作者：杉杉

导读：

近日，中科院大连化物所与德国Leibniz-Institut für Katalyse e.V.的吴小锋课题组在Chem. Sci.中发表论文，报道一种全新的通过钯催化剂促进的aryl thianthrenium salts、苄基氯衍生物与CO之间的羰基化Negishi-型偶联反应方法学，进而成功完成一系列1,2-diarylethanone分子的构建。

Site-Selective Carbonylation of Arenes via C(sp²)-H Thianthrenation: Direct Access to 1,2-Diarylethanones

J.Zhang, L.Wang, Z. Bao, X. Wu, Chem. Sci. 2023, ASAP. doi:10.1039/D3SC02402D.

正文：

惰性键的活化与直接官能团化反应方法学的相关研究一直以来备受诸多研究团队的大量关注。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出一系列采用芳烃分子参与的无导向C-H酰基化反应方法学^[1]-[2] (Scheme 1, eq a)。这里，受到近年来对于采用过渡金属催化剂促进的羰基化交叉偶联反应方法学^[3] (Scheme 1, eq b)以及羰基化Negishi-型反应方法学^[4]相关研究报道的启发，中科院大连化物所与德国Leibniz-Institut für Katalyse e.V.的吴小锋课题组共同设计出一种全新的通过钯催化剂促进的aryl thianthrenium salts、苄基氯衍生物与CO之间的羰基化Negishi-型偶联反应方法学 (Scheme 1, eq c)。

首先，作者采用aryl thianthrenium salt TT-1a、CO与氯化苄2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Pd(OAc)₂作为催化剂，DPPP作为配体，Zn粉作为还原剂，MeCN作为反应溶剂，反应温度为80 ^oC，最终获得97%收率的偶联产物3。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列烷基卤 (Scheme 2)以及aryl thianthrenium salts与氯化苄底物 (Scheme 3)的应用范围进行深入研究。

同时，基于前期相关的文献报道^[5]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 4)。

总结：中科院大连化物所与德国Leibniz-Institut für Katalyse e.V.的吴小锋课题组共同设计出一种全新的钯催化aryl thianthrenium salts、苄基氯衍生物与CO的羰基化Negishi-型偶联反应方法学，进而成功完成一系列1,2-diarylethanones分子的构建。这一全新的偶联策略具有温和的反应条件、广泛的底物应用范围以及优良的官能团兼容性等优势。

参考文献：

• [1] P. Maity, D. M. Shacklady-McAtee, G. P. A. Yap, E. R. Sirianni, M. P. Watson, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 280. doi: 10.1021/ja3089422.
• [2] S. Y. Ni, J. Y. Yan, S. Tewari, E. J. Reijerse, T. Ritter, J. Cornella, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 9988.doi: 10.1021/jacs.3c02611.
• [3] T. Ren, Chem. Rev. 2008, 108, 4185. doi: 10.1021/cr8002592.
• [4] H. Chen, H. Yue, C. Zhu, M. Rueping, Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202204144. doi: 10.1002/anie.202204144.
• [5] A. Guijarro, D. M. Rosenberg, R. D. Rieke, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4155. doi: 10.1021/ja9844478.

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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自中科院兰州化物所的在读博士生徐良轩为我们分享。

2023年2月23日，Nat. Synth.在线发表了来自中国科学院兰州化学物理研究所刘超研究员团队题为「Alkyne synthesis through coupling of gem-diborylalkanes with carboxylic acid esters」的研究论文。文章中，该团队使用了偕二硼酸酯烷基锂试剂与羧酸酯和芳基双三氟甲磺酰胺的偶联反应，一锅法合成炔烃化合物。此外，该方法可以使用¹³C标记的锂化亚甲基偕二硼和¹³C标记的羧酸酯合成¹³C标记的炔烃，提供了一种简单获取¹³C标记的端炔和内炔的新途径。

“Alkyne synthesis through coupling of gem-diborylalkanes with carboxylic acid esters”

Wei Sun, Liangxuan Xu, Yucheng Qin, Chao Liu^* 

Nat. Synth., 2023, doi: 10.1038/s44160-023-00243-4

Q1. 请对“Alkyne synthesis through coupling of gem-diborylalkanes with carboxylic acid esters”作一个简单介绍。

        中科院兰州化物所刘超研究员团队长期以来一直致力于有机硼化学研究，并取得了一系列研究进展（J. Am. Chem. Soc. 2017,139, 5257-5264；Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 5501-5505；Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10318-10322；Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15813-15818；Nat. Commun. 2020, 11, 3113；CCS Chem. 2021, 3, 1718-1728）。近年来，该团队围绕有机硼化学发展了系列新型试剂促进的官能团快速转换反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 2745-2749；Org. Chem. Front. 2022, 9, 3420-3427；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202215168）。

该项工作报道了利用羧酸酯、锂化偕二硼和芳基三氟酰亚胺反应合成炔烃。该方法可以将一系列羧酸酯快速转化为内炔或端炔。此外，该方法可以使用¹³C标记的锂化亚甲基偕二硼和¹³C标记的羧酸酯合成¹³C标记的炔烃，提供了一种简单获取¹³C标记的端炔和内炔的新途径。

该反应的设计思路是首先羧酸酯和锂化偕二硼反应生成烯醇硼化合物I。中间体I中的含氧基团离去能力弱。因此，设计通过加入恰当的亲电试剂通过捕获烯醇氧得到中间体II从而提高氧的离去能力。中间体II发生消除反应生成炔烃，表观上实现了由羧酸酯和锂化偕二硼直接偶联合成炔烃（图a）。反应的条件优化显示，羧酸酯中O-Y基团影响反应的活性顺序是Y=^tBu<Me<CH₂CF₃，通过调节温度可以实现不同基团的化学选择性转化。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

在本次研究中，反应是按照我们当初的设计理念进行的，但是在反应过程中我们也遇到了两点困难。困难一是在形成反应中间体烯醇硼化合物I含氧基团离去能力弱，不能进一步消除生成炔烃。我们尝试加入适当的亲电试剂通过捕获烯醇氧得到中间体II从而提高氧的离去能力。在考察一些亲电试剂后，我们发现ER6的效果最好。困难二是如何寻找到合适的¹³C标记的试剂巧妙地将¹³C引入到端炔或内炔中。联想到硼化学以及本课题组的研究特点，我们从¹³CH₃I出发合成¹³C标记的二苯基甲基硫叶立德盐，再通过拔氢、配位进行1,2-迁移合成¹³C标记的亚甲基偕二硼，成功解决了困难二的问题。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

本次研究中，底物合成花费了一定比例的时间，同时酯与偕二硼的反应在早期就有报道（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2036−2040），该文中提到了两者反应的中间体，我们当初也认为反应中间体正如文中报道的那样，但是在我们长出单晶之后，对这类反应的中间体有了新的认知。由于¹³C试剂相对珍贵一些，我们用非标记的原料在最优的条件下合成出非标记的底物之后，再重新用¹³C标记的底物重复一遍反应，拿到相应的数据，工作的反复性操作也很枯燥。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

首选的当然还是硼化学相关的领域。硼是一个很好的合成子，可以理解为碘元素和溴元素在有机合成中的作用，利用硼可以实现很多分子的合成，同时也可以创造新的分子；其次可能会偏向同位素这一块，同位素的应用在国内外逐渐兴起，在这方面做基础研究也可以很好地支持国家的需求。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

其实在读研的这几年中，体会到很多，科研道路并不是一帆风顺，光明的前景下总会遇到些许挫折，只有沉下心来认真分析和研究，事情总会朝着好的方向发展，既然做出了选择，何不为选择付出行动？？

作者教育背景简介

教育背景：

2017.09 – 2020.06         浙江工业大学           硕士

2020.09 – 至今              中科院兰化所           博 士

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本文作者：杉杉

导读

近日，德国柏林工业大学Martin Oestreich课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种合成具有烷基取代无环烯丙基的对映和非对映选择性的策略。同时，对于不对称诱导和位点选择性均可在镍催化外消旋甲硅烷基化烯丙基卤化物和烷基锌试剂的C(sp³)-C(sp³)交叉偶联中被控制。此外，甲硅烷基使烯丙基移位形成乙烯基硅烷区域异构体，所得的C(sp²)-Si键作为后续引入各种C(sp³)取代基的关键。

Enantio- and Regioconvergent Nickel-Catalyzed C(sp³)-C(sp³) Cross-Coupling of Allylic Electrophiles Steered by a Silyl Group

Nektarios Kranidiotis-Hisatomi, Hong Yi, and Martin Oestreich*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202102233

正文

涉及自由基中间体的镍催化不对称合成可通过对映发散的方式从外消旋烷基亲电试剂中构建C(sp³)-C(sp³)键，如大量基于锌的亲核试剂和亲电偶联试剂。2019年，Fu等^[1]报道由外消旋α-溴代烷基硅烷合成α-手性硅烷的方法（Scheme 1, top left）。同时，Oestreich课题组^[2]也报道了使用α-碘代烷基硅烷底物可获得相似结果（Scheme 1, top right）。然而，对于外消旋甲硅烷基化烯丙基底物的相关C(sp³)-C(sp³)交叉偶联反应仅有少数的研究^[3]（Scheme 1, bottom）。

Son和Fu等^[4]报道了在NiBr₂·glyme和Pybox配体L3（R = CH₂Bn）的催化体系下，实现了烯丙基氯化物的Negishi型偶联反应。对于2°和3°烷基以及在烯丙基底物的α和γ位具有一个吸电子基和甲基取代基时，区域选择性一直很高，但对于两个1°烷基区域选择性却中等（Scheme 2, top）。此外，由于叔丁基/甲基具有较高的区域控制能力，并且在过渡金属催化烯丙基反应中，甲硅烷基可控制选择性。因此，作者设想，甲硅烷基化的烯丙基卤化物的区域异构体混合物，偶联反应会选择性发生在具有立体碳中心的乙烯基硅烷上（Scheme 1, bottom）。然后，与C(sp²)碳原子相连的甲硅烷基可作为另一个1°烷基的“占位符”，从而以两步区域选择性合成具有优异非对映和对映选择性的烷基取代无环烯丙基（Scheme 2, bottom）。

首先，作者以甲硅烷基化的烯丙基溴rac–1a（α:γ= 53:47）和伯烷基溴化锌2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，当NiBr₂·diglyme作为前催化剂，Pybox配体L4（R = sBu）作为手性配体，可在DMA溶剂中室温反应，获得80％收率的目标产物3aa，E/Z > 98:2，e.r.为92:8。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烷基锌试剂2b-2j进行了扩展（Scheme 3）。反应结果表明，一系列不同取代的底物，如乙缩醛、醚、甲硅烷基醚、苯基、腈、酯、烯基以及未官能化的烷基，均可顺利反应，获得相应的产物3ab–3aj。

随后，作者对烷基硅底物4a–7b进行了相关的扩展（Scheme 4）。当Me₂PhSi基团被空间位阻更大的基团取代（如MePh₂Si和tBuPh₂Si）以及简单的三有机甲硅烷基Me₃Si时，均取得良好的结果，获得产物8aa–10aa。此外，当以MePh₂Si和BnMe₂Si作为甲硅烷基，作者研究了烯丙基单元的其他取代基，如正丙基和正丁基，均可顺利反应，获得产物11aa、8ba和11ba。然而，在β-位具有甲基的烯丙基溴化学稳定差，既不能通过硅胶快速色谱法纯化，也不能在蒸馏后分离。

随后，作者将溴代底物改为氯代底物rac–12c，并与不同的烷基锌试剂2a–2g进行反应（Scheme 5）。通过对反应条件的进一步优化，当使用NiI₂代替NiBr₂·diglyme时，可将收率进一步提高。因此，rac–12c可与2a–2g顺利反应，获得良好收率的目标产物8ca–8cg（Scheme 5, top）。此外，具有更长的烷基链底物rac–12d也可与2a顺利反应，获得90％收率和97:3 e.r.的产物8da（Scheme 5, bottom）。

此外，作者使用BnMe₂Si取代的烯丙基溴rac–7a和rac–7b与13a和13b进行了反应，从而以高收率生成C(sp²)-C(sp³)偶联产物14aaa–14bab，为单一区域异构体和非对映异构体，且对映体未受影响（Scheme 6）。

总结

德国柏林工业大学Martin Oestreich课题组报道了一种外消旋α-/γ-甲硅烷基化烯丙基卤化物和烷基锌试剂的不对称发散性镍催化C(sp³)-C(sp³)交叉偶联反应。同时，区域选择性由甲硅烷基控制，该甲硅烷基使键的形成远离硅取代的碳原子。随后，所得的手性E-构型乙烯基硅烷可与亲电试剂偶联，如烯丙基和烷基卤化物。因此，可通过两步合成在烯丙基位具有立体中心的1,3-二烷基取代的无环烯丙基衍生物。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

α-(杂)芳基腈作为药物分子设计中常见的结构单元，然而，常规的通过与（杂）芳卤之间的偶联过程，合成α-(杂)芳基腈的方法学中，底物适用范围较为有限。近日，上海有机所的马大为教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道了将铜盐与草酸二酰胺（oxalic diamides）配体MNPMO（N-(2-methylnaphthalen-1-yl)-N’-(pyridin-2-ylmethyl)oxalamide）结合，从而在温和的反应条件下，顺利完成各类（杂）芳卤（Cl，Br）与氰乙酸乙酯（ethyl cyanoacetate）之间的偶联反应，进而获得一系列α-(杂)芳基腈衍生物。同时，作者发现，采用CuBr/草酸二酰胺配体APMO（N-( anthracenyl)-N’-(pyridin-2-ylmethyl)oxalamide）体系，能够进一步完成（杂）芳基溴与α-烷基取代的氰乙酸乙酯的偶联反应，获得一系列α-烷基（杂）芳基乙腈衍生物。

Assembly of α-(Hetero)aryl Nitriles via Cu-Catalyzed Coupling Reactionswith (Hetero)aryl Chlorides and Bromides

Y.Chen, L Xu, Y Jiang,D. Ma,

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP. DOI:10.1002/anie.202014638.

正文

α-(杂)芳基腈作为一系列药物分子中重要的结构单元，以及有机合成中的重要砌块，尤其在制药工业中（主要涉及非甾体抗炎药（NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug）的生产），常用作制备α-芳基酰胺与羧酸的起始原料。在过去的二十年中，通过选择不同的偶联策略，已开发出多种合成α-芳基腈^[1-4]，α-芳基羧酸^[5]，α-芳基酯^[6]以及酰胺^[7]的反应方法学。其中，金属催化的芳基卤与腈之间的偶联反应，由于相应偶联试剂廉价易得，进而在工业大规模合成（large-scale synthesis）中具有良好的应用前景。同时，Hartwig^[1a]与Verkade^[1b]报道了通过钯盐与位阻膦配体催化下，简单腈的直接芳基化反应方法学（Figure 1）。然而，在选择一级腈参与上述反应时，大多数情况下，会获得相应腈单芳基化与二芳基化产物的混合物。为了解决这一问题，Hartwig与Wu等^[1c]选用α-甲硅烷基腈代替腈作为偶联试剂，从而成功实现乙腈与一级腈的选择性单芳基化。而Velcicky等^[2]采用异噁唑基团作为氰亚甲基单元的前体，通过domino Suzuki偶联-异噁唑碎片化过程，进而获得一系列α-芳基乙腈化合物。尽管Hartwig的报道中，仅对各类杂芳基溴底物的应用范围进行考察，而未考察其它底物。 然而，鉴于这一策略在药物开发过程中表现出的良好应用价值，因此，更加需要发展一种能够多样化构建α-(杂)芳基腈分子的有效策略。在过去的几十年中，金属催化的芳卤与氰乙酸乙酯间的偶联方法学备受关注^[9-11]。然而，上述方法学的应用同样存在一定限制，例如，Cu催化的芳基化仅能够应用于芳基碘底物 ^[9,10]，而Pd催化的芳基化中采用昂贵的金属与配体，同时，反应条件难以应用于多数的杂芳卤以及α-烷基取代的氰乙酸乙酯 ^[11]。这里，上海有机所的马大为课题组报道了通过将铜盐与草酸二酰胺配体结合，进而使各种（杂）芳基卤（Cl，Br）与氰乙酸乙酯在温和的反应条件下进行偶联，最终获得一系列α-(杂)芳基腈衍生物。

基于前期草酸二酰胺配体促进的铜催化偶联反应的研究^[12]，作者选择4-卤代苯甲醚（1）与氰基乙酸乙酯（2）作为模型底物，对相关反应条件进行优化筛选（Table 1）。研究发现，在选择 4-氯苯甲醚作为反应底物时，采用5 mol%的CuBr作为催化剂，10 mol%的L2 (MNPMO)作为配体，t-BuONa作为碱，并在异丙醇溶剂中，105℃下进行反应，最终获得80%收率的产物3a。同时，作者进一步表明，在选择4-溴苯甲醚作为反应底物时，采用0.5 mol%的CuCl作为催化剂，1 mol%的L2作为配体，K₃PO₄作为碱，在乙醇溶剂中，80℃下进行反应，能够获得87%收率的产物3a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对（杂）芳卤1的应用范围进行考察（Table 2）。研究发现，对位与间位带有供电子或吸电子基团的芳卤（Cl，Br），均能够顺利完成上述反应，并以70-89％收率获得相应的产物3b–3j。值得注意的是，在选择4-溴苯甲酸乙酯作为反应底物时，为保留产物3g中的酯基官能团，需要在酸性条件下进行后续的脱羧过程。之后，作者观察到，2-氯苯甲醚参与的偶联过程，获得产物3k的收率较低，然而，与2-溴苯甲醚偶联过程，却能够获得良好的反应收率。这些事实充分表明立体位阻对芳基氯参与的偶联过程具有显著影响。此外，作者通过对2-氯萘（3p）与1-氯萘（3o）参与上述偶联过程时，产物收率差异的研究，进一步阐明立体位阻对芳基氯底物参与偶联过程的显著影响。其次，作者观察到上述反应条件对于三取代的芳卤与双重杂环取代的芳卤同样能够良好地兼容，并以较高的反应收率获得产物31–3n。随后，作者发现，在上述标准反应条件下，一系列杂芳基卤（Cl，Br）的偶联反应均能够顺利进行，从而，以良好至优良的收率获得相应偶联产物3r–3ad。同时，作者进一步研究表明，上述方反应条件对于已知的含有芳基氯结构单元的药物分子同样适用。并能够顺利可实现这类分子的直接官能团化，例如chlorpheniramine与clomipramine的偶联反应，分别获得产物3ae与3af。另外，作者发现，选用带有酯基取代的芳基氯底物时，能够以68％的收率获得相应产物3ag，而选择乙酰基取代的芳基氯底物时，却以极低的收率获得产物3ah。

接下来，作者在对α-烷基取代的氰乙酸乙酯的适用范围进行考察时发现，在上述标准条件下，仅能够获得50%的收率的目标产物5a，然而，作者在选择L5 (APMO)作为配体时，却能够将收率提高至77％。通常，在偶联反应完成之后，产物后续的脱羧反应为自发过程。然而，尤其对于带有供电子基团取代的偶联产物，则无法有效地完成脱羧过程。此时，则需要加入5％NaOH，并延长加热时间，进而获得较高收率的目标产物。

同时，作者对（杂）芳基溴与α-烷基取代的氰乙酸乙酯之间偶联反应的底物应用范围进行深入研究（Table 3）。结果表明，一系列官能化的（杂）芳基溴，均能够顺利完成上述偶联反应，并获得相应产物5a–5v。除2-氰基丙酸乙酯之外，其它具有更高立体位阻的类似底物同样能够与上述反应条件良好地兼容，并以43-81％的收率获得相应目标产物5w–5ad。此外，氰乙酸乙酯侧链中烯基（5z，5aa）与氨基官能团（5ab）的存在，无法改变上述偶联过程。

值得注意的是，上述反应的部分目标产物能够成功应用于一系列NSAID药物的合成，例如Ibuprofen（5c起）、Fenoprofen（5g起）、Ketoprofen（5h起）、Flurbiprofen（5i起）、Naproxen（起5j）、Cicloprofen（5m起）、Indoprofen（5e起）、Araprofen（5e起）以及Alminoprofen（5e起）。因此，该方法学的发展为上述的已知药物及其类似物分子的构建提供了一种简便易行的途径。

总结

上海有机所马大为课题组报道了通过将铜盐与草酸二酰胺配体（L2与L5）结合，从而成功实现（杂）芳基卤化物与氰基乙酸乙酯及其α-单烷基化衍生物之间的偶联反应方法学，进而获得一系列α-（烷基）（杂）芳基腈衍生物。同时，该方法学首次选用廉价易得的（杂）芳基氯与（杂）芳基溴作为偶联底物。此外，上述方法学具有良好的官能团兼容性，能够应用于合成各类取代α-（杂）芳基腈衍生物。

参考文献

标题论文报道了芳基碘的选择性交叉偶联。作者通过使用新型阳离子三核钯催化剂，可以再C-Br和C-Cl键存在下选择性地对C–I进行偶联反应。

C–I键的选择性偶联反应

如果可以选择性对如碘，溴或氯位点进行偶联反应，则可以快速合成高度官能化的化合物。代表性的例子之一，Fu等人通过使用不同的Pd的催化剂实现了与C-Cl与C-OTf的选择性偶联反应^[1](图1A)。另一方面，C–I与C–Br的选择性偶联还未能够解决。Knochel等人使用缺电子的磷配体进行Negishi偶联，虽然在C–Br存在下实现了C–I的选择性偶联、但是只有以对溴苯为底物的两个应用例，还不能说可以作为一般的应用方法使用^[2a](图1B)。因此，使用Pd(0)催化剂进行的C–I选择性偶联对底物限制很大是一个巨大的局限。基于此，Molander等人使用Ni/Photoredox催化体系，实现了在C–Br存在下进行C–I选择性烷基化偶联反应，然而该反应不适用于sp²亲核剂^[2b](图1B)。

　另一方面，本次介绍的论文的作者Schoenebeck等人，开发出了Pd(I)二聚体1、并且使用该二聚体催化剂实现了C–Cl, C–Br以及C–OTf键的选择性偶联反应^[3](图1C)。而这次，他们又使用阳离子三核Pd催化剂、在Grignard 试剂作用下，实现了C–I键的高产率・高选择性偶联反应(图1D)。

“C–I Selective Cross-Coupling Enabled by a Cationic Pd Trimer”

Diehl, C. J.; Scattolin, T.; Englert, U.; Schoenebeck, F. Angew. Chem., Int. Ed.2018, Accepted Article

DOI: 10.1002/anie.201811380

论文作者介绍

研究者：Franziska Schoenebeck

履历：
2001–2004 BSc, Technical University Berlin, Germany and University of Strathclyde, Glasgow, UK
2004–2008 Ph.D, WestCHEM Research School, Glasgow, UK (Prof. John A. Murphy)
2008–2010 Posdoc, University of California, Los Angeles, USA (Prof.K. N. Houk)
2010–2013 Assistant Professor, ETH Zürich, Switzerland
2013– Professor (W2), RWTH Aachen University, Germany

研究内容：计算化学与使用计算化学进行的催化剂设计

论文概要

本反应中使用的三核Pd催化剂2、可以通过在Pd(I)二聚体1中加入4当量二苯基膦制备，产率达到99%(图2A)。得到的催化剂2对空气，水稳定。接下来，作者研究了底物1-溴-4-碘苯（3a）和PhMgCl（4a）在催化剂2作用下与其他一般Pd催化剂作用下的选择性偶联反应活性(图2B)。作者发现、Pd(0)催化剂以及Pd(I)二聚体催化剂1的反应，偶联同时能发生在C-Br与C-I键上，副产物为双偶联化合物6。

另一方面、使用三核Pd催化剂2的反应中、完全没有副产物6的形成，反应选择性的发生在C–I键上生成了4-溴联苯(5a)，产率高达88%。另外，即使在in-situ下生成催化剂2进行的催化反应，也显示了同样的反应活性。该反应条件底物适用性广、即使使用邻位二取代化合物(5e)，也能以高产率进行反应(图2C)。另外，使用烷基取代的Grignard试剂(5g, 5h)也能进行反应。通过EPR解析作者确认在该反应中不存在长寿命的自由基。同时，通过DFT计算，三核催化剂2是直接进行氧化加成催化的反应。

综上所述，在三核Pd催化剂催化下，作者实现了C-I选择性偶联反应。同时催化剂的稳定性很高，今后很可能作为卤代化合物的偶联反应催化剂被广泛使用。

参考文献

1. Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 4020 DOI: 10.1021/ja0002058
2. (a) Betzemeier, B.; Knochel, P. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2623 DOI: 10.1002/anie.199726231(b) Lin, K.; Wiles, R. J.; Kelly, C. B.; Davies, G. H. M.; Molander, G. A. ACS Catal. 2017, 7, 5129. DOI: 10.1021/acscatal.7b01773
3. Keaveney, S. T.; Kundu, G.; Schoenebeck, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 12573. DOI: 10.1002/anie.201808386

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通过烯烃-炔烃偶联合成具有1,3,6-三烯结构的piericidin A的方法学被开发。可以预期该方法也可以应用于具有其他1,3,6-三烯结构的天然产物的合成。

Piericidin A

Piericidin A1(1)与B1(2)是从Streptomyces mobaraensis与S. pactam分离出来的天然化合物(图1A)。特别是1可以作为蛋白质I复合物强有力的抑制剂发挥作用。因此，以1为lead compound进行的构效关系的相关研究备受瞩目、从而快速的衍生物library的构建方法是一个摆在眼前的主要研究课题。其中，合成1的最大的难题是如何有效地构建1,3,6-三烯结构。

目前为止，1的不对称全合成已经分别由Boger^(1a), Lipshutz^(1b)与秋田^(1c)等人报道。这些已经报道的全合成方法中，对于1,3,6-三烯结构是由Julia反应与HWE反应等烯烃化加上Stille偶联,根岸偶联等偶联反应构建的(图1B)。尽管这些合成方法已经算比较精简的了，但它们需要在偶联和烯烃合成之前进行官能化，因此存在步骤多的问题。

　这次Trost教授等人、成功地通过丙烯作为“楔形物”，通过使用Ru催化实现烯烃与炔烃的偶联^(2a-e)(图1C)，成功合成1,3,6-三烯结构，从而实现了最简短的1的不对称全合成(图1D)。

“Propene as an Atom-Economical Linchpin for Concise Total Synthesis of Polyenes: Piericidin A

Trost, B. M.;Gholami, H. J. Am. Chem. Soc., 2018,14 ,37, 11623.

DOI: 10.1021/jacs.8b08974

论文作者介绍

研究者：Barry M. Trost

经历：
1965 PhD, Massachusetts Institute of Technology (Prof. Herbert O. House)
1965 Assistant Professor, Wisconsin State University
1968 Associate Professor, Wisconsin State University
1969 Professor, Wisconsin State University
1976 Evan P. and Marion Helfaer Professor of Chemistry, Wisconsin State University
1982 Vilas Research Professor of Chemistry, Wisconsin State University
1987 Professor, Stanford University
1990 Job and Gertrud Tamaki Professor, Stanford University

研究内容：天然产物的全合成、反应开发

论文概要

作者先合成了本手法的key reaction中所需要的烯烃片段9与13(图2A)。

Trost使用其自己开发的手性配体ProPhenol，通过3对4的加成、再通过对羟基的Ms保护得到高立体选择性的产物6。之后，通过6和8的Marshall-Tamaru炔丙基化反应合成第一个炔烃片段9，然后对羟基进行TBS保护。另一方面、对于13的合成、作者以10为原料，4步常规反应就成功得到了目标产物。首先在碘化铜(I)催化剂与n-BuLi存在下、丙炔与10反应得到11。此后，进行O-甲基化，同时除去PMB基团，并通过Teoc保护C4位置上剩余的羟基，得到片段13。

接下来，作者研究了丙烯，9，13的逐次烯烃-炔烃偶联反应（图2B）。首先，通过使用Ru催化剂将9与丙烯偶联，以高收率得到烯烃14。在该偶联反应中，当9的羟基无TBS保护基时，产率大大下降。接下来，再次通过13和14的偶联反应合成三烯15。在第二次偶联反应中，线性体15和不需要的分支体16以4：1的比例产生，但是这些可以通过PTLC纯化分离。最终，通过用TBAF除去15上的保护基团，实现1的简短不对称全合成。

　综上所述、作者以丙烯过丙烯作为“楔形物”，通过使用Ru催化进行两次烯烃与炔烃的偶联反应构建了1,3,6-三烯结构，成功实现了pieridicin A的短步全合成。该三烯的构建法有望用于其他拥有类似结构的天然产物的全合成中。

参考文献

1. (a) Schnermann, M. J.; Boger, D. L. J, Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15704. DOI:10.1021/ja055041f(b) Lipshutz, B. H.; Amorelli, B. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1396. DOI: 10.1021/ja809542r(c) Kikuchi, R.; Fujii, M.; Akita, H. Tetrahedron: Asymmetry2009, 20, 1975. DOI: 10.1016/j.tetasy.2009.07.044
2. (a) Trost, B. M.; Pinkerton, A. B.; Toste, F. D.; Sperrle, M. J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 12504. DOI: 10.1021/ja012009m(b) Trost, B. M.; Toste, F. D.; Pinkerton, A. B.Chem. Rev.2001, 101, 2067. DOI: 10.1021/cr000666b(c) Trost, B. M.; Frederiksen, M. U.; Rudd, M. T. Angew. Chem., Int. Ed. 2005,44, 6630. DOI: 10.1002/anie20050500136(d) Trost, B. M.; Cregg, J. J. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 620. DOI: 10.1021/ja511911b(e) Trost, B. M.; Stivala, C. E.; Fandrick, D. R.; Hull, K. L.; Huang, A.; Poock, C.; Kalkofen, R. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11690. DOI: 10.1021/jacs.6b05127

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摘要

近日，日本京都大学的Yoshiaki Nakao课题组（主页）以芳硝基化合物和胺为底物，在Pd催化下，首次实现了二者的Buchwald-Hartwig交叉偶联。反应产率较高，底物范围广，为断裂Ar-NO₂键实现其他新颖的交叉偶联反应提供了参考。

Buchwald–HartwigAmination of Nitroarenes

Fumiyoshi Inoue, MyutoKashihara, M. RamuYadav, Yoshiaki Nakao

Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13307–13309, DOI:10.1002/anie.201706982

一、研究背景

芳胺在医药和功能材料等领域发挥着重要作用，Buchwald-Hartwig胺化反应是合成取代芳胺的一种高效且通用的方法^[1]。该反应最初是利用芳基卤化物作为亲电试剂与胺在Pd催化下偶联，由于芳基卤化物可能影响产物的纯度^[2]，随后芳基三氟甲磺酸酯^[3]、对甲苯磺酸酯^[4]、醚^[5]等逐渐代替了芳基卤化物参与偶联反应。芳硝基化合物作为芳烃官能团化的重要合成模块，很容易获得，除了可以规避芳基卤化物偶联带来的弊端，在学术研究及工业上都具有较大的意义^[6]。因此，研究组报道了首例Pd催化下芳硝基化合物参与的Buchwald-Hartwig反应。

二、最佳反应条件优化

根据课题组近期关于芳硝基化合物参与的Suzuki-Miyaura偶联反应的研究^[7]，首先利用对硝基甲苯和二苯胺为原料建立模型反应（图1），K₃PO₄·nH₂O和n-heptane分别作为碱和溶剂。首先对配体种类进行筛选优化，BrettPhos（L1）配体效果最佳（表1，Entry 1），产率可达55%。XPhos（L2）配体次之，其他三种配体的效果则相对较差（Entries 3-6）。传统的用于Buchwald-Hartwig反应的配体，例如DPPF，BINAP和P(t-Bu)₃并不能得到预期的产物（Entries7-9）。随后对于碱的优化（Entries 10-14）中发现，使用预先干燥的K₃PO₄可将产率显著提高至75%（Entry 10），诸如K₂CO₃和Cs₂CO₃这样的弱碱，结果不是很理想（Entries 11-12）；通常用于胺化反应的强碱，例如KOt-Bu和NaOt-Bu却不能在此反应中发挥作用（Entries 13-14），可能原因是硝基通过电子转移竞争还原反应的存在。反应在低极性甲苯溶剂中产率较好（43%；Entry 15），换成较大极性的1,4-二氧六环和DMF产率会大大降低（Entries 16-17）。

图1模型反应的建立

表1反应条件优化

三、反应底物拓展

确定最优反应条件后，研究人员对底物范围进行了探究。首先是芳硝基化合物，参与偶联的胺仍采用模型反应的二苯胺。不难看出，无论是未取代亦或是烷氧基单取代的底物，均可以得到中等及以上的收率（图2，3ba和3da），多取代的底物产率良好，接近80%（3ea）。缩酮保护的羰基化合物也可兼容反应（3fa，56%）。底物4-氟代硝基苯（3ga），偶联产物表明只有-NO₂发生了亲核取代。应该指出的是，传统的芳香亲核取代反应中通常会把4-氟代硝基苯的氟原子转化为氨基官能团后再进行反应，正如底物9-(4-nitrophenyl)-9H-carbazole可以得到中等产率的预期产物（3ha）。适当改变反应条件，更换配体或碱的种类可以使大位阻的底物（3ja）以及Lewis碱型的官能团底物（3ka）顺利发生反应。与苯属同系物的萘，硝基在其或不同位置取代，均可以和二（4-叔丁基）苯胺发生反应（3mb）。芳杂环底物中，3-硝基吡啶和2-硝基噻吩都不能发生反应，仅1-甲基-5硝基吲哚可以反应，产率中等（3oa，52%）。

图 2芳硝基化合物的部分底物拓展结果

随后探究的是底物胺的适用性（图3），固定4-甲氧基硝基苯作为硝基部分偶联底物。K₃PO₄·nH₂O和1,4-二氧六环作为碱和溶剂，这与最优反应条件有所不同，受限于胺在非极性溶剂中的溶解性，极性溶剂更为必要，而极性溶剂中K₃PO₄·nH₂O较无水的K₃PO₄效果更佳。事实上，苯胺和4-甲氧基硝基苯偶联只得到了二芳基取代的仲胺，三芳基取代的叔胺并未检测到，证明产物3dc不能作为亲核试剂与硝基化合物再进行偶联，推测可能是位阻原因（Entry 1）。N-甲基苯胺（2d）作为底物产率中等，哌啶（2e）偶联可得叔胺，产率61%。3,5-二甲基硝基苯和苄胺（2f）可以81%的产率实现高效偶联，简单的烷基胺，例如正己胺（2g）也是反应的良好底物。在上述所有的情况里，均未发现三级胺产物的生成。

图 3底物胺的拓展结果

四、反应机理

该反应可能的机理如图4所示。首先芳硝基化合物1与零价Pd络合物A反应生成²-芳烃Pd(0)络合物B，随后C-NO₂键经过氧化加成得到中间体C。亲核性的胺在碱K₃PO₄存在下与C反应得到芳基Pd氨基络合物D，紧接着D发生还原消除生成目标化合物3，A也在这一步中得到循环。研究人员在之前实验基础上制备了氧化加成产物4，它和底物2f在50℃下反应（图5），产物收率是53%，这一实验结果有力地支持了上述机理。

图4 可能的反应机理

图 5 氧化加成产物和苄胺的化学计量反应

五、结论

首例芳硝基化合物参与的Buchwald-Hartwig胺化反应得到报道，反应以Pd作为催化剂，底物适用范围广，产率中等及以上。对于断裂Ar-NO₂键以实现其他新颖的交叉偶联反应，课题组正在深入研究中。

参考文献

• [1] For reviews, see: a) D. S. Surry, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338.
• DOI:10.1002/anie.200800497; b) J. F.Hartwig, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1534. DOI: 10.1021/ar800098p
• [2] A. M. Norberg, L. Sanchez, R. E. Maleczka, Jr., Curr. Opin.Drug Discovery Dev. 2008, 11, 853.
• [3] J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 1997, 62, 1264. DOI: 10.1021/jo961915s
• [4] B. C. Hamann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369. DOI: 10.1021/ja981318i
• [5] M. Tobisu, T. Shimasaki, N. Chatani, Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 4866. DOI:10.1002/anie.200801447
• [6] N. Ono, The Nitro Group in Organic Synthesis,Wiley-VCH, New York, 2001.
• [7] M. R. Yadav, M. Nagaoka, M. Kashihara, R.-L. Zhong, T.Miyazaki, S. Sakaki, Y. Nakao, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139,9423. DOI: 10.1021/jacs.7b03159

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概要

AHA偶联为CuCl催化下，炔（Alkynes）、 二卤甲烷（diHalomethanes）及胺（Amine）通过C-H与C-X（卤）键活化的方式进行的三组分偶联反应。该反应条件温和、产率较高，适用于芳香胺及脂肪族胺，具有良好的官能团兼容性。AHA偶联不仅为炔丙胺类化合物的合成提供了新的方法，同时，对多组分反应的机理研究具有重要意义。

基本文献

D. Aguilar, M. Contel, E. P. Urriolabeitia, Chem.-Eur. J., 2010, 16, 9287. doi: 10.1002/chem.201000587.

反应机理

对于AHA偶联，目前已提出两种反应途径。两种机理a与b均涉及通过Cu(I)进行的炔C-H 键活化。机理b中，炔化亚铜中间体A 与二氯甲烷发生氧化加成反应产生中间体D。中间体D再经还原消除反应产生中间体E，随后，中间体E与胺反应生成炔丙胺。然而，实验并不支持上述机理。机理a中，胺使二氯甲烷活化，随后与炔化亚铜中间体发生氧化加成，形成中间体B。再经还原消除与胺化反应后，中间体B直接转化为目标产物C，而无需经过中间体E。

反应实例

炔丙胺的合成[1]

苯基取代炔丙胺的合成[2]

实验步骤

将苯乙炔 （1eq）, 二氯甲烷（1.1eq）, 二乙胺（1.2 eq）, DBU（1.0 eq）及CuCl 催化剂（0.05 eq）加入反应管，再加入 CH₃CN（2 mL）或H₂O（2 mL）。 将上述混合物在60^oC下搅拌14小时(用水作溶剂时需要搅拌24小时）， 反应结束后，将反应液加水（10 mL）稀释，水相采用乙醚萃取（2×10 mL）、无水硫酸钠干燥并蒸发浓缩获得粗产物。将粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷 1: 4v/v 作为洗脱剂) 获得相应目标产物。

实验技巧

参考文献

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第一，第二，第三回小编分别为大家介绍了有机叠氮化合物的历史及性质、爆炸性、以及叠氮化试剂。从这一章开始，小编开始为大家介绍有机叠氮化合物的合成。由于反应实在太多，所以这一次先限定于芳香族叠氮化合物的合成。

同时，除了反应本身以外，小编还希望大家能记住本章中登场的很多有名的化学家，每一个反应，领域的发展都少不了那些天才开拓者们。另外，在阅读反应的时候，希望大家尤其是本科生能够一边用亲电，亲核理论考虑，一边学习。当然，还是那句话，小编总有写的不周到的地方，请各位大拿指正，尤其是有错误的地方。

如何导入叠氮：导入形式

怎样使得芳香族底物转化成芳香族叠氮化合物的？开头小编已经说过了，到目前为止，有很多很多反应已经被开发熟知，那么首先从叠氮的导入方法来分类看一下。跌但基团的导入在形式上根据导入的氮的个数不同分为以下四种。

A.叠氮基N₃的插入反应（取代反应）

B.重氮基N₂的插入反应

C.氮原子”N”的插入反应（从肼或重氮盐转换得到）

D.三嗪衍生物的裂解反应

以上四种中，比较直观容易理解的肯定是A咯。那么，接下来就以A为主，介绍下叠氮N₃的插入反应（取代反应、加成反应）。为了方便读者查阅到详细的反应，以下给出的例子中，小编尽力把原文献列出挂在了最后，有兴趣的可以翻阅原文献了解下更详细的内容。

A1. 芳香族亲核置换反应： S_NAr

芳香族亲核取代反应是亲核性(N₃^–)的一种导入的形式。例如，如下图所示的例子。以五氟苯基为底物，在叠氮钠（NaN₃）的作用下，其中一个氟发生了芳香族亲核取代反应得到产物2^[1]。其中取代基X是酯基或者硝基的话，再经过几步就能转化成如3所示的p-叠氮四氟苯胺化合物。虽然F是离去能比较低的取代基，但是在这个芳香族亲核取代反应中，对芳香环的亲核进攻是该反应的rate-determination step。因此，电负性很高的F取代的芳香环化合物的iso位最容易受亲核进攻，因此在该反应中也作为了发生芳香环亲核取代反映的比较合适的一个取代基。

吡啶化合物4或呋喃化合物7等的杂环在取代有硝基等吸电基的时候，也会发生芳香族亲核取代反应^[2]。看着有点可怕的化合物1,3,4-恶二唑化合物9作为缺电子的的杂环如果2位上是一个离去性比较好的官能团（下图中是磺酸酯基）的话，就易于发生S_NAr反应。在这里可以想成「亚胺的加成・消除」反应。顺便说一句，10的合成是化学大家Woodward合成的，并且用作新的多肽合成的原料。

下图中稍微展示了下其应用实例。下图所示原料化合物嘧啶11に在硫醚连接处连有聚苯乙烯树脂。在转换成12后被dimethyl dioxirane氧化，转换成吸电性的砜基后，再进行S_NAr反应导入叠氮基团得到目标产物13^[4]。

A2. 使用有机金属进行的叠氮化反应

芳香族化合物首先转换成有机锂试剂或者格式试剂后，再导入叠氮的反应。在这里值得注意的是，与上述的S_NAr反应不同，该反应中的芳香环是作为亲核剂，而叠氮试剂是作为亲电剂进行的反应。在上篇叠氮化试剂中小编也提到过，作为亲电的叠氮化试剂，常用的有TsN₃和TfN₃。对于富电子的芳香环14或16，最终转换成了高收率的叠氮化产物^[5]。乍一看该反应可能是有机金属试剂进攻磺酰基，但是实际上是进攻最末端的N，形成三氮烯盐。最后切断磺酰基与N之间的键通常使用Na₄P₂O₇，这个亲核剂的进攻位置在以后再详细描述。

杂环有机金属试剂也是同样。以18为底物与TsN3反应，首先形成上述所说的三氮烯盐19，然后加入Na₄P₂O₇，反应得到20。苯并唑21的反应也是一样^[6]。

A3. 过渡金属催化的（Cu）偶联反应

「可不可以，从经济上考虑，利用廉价稳定的叠氮化试剂（叠氮化钠等亲电叠氮化试剂），从安全，水的稳定性方面，不使用有机金属试剂，并且对一些非缺电子芳环进行叠氮化反应？」

答案当然是yes！这就是铜催化的偶联反应^[7]。

例如，以卤素取代的芳香族化合物或者硼酸取代的芳环卫原料，在铜催化下与NaN₃反应，就可以得到芳香环叠氮化合物。该方法对于官能团的兼容性也十分好。如下图所示的以化合物23这样的羧酸无保护的氨基酸作为底物，直接可以转换成叠氮化合物24。另外即使对于有很多个反应点底物25来说，叠氮化偶联反应最终也得到了40%左右产率的(单叠氮化的产率为80%)化合物26。

如果底物是硼酸化物的话，反应条件更温和。

那么这类偶联反应到底是怎么进行的呢。一般的格式来说，以卤代芳烃作为底物的话，首先对铜催化剂进行氧化加成，然后叠氮化试剂亲核进攻后，还原消除得到产物，并且铜催化剂得到再生。反应中的添加的质子化试剂作为阴离子配体发挥作用。对于芳香族硼酸化合物来说，在转移金属化后，叠氮化试剂亲核进攻，最后还原消除。该类反应中由于铜催化剂氧化的需要，氧气是必须的。也就是说在这些反应中，芳香族化合物是亲电试剂，而叠氮化试剂是亲核试剂。

结语

在对芳香化合物导入叠氮基的时候，相比于利用不稳定，高价的N^₃+来说，利用廉价的N₃^–，也就是说叠氮化试剂是作为亲核试剂，进行芳香族的亲核取代反应是优先考虑的。

对照以上小编所介绍的三种反应大致上可以归纳为

• 底物是缺电子芳香环的情况＝A1
• 富电子芳环，想在低温条件下反应＝A2
• 一般的芳环，就是想比较简单的合成产物＝A3

参考文献

1. (a) Keana, J.F.W. Cai, S.X. J. Org. Chem. 1990, 55, 3640. DOI: 10.1021/jo00298a048 (b) Chehade, K.A.H. Spielmann, H.P. J. Org. Chem.2000, 65, 4949. DOI: 10.1021/jo000402p
2. (a) Barlin, G.B. Aust. J. Chem. 1983, 36, 983. (b) Choi, P. Rees, C.W.; Smith, E.H.; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 121. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)97550-6
3. Confalone, P.N.; Woodward, R.B, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 902. DOI: 10.1021/ja00342a044
4. Gibson, C.L.; La Rosa, S.; Suckling, C.J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1267. DOI: 10.1016/S0040-4039(02)02782-X
5. (a) Smith, P.A.S.; Rowe, C.D.; Bruner, L.B. J. Org. Chem. 1969, 34, 3430. DOI: 10.1021/jo01263a047 (b) Gavenonis, J.; Tilley, T.D. Organometallics2002, 21, 5549. DOI: 10.1021/om020509y
6. Zanirato, P.; Cerini, S.; Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1508.　DOI: 10.1039/B500634A
7. (a) Zhu, W.; Ma, D. Chem. Commun. 2004, 888. DOI: 10.1039/B400878B (b) Schilling, C.I. Bräse, S. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3586. DOI: 10.1039/B713792C (c) Tao, C.-Z.; Cui, X.; Li, J.; Liu, A.-X.; Liu, L.; Guo, Q.-X. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3525. DOI: 10.1016/j.tetlet.2007.03.107

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近年，过渡金属催化的sp³碳的偶联反应已经成为化学界追逐的热点课题，同时也得到了飞速的发展^{[1, 2]}。例如，宾夕法尼亚大学的Molander等人，在2014年利用Ni/photoredox催化剂实现了卤代芳烃与烷基三氟化硼盐的手性偶联反应(图1) ^[3]。在这个反应中，Ir photoredox与烷基三氟化硼盐首先反应生成烷基自由基中间体，推动了整个反应的进行。但是，当时关于这个反应的详细机理还并不是特别明朗。最近，同是宾大的Kozlowski与原作者Molander合作，利用量子化学计算的方法，对该反应的机理进行了一系列的解析研究，以下这篇论文被近期发表在JACS上，接下来就让我们具体看一下这篇论文的经纬。

“Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Photoredox-Generated Radicals: Uncovering a General Manifold for Stereoconvergence in Nickel-Catalyzed Cross-Couplings”

Gutierrez, O.; Tellis, J. C.; Primer, D. N.; Molander, G. A.; Kozlowski, M. C. J. Am. Chem. Soc.2015, 4896. DOI: 10.1021/ja513079r

图1： Stereoselective cross-coupling of C(sp³) using Ni catalyst

MOLANDER等人假想的反应机理

在2014年报道的那篇文章中，作者提出了下图中的一个假想的反应机理。反应以Ni(0)→Ni(II)→Ni(III)的催化循环进行，而在其中自由基加成那一步（A2→C），产生并决定了立体选择性(图2)。

图2： Mechanism of stereoselective cross-coupling using Ni/photoredox catalyst reported by Molander

而这一次的论文中，通过DFT计算模拟最优化结构(UB3LYP/6-31G(d)与LANL2DZ)，并且把溶剂的影响（SMD）也一并算入进行各种反应中间体的能量计算（M06/6-311+G(d,p)）。如果不是专业搞计算化学方面这些研究的，还是很难懂的，所以接下来我们简要介绍一下论文中使用的量子化学计算方法及其一些基本知识。

量子化学计算的选定手法

这次文中用到化学计算方法是把结构的最优化模拟计算以及其能量计算分开进行的，相对于结构最优化的计算来说，一些结构能量的计算要求更高，更严格。

当然计算手法越严格，越容易预测出与实验数值相近的结果，但是另一方面，所花费的金钱跟时间相对来说也是巨大的，所以根据具体情况选择最合适的计算手法是很有必要的。

特别是在能量计算的时候，较低水准的计算手法往往得到的结果跟实验值差距特别大，数据的可信度也远远不尽人意^[4]。正因为如此，所以往往能量的计算相对于结构最优化的计算来说要求更高，通常使用更严格的计算手法，比如MP2, MP4, CCSD等。这次的文章中实用的M06属于DFT计算的一种，但是可信度确是接近于MP2的高水准的计算方法，用它预测的能量值得十分可信的^[5]。另外为了提高泛函数微分的水平，基底函数从6-31G(d)调整提高到6-311+G(d)。

实验论文中使用的计算手法

UB3LYP/6-31+G(d,p)

• B3LYP： DFT法中最常用的泛函。引入了电子相关的效果。
• U： 在能生成自由基的体系中，为了能够导入自旋不受限的功能而被使用
• +： 通过引入分散函数，可以估算出正负离子的局部化后大分子的电荷密度。
• (d), *： 引入重原子偏振函数，用于表示d轨道的分极情况。
• (d, p), **： 在(d)的基础上，再导入H与He偏振函数的基底函数。特别适用于第三周期含d轨道的分子的再现性研究。
• IRC： 从过渡状态的中间态结构来自动预测出反应底物与反应生成物。
• SMD, PCM： 加入溶剂效应的影响。

新的反应机理的发现

再回到最初的话题，通过计算结果作者发现，最初假定的反应机理(图1)并不正确，文中的反应其实是遵循下图(图3)所示的新的反应机理进行的。

图3 Possible alternative pathway indicated by computation.

每个阶段的活化能如下。

• 烷基自由基与Ni(0)的加成反应: A→B2 / [4.8 kcal/mol]
• Ni(I)与芳基溴化物的氧化加成: B2→C / [18.2 kcal/mol], 限速步骤(rate determination)
• Ni(III)络合物与[Ni(II)络合物+烷基自由基活性种]的平衡: C→A2 / [2.7 kcal/mol], A2→C / [2.9 kcal/mol]
• 还原消除: C→D / [8.7 kcal/mol]

通过计算可以发现，相比于氧化加成后生成的Ni(III)络合物C的还原消除所需活化能(8.7 kcal/mol)，从Ni(III)络合物C通过平衡反应解离成A2与烷基自由基所需的活化能(2.7 kcal/mol)更低。这一个结果说明，相比于还原消除来说[Ni(II)络合物+烷基自由基活性种]与Ni(III)络合物C在反应体系中是同时存在的。

反应的立体选择性是在哪步实现的？

根据计算化学阐明的反应机理来看，作者表达了立体选择性是在还原消除的阶段产生的的设想。

作者为了验证这个设想，作者引入手性配体与1-苯基乙三氟化硼对Ni(III)络合物与Ni(II)络合物+烷基自由基活性种的平衡反应以及Ni(III)络合物的还原消除阶段进行实验考察。结果显示：在A2′、C’_fav/A2′、C’_disfav之间存在平衡状态，经C’_fav或者C’_disfav形成的各自的过渡态C’_fav -TS或者C’_disfav-TS最终形成目标产物，由于C’_fav -TS的活化能更小，所以反应更倾向于通过这个过渡态形成对应的寿星产物(下图major产物)。通过这个反应，立体选择性就可以自然通过Ni(III)錯体C, C’的速度论光学分割来进行说明了。(图4)

图4. Explanation of stereoselectivity caused by Dynamic Kinetic Resolution

接着作者又尝试了各种底物，并且对决定立体选择性的过渡态(还原消除那步的过渡态C-TS)进行了计算。得到的结果是，在对位引入高位阻的取代基的话，可以提高立体选择性。通过这个计算结果，进行了实际的实验验证，并且得到了与计算相同的选择性倾向(图5)。

图5. Predicted and experimental reaction enantioselectivities.

这回的论文中，首次详细的解明了Ni/photoredox催化的sp³C的偶联反应机理以及其立体选择性的发现机理。计算化学脱离了实验支持往往显得并不可信，而实验结果少了计算化学的解析也往往抓不到最深处的机理。这篇文章把实验跟计算结合在一起，双剑合璧，十分有价值也很有意义。

关联论文

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外部链接

• Kozlowski Group – University of Pennsylvania
• Molander Group – Penn Chemistry

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