翻译：炸鸡

你好，我是作者berg。本篇内容是关于我参加的2024年10月5日在庆应义塾大学矢上校区(理工学部)举办的”新催化剂·新反应·新机能材料”演讲的简单回顾。

演讲题目和梗概如下。

演讲者:侯召民（Hou, Zhaomin)教授(理化学研究所环境资源科学研究中心 副所长)题目:Strategies and Tactics in Diversity Oriented Total Synthesis

https://www.csrs.riken.jp/jp/labs/acrg/index.html

地点: 庆应义塾大学 矢上校区(理工学部)

时间: 2024年10月5日（周六）15:00－16:30

详情: https://chem.keio.ac.jp/topics/report/lab07/20240918-4292/

侯教授开发了中心金属以镧系元素为首的稀土类元素的有机过渡金属配合物，以及利用这类金属配合物作为催化剂开发了一系列高分子合成反应和有机合成反应。此外，侯教授还有很多开创性研究(更多请看:第23回 筑梦化学键的自由切断・自由构建：侯召民 教授)

演讲以对很多有机系研究者来说很陌生的稀土类元素为开端。镧系元素的主要特征有:①容易呈现+III价的氧化态，②不易发生氧化加成和还原消除反应，③具有较高的亲氧性，④是强路易斯酸，⑤镧系收缩（即元素周期靠前的镧系元素离子半径较大），⑥不遵循18电子规则。这些独特的性质，例如⑤和⑥的特点，使得镧系类元素配合物可以呈现出12配位（！）的惊人的配位数，表现出特殊的化学行为。

此外，配合物中的碳-金属键的特征有①高亲核性②容易插入烯烃③表现出强碱性(容易以脱质子机理来活化C-H 键) ④接触到空气或受潮容易失活……等等。

尽管有机镧系配合物有这么多有价值的反应特性，有望作为催化剂发挥出高活性和选择性，由于其易被氧化的特性，所以过去一段时间对它的研究一直处于停滞状态。早期，J. Wilkinson等人在合成各种茂金属的过程中，也合成了以镧系元素为中心金属的配合物。然而，由于配位数超过了18电子规则，只得到了不溶解的聚合物状配合物，其性质未被详细研究。到了1980年代，Evans等人终于通过使用体积庞大的Cp*配体来控制配位过程，并成功分离出单核配合物。当将所得的Ln配合物与烯烃作用时，经过插入过程，聚合反应可以顺利进行。此外，使用钐（Sm）作为中心金属时，聚合反应通过自由基机制进行。然而，对于丁二烯和苯乙烯等共轭烯烃，由于生成了稳定的配合物，导致聚合反应无法进行，因而在底物应用上仍然存在难题。

对于这个难题，侯先生通过改良环戊二烯配体，合成了有两个烷基的半三明治型配合物，并通过和三苯甲基阳离子作用合成了阳离子配合物，确立了用于烯烃聚合和C-H活化的催化剂的制备方法。特别是当使用钪（Sc）作为中心金属时，成功拓展了各种精密聚合的应用。在具有较大位阻的胺基偶氮配体下，丙烯在3,4-位实现了等规选择性聚合；而在位阻较小的PNP型螯合配体下，在1,4-位实现了等规选择性聚合。

此外，侯教授还巧妙利用了长期以来阻碍反应开发的镧系类元素的强亲氧力，发现含氧官能团可以作为导向基团使用。传统上，像邻茴香丙烯这样的烯烃，其聚合活性远低于乙烯，很难进行共聚反应，但通过优化能够实现选择性的交替共聚反应。由此获得的聚合物因为含有比例适度的结晶性区域，因此即使断裂也能可逆地粘合，展现出自我修复性和形状记忆性等优良的物理性质，同时它的工业应用正在推进。

侯教授的团队不仅将开发的催化剂用于高分子合成，还用于不对称合成。C-H键活化以及随后的烯烃插入反应是这一催化体系的特点，当被应用在分子内反应中，有机镧系配合物可以巧妙地选择反应底物，如Ln催化剂能催化exo-选择性的环化，因此可以被用来构建季碳(即四级碳原子)。通过使用具有轴手性的茚系配体代替环戊二烯配体，已经实现了立体选择性的环化反应。

除了上述研究内容外，侯教授的团队近年来利用镧系金属氢化物配合物能够切断苯环中的碳-碳键这一特性进行氮固定的研究，侯先生的研究成果着实令人瞩目。非常期待侯老师今后的研究的成果。

演讲中，侯先生穿插讲述了许多小故事，其中给我印象最深的是这样一个故事：“许多有机化学专业的学生毕业论文答辩时，如果没有得到预期的产物，而生成了聚合物状的物质，学生通常不会深入探讨。然而这一的结果对于高分子科学的研究者来说反而是一个珍宝。” 确实，就像白川英树先生”意外地”合成出聚乙炔，历史上不乏通过深入探究失败结果而得到意料之外收获的案例。但在实际研究中，我们往往只顾追逐眼前的目标，而忽略了这些意外的发现。侯教授的话使我重新审视“失败是成功之母”这句格言。

自从参加工作后，我很少有机会接触到如此前沿的研究，因此收听这次的讲演会对我来说很有启发性和新鲜感，90分钟的时间转瞬即逝。最后，我衷心感谢以垣内教授为首的、安排本次讲演会的庆应义塾大学理工学部的相关人员，以及在秋雨中不辞辛劳前来进行演讲的侯先生。

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https://www.tcichemicals.com/CN/zh/

导读：

近日，华东理工大学的邓卫平与杨武林课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的通过金与铱串联催化的外消旋2-(1-羟基烯丙基)酚与炔醇/炔酰胺之间的对映选择性烯丙基化/螺缩酮化反应方法学，进而成功完成一系列手性螺缩酮以及螺缩醛胺 (spiroaminals)分子的构建。同时，该小组进一步发现，采用外消旋2-(1-羟基烯丙基)苯胺作为反应底物时，则能够通过相关的KR过程，进而分别获得各类对映富集的螺缩醛胺以及相应的手性2-(1-羟基烯丙基)苯胺起始原料。

Enantioselective Synthesis of Spiroketals and Spiroaminals via Gold and Iridium Sequential Catalysis

Yang, X. Shang, X. Luo, W. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi: 10.1002/anie.202203661.

正文：

螺缩酮结构单元广泛存在于一系列生物活性天然产物以及各类药理活性分子中 (Figure 1)。同时，螺缩酮骨架同样存在于各类重要的手性配体中^[1]。而且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种用于构建对映富集的螺缩酮分子的合成转化策略^[2]-[3]。尤其采用环外乙烯基醚 (exocyclic vinyl ethers)或烯酰胺与各类两亲性底物进行的串联加成/螺缩酮反应方法学的相关研究，已经备受诸多研究团队的广泛关注^[4]-[6] (Scheme 1a)。然而，对于选择其他两亲性砌块进一步构建结构更为多样化的螺缩酮分子，则仍有待进一步研究。这里，受到本课题组前期对于将新型π-ally-Ir两亲性配合物应用于构建对映富集的benzo[b]oxocines分子^[7]相关研究报道的启发，华东理工大学的邓卫平与杨武林团队成功设计出一种全新的通过Au/Ir-催化剂促进的2-(1-羟基烯丙基)苯酚与炔醇/炔酰胺之间的环异构化/烯丙基化/螺缩酮化反应方法学，进而顺利完成一系列手性螺缩酮与螺缩醛胺分子的构建(Scheme 1b)。

首先，作者采用2-(1-羟基烯丙基)苯酚(±)-1a与炔酰胺2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用[Ir(cod)Cl]₂与AuPPh₃Cl作为催化剂，(S)-L1 (Carreira P-olefin ligand)作为手性配体，MgSO₄作为添加剂，Fe(OTf)₂作为酸促进剂 (acid promoter)，CH₂Cl₂作为反应溶剂，反应温度为室温，最终获得78%收率的手性产物3a (>20:1 dr, 99% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列2-(1-羟基烯丙基)酚 (Scheme 2 )的应用范围进行深入研究。

之后，该小组将上述的标准反应体系进一步应用于一系列螺缩酮分子的构建 (Scheme 3)。

同时，作者发现，上述的标准反应条件对于一系列不同基团取代的2-(1-羟基烯丙基)苯胺底物 (±)-6同样能够有效地兼容，并以中等程度的反应收率以及以及优良的对映选择性，获得预期的螺缩醛胺产物 (Scheme 4)。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的串联反应策略具有潜在的合成应用价值(Scheme 5)。

接下来，作者通过一系列相关的控制实验 (Scheme 6)研究表明，反应过程中可能涉及Au催化的环异构化(cycloisomerization)以及Ir催化的分步烯丙基化/螺缩酮化的串联反应路径。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[8]-[9]，作者提出如下合理的反应机理以及相关的对映选择性控制模型 (Scheme 7)。

总结：

华东理工大学的邓卫平与杨武林课题组报道一种全新的通过金与铱串联催化的外消旋2-(1-羟基烯丙基)苯酚与炔醇/炔酰胺之间的对映选择性烯丙基化/螺缩酮化反应方法学，进而成功完成一系列手性螺缩酮与螺缩醛胺 (spiroaminals)分子的构建。同时，该小组进一步发现，采用外消旋2-(1-羟基烯丙基)苯胺作为反应底物时，则能够通过相关的KR过程，分别获得对映体富集的螺缩醛胺以及相应的手性2-(1-羟基烯丙基)苯胺底物。这一全新的对映选择性合成转化策略具有高度的非对映选择性与优良的对映选择性以及良好的合成应用价值等优势。

参考文献：

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• (c) T. Zeng, J. Kong, H. Wang, L. Liu, W. Chang, J. Li, Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 4024. doi: 10.1002/adsc.202100523.
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• [7] W. Yang, Y. Wang, W. Li, B. Gu, S. Wang, X. Luo, B. Tian, W. Deng, ACS Catal. 2021, 11, 12557. doi:10.1021/acscatal.1c03711.
• [8] D. Li, K. Shi, X. Mao, Z. Zhao, X. Wu, P. Liu, Tetrahedron 2014, 70, 7022. doi: 10.1016/j.tet.2014.06.078.
• [9] (a) S. L. Rössler, S. Krautwald, E. M. Carreira, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3603. doi: 10.1021/jacs.6b12421.
• (b) B. Bhaskararao, R. B. Sunoj, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15712. doi: 10.1021/jacs.5b05902.

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导读

近日，苏黎世大学（University of Zurich）Cristina Nevado教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了镍催化乙烯基酰胺的不对称还原氢芳化（hydroarylation）反应，实现了对映体富集的α-芳基苯甲酰胺化合物的合成。手性双咪唑啉（BIm）配体与二乙氧基甲硅烷、芳基卤化物的结合使用，可将芳基区域选择性地引入烯烃的内部，并在N原子上的α位形成新的立体中心。该反应可在中性且温和的条件下反应，并为抗癌生物活性分子、SARS-CoV PLpro抑制剂和KCNQ通道打开剂的合成提供了简便方法。

Nickel-Catalyzed Asymmetric Synthesis of α-Arylbenzamides

Sergio Cuesta-Galisteo, Johannes Schörgenhumer, Xiaofeng Wei, Estibaliz Merino, and Cristina Nevado

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202011342

正文

α-芳基苯甲酰胺作为生物活性分子中常见的骨架，如抗癌药、SARS-CoV PLpro抑制剂和抗抑郁药（Scheme 1a）。然而，对于此类骨架的不对称合成则具有难度。目前已有一些课题组成功合成此类结构，如Rh催化乙烯基酰胺加氢反应^[1]，羧酸衍生物与手性α-芳基取代胺之间的C-N偶联^[2]，N-酰基氮丙啶氢化物开环^[3]等。然而，由于底物范围窄、反应条件苛刻以及差向异构化的问题从而限制了应用。最近，通过镍/光氧化还原双重催化，也实现苯甲酰胺的α-芳基化反应^[4]（Scheme 1b）。此外，通过三组分（涉及乙烯基苯甲酰胺、卤代芳烃和氢源）的氢芳化反应也可获得上述产物（Scheme 1c）。尽管如此，烯烃的不对称加氢芳化反应仍然研究较少。据报道，通过Pd或Cu配合物也可实现芳基卤化物或硼烷的反应，从而获得此类结构^[5]。最近，关于Ni催化高度选择性的分子内环化也被报道^[6]。尽管已取得一定的成果，但这些转化大部分仅适用于苯乙烯类底物，因此，将芳基引入杂原子的α位仍是一项难以克服的挑战。近期报道的烯烃不对称双官能化反应^[8]中，手性双噁唑啉配体和烯烃上配位点的结合可确保Csp³-Csp²键立体中心的形成。基于上述发现以及该课题组对镍催化π-体系的高效双官能化的持续研究^[7]，他们开始对官能团化的烯烃（尤其是乙烯基酰胺）进行不对称氢芳化反应的研究。从机理上讲，通过硅烷与镍的活化作用，可以在双键上生成手性Csp³-Ni(I)中间体。此外，通过氧化加成活化Csp²-X前体，形成手性烷基芳基Ni(III)配合物I。C-C键形成的还原性消除发生在烯烃的内部，从而获得具有高立体选择性的产物。因此，需将Csp²-卤化物和氢化物引入到乙烯基苯甲酰胺中使其具有高区域选择性和立体选择性。该过程避免了敏感的有机金属试剂的使用，可在室温下反应，获得对映体富集的α-芳基苯甲酰胺化合物，为后续的衍生化提供了多种可能。

通过相关手性配体的筛选后（Scheme 2），作者发现，在配体L15时，可获得58％收率和94％ee的目标产物1。相同条件下，也可获得72％收率和89％ee的目标产物2。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对卤化物进行扩展（Scheme 3）。首先，在对位上具有不同取代的苯基碘化物，如给电子基团（Me，OMe，tBu）和吸电子基团（CN，F，CO₂Me，COMe）均可以耐受，获得相应的产物4–10。同样，在间位取代基（甲氧基，3,5-二氟和3-氟和3,5-二甲基二羧酸酯），也可获得产物11–14。同时，一些经典交叉偶联反应中通常使用的官能团，如硼烷、卤素等，均可与体系兼容，从而获得产物15–18，为后期修饰提供了多种可能。此外，延长反应时间和使用4当量芳基碘化物，方可获得产物19–20。值得注意的是，活化的Csp²-溴化物（如2-溴-1H-茚）也可以在标准反应条件下生成所需的产物21，β-溴苯乙烯也可获得相应的酰胺产物22，但立体选择性低。此外，具有立体中心更为复杂的底物也与体系兼容，如L-苯丙氨酸、雌酮和D-葡萄糖衍生的芳基碘化物，均以非对映异构体比率（d.r. ≥ 95:5）获得产物23–25。而在经典的Pd催化交叉偶联反应条件下，化合物18中Csp²-I键衍生化后以76％的产率获得产物26，且对映体纯度未受影响。有趣的是，苄溴也可以用于反应，以90％的收率获得产物27，但ee仅为60％。

随后，作者对乙烯基酰胺底物进行了相关的扩展（Scheme 4）。未取代（28）、邻甲基（29，30）、邻氯（31，32）、间氯（35，36）、邻氟（33，34）取代的苯甲酰胺均为良好的底物。同时，在对位上具有给电子基团（OMe，Me）和吸电子基团（CF₃，Cl）的苯甲酰胺，均可获得相应的产物37–43。此外，含吡啶的底物也可获得所需的手性酰胺44（39%）。而烷基乙烯基酰胺底物，需要延长反应时间，才能获得产物45。值得注意的是，(E)或(Z)-苯甲酰胺底物具有明显不同的反应性，影响产物46的收率，如E型收率仅为29％，而Z型收率为54％，但ee均为94％。同样，(E)-苯乙烯基苯甲酰胺以中等收率获得产物胺47，但是具有优异的对映选择性（96％ee）。

根据对照实验和相关的DFT计算，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。首先，硅烷Me(OEt)₂SiH与镍配合物V反应生成氢化镍配合物I。 随后，乙烯基苯甲酰胺插入，形成中间体II。紧接着，经氧化加成和还原消除，即可获得目标产物IV。值得注意的是，酰胺基团对于高立体选择性和区域选择性至关重要，并且烯烃的插入在氧化加成和还原消除之前发生。

总结

苏黎世大学Cristina Nevado教授课题组报道了通过镍催化，实现乙烯基酰胺底物高效不对称还原氢芳化反应，可在室温条件下，获得对映体富集的α-芳基苯甲酰胺化合物。同时，该反应涉及关键的手性双咪唑啉配体（BIm）的烷基Ni(III)中间体。而DFT计算表明，酰胺基在稳定Ni中心中起关键作用，有助于形成立体的Csp³-Csp²键。此外，该方法可有效的合成抗癌生物活性分子、SARS-CoV PLpro抑制剂和KCNQ通道打开剂。

参考文献

导读

近日，德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List教授课题组在JACS上发表论文，报道了一种快速合成高对映选择性且无保护β²-氨基酸的通用方法。该方法以新型亚胺基二亚氨基正膦酸酯（IDPi）为催化剂，以双甲硅烷基乙烯酮缩醛（bis-SKA）与甲硅烷基化的氨基甲基醚为底物，简单水解后即可获得高收率和高对映选择性的游离β²-氨基酸。值得注意的是，该方法同样可获得芳香族和脂肪族β²-氨基酸化合物。

Catalytic Asymmetric Synthesis of Unprotected β²‑Amino Acids

Chendan Zhu, Francesca Mandrelli, Hui Zhou, RajatMaji, and Benjamin List*

J.Am. Chem. Soc.ASAP DOI:10.1021/jacs.1c00249

正文

在各类氨基酸化合物中，β²-氨基酸极为重要，它们广泛存在于药物、天然产物和候选药物中。近年来，虽然多种β²-氨基酸的不对称合成方法得到开发，但对于无任何保护基直接合成游离氨基酸的催化方法尚未报道。作者设想，可通过手性酸催化羧酸、甲醛和氨的直接三组分Mannich反应进行合成（eq 1）。然而，除丙二酸衍生物以外，对于烯醇化的羧酸则无法进行相应的催化过程。对于使用预合成的双甲硅烷基乙烯酮缩醛（bis-SKA）与甲醛亚胺化合物进行的Mukaiyama型反应虽已实现非对映选择性的形式，但对于不对称形式的合成却是未知。在此，作者报道了以亚氨基二磷酸亚氨酸酯（IDPi）催化剂，实现bis-SKAs与甲硅烷基化氨基甲基醚的不对称Mukaiyama-Mannich型反应，从而获得一系列芳香族或脂肪族取代的游离β²-氨基酸（eq 2）。

首先，作者以1a和2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：当以1a和2a为底物，IDPi-3h为催化剂，可在-60 ℃下戊烷溶剂中反应，再经水解后，即可获得99%收率和96:4 e.r.的氨基酸产物4a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对bis-SKA底物1进行了扩展（Table 2）。对于烷芳基氨基酸产物扩展时发现（4a–4l），在苯基和羧酸官能团之间具有不同链长度的底物，均可顺利反应，获得产物4a–4c。同时，芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均可获得产物4d–4j。具有萘基、杂芳基取代的底物，也具有良好的耐受性，获得产物4k和4l。对于芳基氨基酸产物扩展时发现（4m–4q），具有不同卤代的芳基底物时，反应性均较低，需加入3 mol％的催化剂才能获得中等至良好的收率和出色对映选择性的产物。对脂肪族氨基酸产物扩展时发现（4r–4z和4A-4B），具有不同链长度的底物，均可顺利反应，获得产物4r–4u，同时对映选择性随烷基链的长度增加而增加。对于支链烷基（4v–4w）、环状烷基（4x）、甲氧基（4y）、烯烃取代的烷基链（4z）均可耐受，以优异的收率和对映选择性获得所需的产物。同时，手性底物1A和1B，均在反应中保持出色的非对映选择性，获得高收率的产物4A和4B。此外，溴代产物4C经水解，可获得84％收率和97:3 e.r.的γ-氨基丁酸摄取抑制剂(S)-(+)-乳酸5。溴代产物4C也可进行环化反应，获得77％收率和98.5:1.5 e.r.的δ-戊内酯7。值得注意的是，4a和4u的克级实验以及产物后期的衍生化（8和9），进一步证明了反应的实用性。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 1a）首先，bis-SKA底物1与IDPi催化剂3进行原位甲硅烷基化反应，生成N-甲硅烷基化催化剂I和/或其非对映异构体O-Si-硅烷基同分异构体。然后，α-氨基甲基醚2与催化剂I反应，生成亚甲基亚胺阳离子-IDPi阴离子II，同时释放出TMSOMe。随后，bis-SKA 1与离子对II中的阳离子反应，得到离子对III。离子对III中的甲硅烷基从阳离子产物转移回到其它阴离子上，从而形成甲硅烷基化的产物IV，并再生催化剂I。最后，通过水解即可获得游离的β²-氨基酸4。

总结

德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List教授课题组报道了一种通过双甲硅烷基乙烯酮缩醛（bis-SKA）与甲硅烷基化的氨基甲基醚的不对称催化反应，从而获得高收率和高对映选择性且无保护β²-氨基酸。同时，该反应具有广泛的底物范围，可合成一系列芳香族和脂肪族β²-氨基酸化合物。此外，通过克级实验以及产物后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。

在天然物中，具有多个连续手性中心的多环天然产物非常多（Fig.1），这些结构常常是合成工作中的难点。在此前，Curran课题组曾报道过一种锡烷引发的自由基串联环化反应生成三个并环化合物(ref.1)，其过程是引发剂ⁿBu₃SnH将炔转化成烯烃自由基，再经过两次成环得到具有四个连续手性中心的5,5,5-三环结构骨架（Fig.2-eq.1）。此外Krische课题组在2005年也开发过一种分子内[3+2]环加成反应(ref.2)成形成5,5-二并环骨架（Fig.2-eq.2）。

Figure1

Figure多环萜类化合物的合成

专注于萜类天然产物全合成的杨震教授不久前在OrganicLetter上报道了一篇(Org.Lett.,DOI:10.1021/acs.orglett.7b01733)，报道了一种无金属参与的联烯为反应底物生成具有连续四个手性中心的5,5-二并环的不对称反应。前人开发的反应是用Br，PhS或是RSO₂自由基引发反应的，这里考虑使用芳基硫酚引发反应，于是提出了设计的反应机理：

Figure3提出的可能的反应机理

反应过程中，ABVN脱去N₂生成烷基自由基，自由基进攻硫酚生成硫自由基，硫自由基会倾向于联烯中多取代的碳原子生成中间体A，A中自由基进攻啊α,β-不饱键发生5-exo-trig环化得到另一自由基中间体B，B再成环得到亲核的自由基中间体C，C得到一个质子环得到了产物7和生成ArS自由基。

为了优化反应条件，接下来进行了反应条件的筛选。影响反应主要有反应引发剂的种类和剂量、芳基硫酚的种类和剂量、反应溶剂和底物的取代基几种影响因素。

Table1反应条件的筛选

首先是引发反剂的筛选（Tbl.1），测试中的溶剂有甲苯，CCl₄，DCE，CH₃CN，同时改变引发剂的种类和剂量AIBN/ABVN（0.1/0.2equiv.）和硫酚PhSH的剂量（2/5equiv.），多次试验之后得到最优化反应条件：CH₃CN为溶剂，0.2equiv.ABVN和2equiv.PhSH做自由基引发剂，此条件下产率可高达70%。

Scheme1底物取代基对联烯的[3+2]反应的影响

Scheme2芳基硫酚的电子效应对反应的影响

接下来是底物取代基和硫酚上取代基对反应的影响。

试验后发现，底物上R₁对反应产率的影响不大，除个别底物(10i，R¹=Ph)外，反应的产率均在50-70%之间，这一点在合成上是很具有潜在的利用价值的（Schm.1）。

而R²的影响，在此前有研究报道(ref.3)，EDG会导致PhS-H键解离能增加而不利于反应，故EWG是有利于反应的，如Schm.2所示。并且在替换不同种类的硫酚后发现，对于相同的取代基，o-/m-二取代硫酚的产率不如p-二取代硫酚，并且取代基为EDG有利于反应产率的提高。

Scheme3三奎烷的合成

最后，这个反应被用于以上的反应(Schm.3)，这表明如果反应底物环状是环状化合物，那么产物是可以得到多环化合物的，Schm.3中的12a/b和14就分别高产率的转化成了13a/b和15，其中15的ee值高达92%。这个反应在全合成中的应用现在正在杨震教授的课题组中展开(ref.4)，我们期待精彩的全合成！

参考文献

1. (a) J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1448. DOI: 10.1021/ja00291a077  (b) Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4991. DOI: 10.1016/S0040-4039(01)80834-0
2. (a) Org. Lett. 2007, 9, 3069. DOI: 10.1021/ol071181d (b) J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4587. DOI: 10.1021/jacs.5b01985
3. (a)Acc. Chem. Res. 2004, 37, 334. DOI: 10.1021/ar010010k (b)J. Org. Chem. 1996, 61, 8312. DOI: 10.1021/jo961301n　(c) J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6605. DOI: 10.1021/ja00094a015
4. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 8254. DOI: 10.1002/anie.201704492

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连续的环丁烷环的构建方法

梯状脂质（Ladderane Lipid）是一类由环丁烷的环结构呈梯状“堆积”而得的化合物群，它们是在厌氧氨氧化（Anamox）细菌的膜脂质中发现的一类分子，也因其功能、独特的化学结构而受到生物学家和化学家的关注。

关于该分子群的生物合成，虽然已经提出了一些可能的生物合成路线方案，但是目前还没有被确证。通过培养细菌来制备的话，由于和其它酯类分离比较困难，该研究一直停滞不前，人们一直在期待能得到纯的梯状脂质。

具有膦酸部分的梯状磷脂Ladderane Phospholipid1类化合物是这类分子群中最复杂的分子之一（Scheme 1A）。迄今为止，Corey等人是唯一报道过化合物1的局部结构[5]-ladderanoic acid (2)的优化合成方法 (Scheme 1B)[1]。

Corey等人通过环丁烷和环戊烯酮的[2+2]光环化反应，加筑一个环丁烷环之后，在环戊酮一侧导入重氮基，通过Wolff重排得到缩环产物，从而得到3个连续的环丁烷环。之后，再重复这几步过程，最后通过侧链的延长成功完成不对称合成，得到化合物2。

最近、由美国斯坦福大学的Burns助教等人，开发了相比2更为高效的合成方法，尝试了化合物Ladderane Phospholipid１的不对称合成(Scheme 1C)。关键反应是以化合物 5 bicyclohex[2.2.0]ene 作为最小单元在光照条件下发生[2+2]环化反应。

“Chemical Synthesis and Self-Assembly of a Ladderane Phospholipid”

A. M. Mercer, C. M. Cohen, S. R. Shuken, A. M. Wagner, M. W. Smith, F. R. Moss III, M. D. Smith, R. Vahala, A. Gonzalez-Martinez, S. G. Boxer and N. Z. Burns, J. Am. Chem. Soc. 2016, ASAP DOI: 10.1021/jacs.6b10706

论文作者的介绍

研究者：Noah Z. Burns

研究者的经历：
2004 B.A. Columbia University
2009 Ph.D. The Scripps Research Institute (Prof. Phil S. Baran)
2009 NIH postdoctoral fellow, Harvard University, USA (Professor Eric Jacobsen)
2012- Assistant Professor at Stanford University
研究内容：卤化反应的开发・生物活性物质的全合成

论文的概要

由上所述，由最小单元的双环己烷环的二聚，一举轻松构建[5]-ladarane骨架结构(Scheme 2)。这样的合成的关键点：

1. 发现了最小单元的二聚反应的最佳反应条件
2. 对于构筑所得的梯状结构４，导入了烷基链（去对称化）

这两个关键点中，第一点，铜催化剂催化的[2+2]光环化反应[2]，能够以42%的收率得到二聚体4，反应在-4℃进行，比溶剂苯的熔点还低，却能使反应收率大幅增加这一点很值得大家思索。

第二点，用锰催化的C-H键卤化反应，消去反应得到环丁烯后，不对称硼氢化、串联的偶联反应，能够以很高的光学活性导入侧链。直接通过不对称碳碳键反应导侧链虽然更简便， 但通过巧妙运用C-H键活化反应和不对称硼氢化条件，也是很好的而一个反应实例。

合成的详细步骤请参见论文，作者们最终成功实现了化合物1的不对称合成，并利用1来形成单层囊泡膜，由于合成了纯的梯状脂质，该类物质在生物学中研究进展也指日可待。

参考文献

1. (a) Mascitti, V.; Corey, E. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15664. DOI: 10.1021/ja044089a (b) Mascitti, V.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3118. DOI: 10.1021/ja058370g
2. Salomon, R. G.; Kochi, J. K. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1137. DOI: 10.1021/ja00811a030
3. Liu, W.; Groves, J. T. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12847. DOI: 10.1021/ja105548x
4. Guisań-Ceinos, M.; Parra,A.;Martín-Heras, V.; Tortosa, M. Chem., Int. Ed.2016, 55, 6969. DOI: 10.1002/anie.201601976

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有机硼化合物在有机化学、材料科学、生物化学等的重要地位不言而喻，在有机合成中可进行烯烃的氢化硼化反应、Suzuki偶联反应等。其中手性烷基硼酸酯，不仅对空气和湿气稳定，并且C-B键可方便的转化为C-C、C-N、C-O、C-X键，是合成过程中的关键中间体，但手性烷基硼酸酯的合成方法极为有限，为得到光学纯化合物，常使用化学量的手性试剂控制立体化学。

Scheme1. Matteson反应. 图片来源于Science

Matteson开发了一条有效的合成策略，通过α-卤代硼酸酯与活泼的有机锂化合物或格氏试剂反应得到对应的硼酸酯。反应先通过亲核试剂进攻亲电性的硼原子，再经过1，2-迁移形成新的C-C键，如scheme1所示。Matteson反应为合成烷基硼酸酯提供了一条通用模板化的路线，使用化学计量的手性助剂，可以得到光学纯的产物，并且反应迭代可以延长碳链，如scheme 2所示。

Scheme 2. 手性助剂和迭代反应. 图片来源：Science

但这种方法也存在一些缺陷，如：

①在立体选择性反应中要使用化学量的手性试剂；

②有机锂化合物和有机镁化合物过于活泼，官能团兼容性差。

最近，加州理工的Gregory C. Fu教授在这方面取得突破性进展，利用手性镍催化得到光学纯的烷基硼酸酯，文章发表在Science上。（《A general, modular method for the catalytic asymmetric synthesis of alkylboronate esters》. Science  09 Dec 2016:Vol. 354, Issue 6317, pp.1265-1269. DOI: 10.1126/science.aai8611）

Gregory C. Fu 和课题组主页http://fugroup.caltech.edu/

Fu采用消旋α-卤代硼酸酯和有机锌试剂在手性镍催化剂作用下生成高光学纯度的烷基硼酸酯，反应类似于其他偶联反应过程，如氧化加成、过渡态金属化、还原消除。由于使用有机锌化合物作为亲核试剂（如Negishi偶联），它们在温和条件下产生，不需要化学量的活化试剂（如Suzuki偶联反应中的碱），并且可以兼容多种官能团。与Matteson反应相比，具有以下特点：

①有机锌试剂作为亲核试剂（高度官能团兼容性），

②催化剂控制手性，

③R₁和 R₂不需要特殊的官能团。

Scheme 3. Fu的消旋体立体选择性转换反应. 图片来源:Science

  起初α-氯代硼酸酯和n-BuMgBr迅速反应（室温下15分钟彻底完全），但用n-BuZnBr代替后24小时后仍无反应，加入镍催化剂（如NiBr₂·diglyme和手性1，2-二胺）后反而促进了反应，即使在0°C未活化的锌试剂也能完成偶联，并且保持良好的不对称选择性。手性胺在反应中起到重要作用，配体促进了这一进程。有机锌试剂可以含有多种官能团，如硅脂、氰基、缩醛、酯基、和氯(表1A、B)，并且溴化物、环氧化物、醛、酮也并不影响偶联反应（表1C），而这些化合物都会与有机锂或有机镁试剂反应，显示了良好的兼容性，反应如表1所示。

表1 反应具有优异的立体选择性和官能团兼容性. 图片来源：Science

  将底物扩展到更为复杂的甾体化合物，也能对于新生成的手性中心，配体L的手性起到了主导作用，如图1所示。

图1 底物扩展 图片来源:Science

除此之外，这些光学纯的烷基硼酸酯可以继续反应，转化为其他官能团，生成C-C、C-N、C-O、C-X键，反应过程中手性可以保持，如图3所示。

图2. 官能团转化. 图片来源：Science

因此，Fu开发了一种重要的策略从消旋体不对称催化合成手性烷基硼酸酯，密西根州立大学的硼化学专家Milton R. Smith III盛赞此工作是得到光学纯有机硼化合物的重要进展。^[1]

参考文献

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经历

1985 MIT 毕业 (K.B.Sharpless教授)
1991 哈佛大学 博士学位 (David A. Evans教授)
1991 加州理工学院 博士研究员員 (Rorbert H.Grubbs教授)
1993 MIT 助教授
1998 MIT 准教授
1999 MIT 教授
2012 加州理工学院 教授

获奖经历

• 1998 阿瑟・C・科普学者賞
• 2000 Chan Memorial Award in Organic Chemistry
• 2001 Springer Award in Organometallic Chemistry
• 2005 Corey Award
• 2006 Mukaiyama Award
• 2007 三井触媒化学賞
• 2012 美国化学会Award for Creative Work in Synthetic Organic Chemistry
• 2014 美国国家科学院 成员

研究概要

具有面不对称面结构的试剂的开发合成[1]

由他的研究组开发的在二茂铁骨架上DMAP被缩合的不对称亲核催化剂，能够高对映选择性的催化进行光学分割的酰化反应、Staundinger酮加成反应等。

新型偶联反应的开发

使用Pd,Ni成功的扩展偶联反应的适用范围。主要开发通常不活泼的氯代芳烃、卤代烷等的偶联条件。近年来也实现了不对称催化剂催化的偶联反应。（如下图的不对称根岸偶联反应。例[2]）。

评论&其他

相关文献

1. Fu, G. C. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 542. DOI: 10.1021/ar030051b
2. Arp, F. O.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10482. DOI: 10.1021/ja053751f
3. Creutz, S. E.; Lotito, K. J.; Fu, G. C.; Peters, J. C. Science 2012, 338, 647. DOI: 10.1126/science.1226458

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