范大学赵宝国教授课题组通过羰基催化的策略成功实现了α, β-不饱和酯）直接对未保护的甘氨酸酯的不对称a－官能团化。以手性吡哆醛5d为羰基催化剂，成功地实现了甘氨酸酯1a与α, β－不饱和酯2在α－C上的直接不对称共轭加成反应，经原位内酰胺化后，以14～96%的产率合成了多种手性焦谷氨酸酯，ee’s为81～97%。

Enantioselective Synthesis of Pyroglutamic Acid Esters from Glycinate via Carbonyl Catalysis.

Jiguo Ma, Qinghai Zhou, Guanshui Song, Yongchang Song, Guoqing Zhao, Kuiling Ding*, Baoguo Zhao*.

Angew. Chem. Int. Ed. (Just accepted) doi：10.1002/anie.202017306

正文

手性焦谷氨酸及其衍生物是一类具有高生物活性的重要化合物，广泛存在于许多天然产物和药用分子中^1,2。此外，焦谷氨酸还被用作通用的合成子来制备各种含氮化合物³。如何高效构建焦谷氨酸及其衍生物，已经引起了化学家的广泛关注。在甘氨酸酯的α-C与α, β-不饱和酯进行共轭加成，然后进行内酰胺化，是获得焦谷氨酸衍生物的一种非常简单的策略（图1）。例如，Viallefont，Kanemasa，Kobayashi和其他小组发现，甘氨酸酯亚胺可以与α，β-不饱和酯进行共轭加成，然后对羰基保护基进行脱保护并随后就地内酰胺化，从而得到各种焦谷氨酸酯（图1a）^4,5。Soloshonok和Hruby利用甘氨酸席夫碱的Ni（II）配合物作为α-C亲核试剂与α，β-不饱和酰胺反应以三步制备具有优异非对映选择性的取代焦谷氨酸（图1b）⁶。由于具有亲核位点氨基的存在，未保护的甘氨酸酯与α，β-不饱和酯的直接反应以合成焦谷氨酸衍生物是非常有吸引力的，但是它仍然是有机合成中的一大挑战。由于羰基催化使用合适的醛或酮作为催化剂来激活伯胺的α-H使其直接进行α-官能团化，使其理论上为甘氨酸酯1a的α-C与α，β-不饱和酯2的不对称共轭加成提供了可能^7-9。综上，上海师范大学赵宝国教授课题组以手性吡哆醛5d为羰基催化剂，成功地实现了甘氨酸酯1a与α, β-不饱和酯2在α–C上的直接不对称共轭加成反应，经原位内酰胺化后，以14～96%的产率合成了多种手性焦谷氨酸酯，ee’s为81～97%（图 1c）。

图 1 焦谷氨酸及其衍生物合成策略

首先，作者以甘氨酸叔丁酯1a与α，β-不饱和酯2a为模板底物，进行了相关的反应条件筛选。在10 mol％手性吡哆醛^8,105b作为羰基催化剂存在下，反应确实按预期进行，以47％的收率生成了所需的手性焦谷氨酸酯4a（dr =1.2:1）（Entry 1）。由于吡哆醛催化剂5对与反应至关重要，因此作者对与各种类型的吡哆醛催化剂（5a-k）（图2）进行了筛选（Entry 2-13 ）。令人惊讶的是，N-甲基手性吡哆醛5a尽管具有非常强的吸电子能力，并且在甘氨酸酯的仿生曼尼希反应中表现出良好的催化活性和优异的选择性（Entry 2 ），但对此反应完全无效，可能是因为5a在催化过程中所促进的太稳定的α-氨基碳负离子中间体对2a的1,4-共轭加成反应的亲核性不足。而用仲酰胺5c代替催化剂5b的伯酰胺侧链导致反应产率的显着提高（Entry 3）。进一步的催化剂筛选表明，就活性和对映选择性而言，手性吡哆醛5d是所考察的催化剂5a-k中的最佳选择。最后通过溶剂(entry 8 vs 5 and 14-15)，有机碱(entry 8 vs 19-21)，添加剂(entry 8 vs 16)以及温度(entry 8 vs 17-18)筛选，确定了反应的最优条件：使用1a (1.5 eq.)，2a (1 eq.)，5d (10 mol%)，LiO^tBu (0.4 eq), DBU(1.0 eq.), CH₃CN(0.3 mL), 40 ℃的条件下，90的收率，1.1:1的dr，86/90%的ee值（Entry 8）。

表1 反应条件筛选

图 2 催化剂筛选

在最佳反应条件下，作者对吡哆醛催化甘氨酸酯对映选择性合成焦谷氨酸酯进行了底物拓展（图 3）。苯基(对于4b)和各种取代苯基(对于4a，4c-m) α,β-不饱和酯均顺利地进行1,4-共轭加成和随后的内酰胺化，得到手性焦谷氨酸酯4a-m（优异产率，非对映选择性低，但对反式和顺式非对映异构体的对映选择性高）。而由于空间位阻的原因，导致4k和4I的产率较低。令人惊讶的是，取代苯基上的电子效应对反应几乎没有影响。萘基（对于4n）和杂芳基（对于4o-r）α,β-不饱和酯都是转化的有效底物，提供了相应的手性焦谷氨酸酯4n-r，产率为43-96%，选择性相似。对炔基和烷基α, β-不饱和酯进行转化，得到手性焦谷氨酸酯4s和4t，产率分别为45%和52%）。

图 3 反应条件筛选

虽然精确的机理有待进一步研究，但是Zhao小组提出了一个合理的反应途径（图4a）。手性吡哆醛5d与甘氨酸酯1a缩合形成希夫碱6¹²，其在酯的α位置被碱DBU脱质子12生成离域碳负离子7¹³。中间体7与α,β-不饱和酯2进行不对称1,4-共轭加成反应，水解生成γ-氨基酯3，并再生吡哆醛催化剂5d，通过分子内环化反应原位转化为焦谷氨酸酯4。虽然这是一个较为合理的反应途径，但是LiOTf在反应中的作用并没有显示出来。因此为了进一步理解LiOTf的作用和手性的起源，Zhao小组对关键步骤，即中间体 7与α，β-不饱和酯2的不对称加成进行了计算研究。优化的过渡态8（图4b）所示，LiOTf与化合物2和中间体7配位，这不仅提高了α,β-不饱和酯的亲电性，而且以特定的空间排列将两种反应物结合在一起，加速了共轭加成。这一点得到了一个事实的支持，即没有路易斯酸添加剂，就无法获得所需的产品4。另一点则是：1）酰胺的N,N-丙基位于5d的吡啶环上方，用作刚性且大体积的基团，可封闭吡啶环的上侧；2）α,β-不饱和酯2从吡啶环的下方接近酰胺酸根阴离子，远离酰胺侧链，导致形成具有（2R,3S）构型的手性产物4; 3）与5d相比，带有酯侧链的吡哆醛5j表现出良好的催化活性，但对映选择性低得多，尽管酯基团与LiOTf的配位能力与5d的酰胺相似，计算表明酰胺与LiOTf并不配位，但为催化过程中的对映选择性控制提供空间屏蔽。基于实验数据和计算化学的研究，对于反应的机理和手性的起源有了很好的解释和理解。

图 4 机理研究

通过反应机理的研究，对于理解反应的发生以及手性的起源有了更深的理解。但是对于反应中非对映选择性低的问题，还是不能很好地解释，基于此，作者进行了大胆的猜想，可能是由于α-H酸性为4，在碱性反应条件下反式和顺式异构体之间发生差向异构化，消除了反应中可能的高水平反式/顺式选择性。正如猜想的那样，对照实验表明，在标准反应条件下，两种异构体Trans–4a和Cis-4a确实可以相互转化（图 5 a，Entry 1-4）。在延长反应时间（144小时）后,从Trans–4a或Cis-4a开始的实验中（图5a，Entry 5-10），当仅存在碱基DBU并且获得类似的反式/顺式比率（3.0:1 vs 2.4:1）时，也发生差向异构化。反应过程中的差向异构化可能比吡哆醛催化的共轭加成更快，这一点得到了以下事实的支持：不同时间进行的反应产生不同的产率，但具有相似的反式/顺式比率和ee值（表1，Entry 23-25）。对于具有α-取代基的丙氨酸叔丁酯（1b），虽然具有明显更高的反式/顺式选择性（4.1:1）¹¹（图5b），但以较低的产率（10 %）获得相应的2-甲基焦谷氨酸酯4v，支持不对称1,4-加成步骤的过渡状态（图 4）。

图 5非对映选择性的研究

对于反应有了透彻的研究之后，作者通过衍生化合成了焦谷氨酸¹¹(图 6a)和具有治疗阿尔兹海默病 (Alzheimer’s disease )的药物(S)-Rolipram 15¹⁵（图 6b）。

图 6衍生化

总之，赵宝国教授小组通过羰基催化策略成功地实现了α，β-不饱和酯对NH₂-未保护的甘氨酸酯的直接不对称a-官能团化。 在手性吡哆醛催化剂5d的存在下，将α-位置的甘氨酸酯1a不对称地进行1，4-共轭加成到α,β-不饱和酯2上，然后原位内酰胺化，以14-96％的收率形成手性焦谷氨酸酯4(具有81-97％的对映选择性)。该法提供了一种有趣且高效的方法来制备具有化学和生物学意义的焦谷氨酸化合物以及吡哆醛结构在不对称催化中的神奇催化能力。

其他

羰基催化：是用羰基化合物（醛或酮）来催化伯胺的α-官能团化，实现由简单的伯胺一步合成各种重要的、结构更加复杂的胺类化合物。该过程不需要对胺的NH₂基团进行相应的上保护和去保护操作，合成步骤短、高效并且原子经济。（具体介绍见赵宝国教授主页：http://ccms.shnu.edu.cn/71/15/c24493a684309/page.htm）

图7 羰基催化

参考文献

概要

Noyori重排 (Noyori rearrangement)是钯催化剂参与的α,β-环氧酮重排过程，获得一系列β-二酮类化合物的反应^[1]-[5]。该反应由日本Nagoya 大学化学系 (名古屋大学化学科, Department of Chemistry, Nagoya University)的Noyori (野依 良治, Noyori Ryoji)研究室在1980年首次报道^[1]。

Noyori重排反应具有中等至优良的反应收率与广泛的底物适用范围。该反应在β-二酮化合物的合成^[5]-[7]、药物分子合成^[8]以及天然产物的全合成^[9]中具有潜在的应用价值。

基本文献

反应机理

参考文献

反应实例

β-二酮的合成^[1]

双环β-二酮的合成^[2]

二乙基 (2,4-二氧代烷基) 膦酸酯的合成^[3]

6-azasteroid的合成^[4]

螺[3.5]壬烷-6,8-二酮的合成^[5]

(+)-Granatumine A的全合成^[6]

实验步骤

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，西北大学栾新军教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）上发表论文，实现了邻（对）溴酚与α, β-不饱和亚胺的[4+1]螺环化反应，直接合成多种新型氮杂螺环分子。同时，其它几种卤代酚（X = Cl，I）也适用于该转化。此外，通过使用手性Sc(III)/ Py-Box催化剂，实现1-溴-2-萘酚的不对称催化反应。反应机理研究表明，该反应通过苯酚衍生物的去芳化作用后，再经自由基的S_RN1过程实现偶联。

A Dearomatization/Debromination Strategy for the [4+1] Spiroannulation of Bromophenols with α, β-Unsaturated Imines

Yicong Ge, Cheng Qin, Lu Bai, Jiamao Hao, Jingjing Liu,* and Xinjun Luan*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202008130

正文

卤代苯酚作为有机合成中通用且常见的结构单元之一。据文献查阅，卤代酚在大多数化学反应中主要脱卤、偶联反应等。相比之下，苯酚的去芳化已成为合成环己二酮的有效手段。迄今为止，含有卤素或硝基的酚羟基亲电体，几乎限制了卤代苯酚的去芳化过程（Scheme 1a）。同时，使用碳亲电试剂引发卤代酚的去芳化作用仍具挑战。据文献查阅，Wang课题组报道了一个成功的例子，该例子证明Mg^II可实现1-氟-2-萘酚与炔基C(sp)-亲电试剂的去芳化过程（Scheme 1b）。然而，对于使用C-亲电试剂，实现卤代苯酚去芳化过程尚未被实现，可能是由于竞争性的O-烷基化或不稳定的C(sp³)-X（X = Cl，Br，I）键。此外，曾有课题组提出将亚氨基-迈克尔-烷基化-烯胺-迈克尔级联反应直接用于溴酚的去芳化过程，该反应通过将富电子酚类的Al^III络合物与乙烯基环氧化合物进行去芳化作用（Scheme 1c）。基于上述的总结，作者提出了一种新型去芳化/脱卤化的策略，该反应是通过化学选择性的迈克尔加成，用缺电子的共轭烯烃对卤代苯酚进行去芳化，然后通过原位形成的亲核试剂促进分子内脱卤，从而实现[[4+1]螺环化反应（Scheme 1d）。据推测，除了引发去芳化第一步的独特问题外，同时也需确定合适的亲核试剂（Y），以从高能去芳化中间体A取代卤化物。根据文献的先例，A中的叔烷基卤化物有两种反应方式：（i）相当小的亲核试剂（如醇和叠氮化物）取代S_N2型（path a）。（ii）通过亲核性S_N2X或基于自由基的S_RN1型，较大的亲核试剂对卤化物的反向攻击（path b）。

首先，作者以1-溴-2-萘酚（1a）与各种α,β-不饱和羰基衍生物（2）作为底物，开始对反应进行了研究。当使用α,β-不饱和亚胺2a时，可在非常简单的无催化条件下，实现预期的[4+1]螺环化反应，获得94％收率的产物3a（Scheme 2）。

随后，作者对该反应的底物范围进行了研究（Table 1）。反应结果表明，当固定1-溴-2-萘酚作为底物时，可与各种α, β-不饱和亚胺（2a–2m）反应，获得58-94％收率的产物3a–3m。同样，当固定α, β-不饱和亚胺时，也可与各种不同取代的1-溴-2-萘酚反应，获得相应的产物3a’–3o’。此外，菲酚、喹啉衍生物也同样适用于该体系，获得产物3p’–3r’。对于邻溴苯酚，同样获得预期的产物3s’。

值得注意的是，当以2,4-二溴苯酚4a作为底物时，反应的去芳化和脱溴的过程仅发生在4a的对位，并以90％的收率获得产物5a，同时，并未观察到邻位去芳化的过程（Scheme 3）。

紧接着，作者以对溴苯酚作为底物，对反应进行了研究（Table 2）。反应结果表明，含有氯（4b）、甲基（4c）、正丙基（4d）、叔丁基（4e），均可顺利反应，获得相应的产物5a–5e。然而，使用缺少邻位取代基的4-溴苯酚4f时，反应通过完全不同的烷基化/酯化途径进行，从而获得产物5f’。此外，作者也发现酚环（4g–4h）的另外两个取代模式（通过4c中的甲基转位来说明）。通过将一个甲基转移到相邻的间位，与4g反应可有效进行，获得93％的收率的5g。通过将一个甲基转移到相反的间位（4h），可以发生[4+1]螺环化反应，以72％的收率获得5h。但该反应对于较少亲核性的4-溴萘-1-醇并不适用。

接下来，作者开始对其他卤代酚（X = Cl，I）进行了研究（Scheme 4）。反应结果表明，氯和碘代底物（1a^I，1a^II，4c^I，4c^II）均可顺利反应，通常，氯代底物收率高，而碘代底物收率偏低。

为了进一步证明用反应的实用性，作者开发了一种不对称反应（Table 3）。通过大量条件的筛选，作者发当以手性Sc(III)/Py-Box催化剂时，能够促进1-溴-2-萘酚（1）与α, β-不饱和亚胺（2）的不对称[4+1]螺环化反应，并以高产率（55-94％）和优异的对映选择性（90-99％ee）获得多种手性螺环产物3a”–3t”。值得注意的是，萘环的6、7位上的变化保持了高水平的对映选择性（在所有情况下，ee均> 96％），但在3位取代导致结果相当差（3f”），可能由于增加的空间位阻直接中断了羟基与Sc(III)-中心之间的必要结合。

基于上述的讨论，作者提出了合理反应机理（Scheme 5）。首先，作者提出了经迈克尔加成反应形成去芳化的中间体A。当以去芳化6作为底物时，也可实现螺环化反应（Scheme 5b）。而对于脱溴步骤，可能涉及S_N2X或S_RN1机理（Scheme 5c）。通过8和9反应的结果表明，去芳化的8充当9中磺酰胺阴离子的单电子氧化剂，产生氮自由基I和碳自由基II（S_RN1 path）。值得注意的是，II自由基转移形成体积较小的氧自由基II”，可与自由基II发生偶联，形成11。此外，8与1-乙基-2-萘酚（12）的反应结果排除了有争议的S_N2X途径，因为通过单电子转移S_RN1途径原位生成四个可能的自由基II，II’，II_Et和II’_Et，可发生交叉偶联形成四种产物11和13–15的混合物（Scheme 5d）。此外，氮自由基I可以被BHT捕获（Scheme 5e）。因此，作者认为该[4+1]螺环反应的脱溴步骤遵循基于自由基的S_RN1机制（Scheme 5f）。

总结

西北大学栾新军教授课题组通过去芳化/脱卤策略，实现了邻（对）溴酚与α, β-不饱和亚胺的[4+1]螺环化反应，直接合成多种新型氮杂螺环分子。同时，其它几种卤代酚（X = Cl，I）也适用于该转化。此外，通过使用手性Sc(III)/ Py-Box催化剂，实现1-溴-2-萘酚的不对称催化反应。反应机理研究表明，该反应通过苯酚衍生物的去芳化作用后，再经自由基的S_RN1过程实现偶联。

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：有机小白

导读

最近，日本名古屋大学Ishihara教授课题组在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）发表文章，报道了通过手性胺与硼酸的协同催化，实现α,β-不饱和羧酸与环烷酮的对映选择性1,4-加成反应。在手性胺与硼酸存在下，环烷酮与羧酸分别被活化为手性烯胺与混合酸酐，并以高产率和高对映选择性得到相应的1,4-加成产物。另外，该产物可以进一步氧内酯化，以高非对映选择性得到螺环内酯衍生物。

Enantioselective 1,4-Addition Reaction of α,β-Unsaturated Carboxylic Acids with Cycloalkanones Using Cooperative Chiral Amine-Boronic Acid Catalysts

Takahiro Horibe, Takashi Hazeyama, Yuto Nakata, Kazuki Takeda, and Kazuaki Ishihara*

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, ASAP  DOI: 10.1002/anie.202007639

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

1,5-酮羰基化合物是天然产物和药物分子的重要合成砌块，α,β-不饱和羰基化合物与酮的1,4-加成反应是合成该化合物最直接的方法（Scheme 1a）。迄今为止，化学家们已经研究了各种缺电子烯烃，如α,β-不饱和醛、酮、酯和酰亚胺，其中酮通过烯胺催化模式被活化。相比之下，利用α,β-不饱和羧酸的反应还未有相关研究（Scheme 1b），可能是由于在手性胺催化剂或相应烯胺的存在下，羧酸质子易脱去，产生的羧酸根负离子不再具有吸电子性。对映选择性1,4-加成反应也仅有几例，但受限于相对活泼的亲核试剂（二烯、氧、硫、氮亲核试剂）。而对于α,β-不饱和羧酸的低活性亲核试剂，比如酮，并未有相关的文献报道，可能是因为手性烯胺能够快速捕捉羧酸质子而不会发生共轭加成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

自1996年Yamamoto课题组报道了缺电子硼酸作为高效催化剂实现羧酸与胺的脱水缩合以来，许多课题组也报道了一些高效的硼酸催化剂，能通过脱水将羧酸活化为混合酸酐，用作酰基化试剂而非弱亲电性的羧酸。

在此，日本名古屋大学Ishihara教授课题组利用硼酸催化剂形成混合酸酐来活化α,β-不饱和羧酸，手性胺与酮形成手性烯胺，两种催化模式彼此兼容，共同实现了α,β-不饱和羧酸与酮的对映选择性1,4-加成反应（Scheme 1c）。

首先，作者使用反式肉桂酸1a与环戊酮2a作为模板底物，进行了反应条件的优化（Table 1）。最终，最优催化剂组合确定为A6与B2（entry 7），以99%收率，62:38 dr和87%/87% ee得到了目标产物3a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者考察了β-取代丙烯酸1的底物范围（Table 2）。当与环戊酮2a反应时，苯环上吸电子基、给电子基以及取代位置均能很好地兼容。杂芳基、烷基取代也同样适用于该反应。值得注意的是，底物1o和1p具有反应位点的选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者又将环戊酮2a换为环己酮2b进行反应（Table 3）。与2a相比，尽管2b反应性降低，但催化剂组合换为A5和B1，温度升至60 °C后，反应仍可顺利进行，以高对映选择性和中等非对映选择性得到了目标产物，而线性的酮（如2-丁酮、2-戊酮）在类似条件下不能发生该反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

之后，作者将3a衍生为5a，其对映选择性仍保持不变，并对5a进行了单晶分析（Scheme 2）。非对映体(R,S)-5a与(R,R)-5a表明，反应的低对映选择性是由于酮部分发生α-差向异构化所致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者认为通过烯胺催化的非对映选择性质子化反应能够提高3a的dr值。实验发现，化学计量的L-脯氨醇衍生物6能高效地将dr值提高到87:13（Scheme 3）。但是当无6存在时，室温下其dr值会逐渐降低，可能是自身差向异构化导致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

之后，作者利用高价碘催化，成功实现了1,4-加成产物3a和4a的高非对映选择性氧内酯化（Scheme 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者进行了反应机理的研究。B1与1a反应，分离出中间体10（Scheme 5a）；rac–A4与2a反应，分离出中间体rac–11（Scheme 5b）；这两种活性中间体在25 °C反应，以51% 收率和83:17 dr得到了3a（Scheme 5c）。如果用非活化的2a或1a分别与活性中间体10或11反应，则无法得到3a。以上结果充分说明了两个底物必须分别被两种催化剂同时活化才可以进行1,4-加成反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者对A4·HBF₄和A5·HBF₄与2a反应的产物12和13进行了单晶分析（Figure 1），结果表明，13的联萘二面角（55.15°）大于12（53.18°），加之13具有立体位阻的3,3’-烷氧基，使环戊烯部分周围的手性口袋变得狭窄，从而提高了对映选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

日本名古屋大学Ishihara教授课题组首次利用手性胺与硼酸协同催化实现了α,β-不饱和羧酸与环烷酮的对映选择性1,4-加成反应。环烷酮与羧酸分别被活化为手性烯胺与混合酸酐，并以高产率和高对映选择性得到了相应的1,4-加成产物。随后该产物进行氧内酯化，以高非对映选择性得到了相应的螺环内酯，该结构广泛存在于药物分子中。

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概要

1996年，美国North Carolina大学化学实验室 (Laboratories of Chemistry,  University of North Carolina) 的S. A. Evans研究室首次发现将五配位的spirophosphorane乙酸甲酯与强碱LHMDS进行去质子化后，形成的相应烯醇负离子苯甲醛之间进行反应，可以立体选择性地合成相应的(Z)-肉桂酸甲酯^[1]。并获得较好的立体选择性。

1997年，日本Hiroshima大学理学部化学系 (Department of Chemistry, Faculty of Science, Hiroshima UniVersity, 広島大学理学部化学科)的K. Akiba (Akiba Kin-ya, 秋葉 欣哉)课题组采用Martin配体 (Martin ligand, 即六氟苯异丙醇配体， hexafluorocumyl alcohol ligand)配位的spirophosphorane乙酸酯，叔丁醇钾作为碱，可以极大提高上述反应的(Z)-选择性 ^[2]，并将底物范围扩展至其它芳香醛^[2]。同时，K. Akiba发现采用相应的spirostiborane乙酸酯，可以获得较好的(E)-选择性^[2]。然而，在spirostiborane乙酸酯参与反应时，对于部分底物而言，烯基化产率较低。

2002年，K. Akiba进一步对具有氰甲基、乙酰胺基及N, N-二甲基乙酰胺基取代的spirophosphorane进行了深入研究，发现具有上述取代基的spirophosphoranes参与的烯基化过程，同样可以获得优良的(Z)-立体选择性，并且，分别获得相应的(Z)-α,β-不饱和腈、(Z)-α,β-不饱和酰胺及(Z)-α,β-不饱和三级酰胺^[3]。然而，对于立体位阻较大的2,6-二氯苯甲醛，则获得相反的立体选择性^[3]。

2010年，S. Kojima (Kojima Satoshi, Department of Chemistry, Faculty of Science, Hiroshima UniVersity, 小島　聡志, 広島大学理学部化学科)将phosphorane进一步扩展至1-萘酚配体配位的spirophosphorane^[4]。之后，S. Kojima发现采用其它强碱 (如氢化钠，正丁基锂)，同样可以获得优良的(Z)-选择性^[4]。同时，研究表明，该反应条件对于酮底物同样适用。

文献中将这种在强碱存在下，通过各类取代的spirophosphorane (主要涉及烷氧羰基、氰甲基、乙酰胺基及N, N-二甲基乙酰胺基)与醛作用，立体选择性地获得(Z)-α,β-不饱和酯、(Z)-α,β-不饱和酰胺及(Z)-α,β-不饱和腈等(Z)-α,β-不饱和化合物的反应称为Evans-Akiba反应 (Evans-Akiba reaction)。该反应条件温和，产率优良，并具有高度的立体选择性。为(Z)-α,β-不饱和化合物的立体选择性合成开辟了全新的方法。

基本文献

• [1] M. L. Bojin, S. Barkallah, S. A. Evans Jr, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1549. doi: 10.1021/ja952095o.
• [2] S. Kojima, R. Takagi, K. Akiba, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5970. doi: 10.1021/ja964122w.
• [3] S. Kojima, K. Kawaguchi, S. Matsukawa, K. Uchida, K. Akiba, Chem. Lett. 2002, 170. doi: 10.1246/cl.2002.170.
• [4] S. Kojima, J. Arimura, K. Kajiyama, Chem. Lett. 2010, 39, 1138. doi: 10.1246/cl.2010.1138.

反应机理

(Z)-α,β-不饱和酯的生成

立体选择性的翻转

立体选择性的翻转

1-萘酚配体配位的spirophosphorane参与的烯基化

• [1] S. Kojima, K. Akiba, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 547. doi: 10.1016/S0040-4039(96)02368-4.
• [2] S. Matsukawa, S. Kojima, K. Kajiyama, Y. Yamamoto, K. Akiba, S. Re, S. Nagase, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13154. doi: 10.1021/ja026776c
• [3] S. Kojima, K. Kawaguchi, S. Matsukawa, K. Akiba, Tetrahedron 2003, 59, 255. doi: 10.1016/S0040-4020(02)01407-2.

反应实例

(Z)-α,β-不饱和腈的合成^[1]

(Z)-α,β-不饱和酰胺的合成^[1]

(Z)-α,β-不饱和酯的合成^[2]

实验步骤

氩气气氛下，将spirooxyphosphorane (1 eq.)溶于无水THF (浓度为0.1 M)。将上述溶液冷却至-78 ^oC，再缓慢加入强碱 (1.6 eq)。再将上述混合在-78 ^oC下搅拌15 min，随后，通过注射器滴加醛 (1.6 eq)底物。滴加结束后，立即将反应烧瓶置于乙醇浴内，反应混合物在1-2 min 内升至室温。 继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入水淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的乙醚相采用无水硫酸钠进行干燥，减压除去溶剂后，获得相应烯基化产物。

参考文献

• [1] S. Kojima, K. Kawaguchi, S. Matsukawa, K. Uchida, K. Akiba, Chem. Lett. 2002, 170. doi: 10.1246/cl.2002.170.
• [2] S. Kojima, J. Arimura, K. Kajiyama, Chem. Lett. 2010, 39, 1138. doi: 10.1246/cl.2010.1138.

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概要

Effenberger环化(Effenberger cyclization)，又称为Effenberger α,α′环化(Effenberger α,α′-annulation)是在强碱或Lewis酸催化下，烯醇醚、烯醇硅醚与丙二酰氯反应形成二环[3.3.1]壬烷的反应。该反应1984年由美国Effenberger课题组首次报道[1]。目前已广泛用于PPAP(polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols )类天然产物的全合成。

基本文献

• [1] K. H. Schonwalder, P.Kollatt, J. J.Stezowski, F. Effenburger, Chem. Ber. 1984, 117, 3280. doi: 10.1002/cber.19841171113.
• [2] P. Nuhant, M. David, T. Pouplin, B. Delpech, C. Marazano, Org. Lett. 2007, 9, 287. doi: 10.1021/ol062736s.
• [3] T. Kappe, Monatsch. Chem. 1967, 98, 874. doi: 10.1007/BF00901390.

反应机理

碱催化

Lewis 酸催化

反应实例

(±)-clusianone 的合成[1]

二环[3.3.1]壬烷衍生物的合成[2]

实验步骤

在-20 °C (干冰/CCl₄浴)下，向烯醇醚(1eq.)的Et₂O溶液(1.1 M) 中滴加丙二酰氯(1 eq.)。将上述反应混合物在-20°C下搅拌24小时后，先加入苄基三乙基氯化铵( 0.05 equiv), 后加入KOH (4 equiv) 的水溶液 (4.5 M)。随后，将反应混合物升至室温，继续搅拌5小时。反应结束后，将反应液用水及石油醚(1:1v/v)稀释，并用2M NaOH调节pH 到10。分离出有机相，水相继续用石油醚萃取，将合并的有机相用无水MgSO₄干燥并减压除去溶剂。粗产物采用柱色谱 (石油醚/EtOAc 95/5 v/v 作为洗脱剂)进行分离纯化获得最终目标产物。

实验技巧

参考文献

• [1] P. Nuhant, M. David, T. Pouplin, B. Delpech, C. Marazano, Org. Lett. 2007, 9, 287. doi: 10.1021/ol062736s.
• [2] W. S. Johnson, B. E. McCarry, R. L. Markezich, S. G. Boots, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 352. doi: 10.1021/ja00521a057.

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• 概要

该方法主要用于合成α,β-环氧酸酯(缩水甘油酸酯)类化合物。不仅仅是α-卤代酯，α-卤代腈和α-卤代砜等同样也能作为亲核试剂进行相同的反应。

另外，重氮乙酸酯以及α-锍酯也能作为该反应的底物使用。

• 基本文献

・Erlenmeyer, E. Liebigs Ann. Chem. 1892, 271, 137.
・Darzens, G. Compt. Rend. 1904, 139, 1214.
・Newman, M. S.; Magerlein, B. J. Org. React. 1949, 5, 413.
・Tung, C. C.; Speziale, A. J.; Frazier, H. W. J. Org. Chem. 1963, 28, 1514. doi:10.1021/jo01041a018
・Arsenjyadis, S. et al. Org. React. 1984, 31, 1.
・Ballester, M. Chem. Rev. 1955, 55, 283. DOI: 10.1021/cr50002a002

• 反应机理

反应机理与Aldol反应类似。

• 反应实例

生成物水解后得到的缩水甘油酸对热不稳定，加热后经过脱碳酸反应得到少一个碳的羰基产物。

布洛芬的合成

• 实验步骤

• 实验技巧

• 参考文献

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