本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自韩国科学技术院的曹石为我们分享。

2023年10月2日，Angew在线发表了来自韩国科学技术院Sungwoo Hong教授团队题为「Photocatalytic Enantioselective Hydrosulfonylation of α,β-Unsaturated Carbonyls with Sulfonyl Chlorides」的研究论文。在可见光驱动下，作者利用硅自由基介导的卤原子转移(XAT)策略来活化磺酰氯，从而生成磺酰基自由基。机理研究表明，激发的光催化剂可以被手性镍络合物淬灭并生成新的手性镍络合物中间体，其可以与生成的磺酰基自由基结合，以实现α,β-不饱和羰基化合物的不对称砜基化反应。

“Photocatalytic Enantioselective Hydrosulfonylation of α,β-Unsaturated Carbonyls with Sulfonyl Chlorides”

Shi Cao, Doyoung Kim, Wooseok Lee, Prof. Dr. Sungwoo Hong*

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202312780., doi: 10.1002/anie.202312780.

Q1. 请对“Photocatalytic Enantioselective Hydrosulfonylation of α,β-Unsaturated Carbonyls with Sulfonyl Chlorides”作一个简单介绍。

手性砜普遍存在于天然产物以及药物活性分子中。近年来，手性砜的合成越来越受到有机化学家的关注。在可见光驱动下，我们利用硅自由基介导的卤原子转移(XAT)策略来活化磺酰氯，从而生成磺酰基自由基。在进一步机理研究中，我们发现，激发的光催化剂可以被手性镍络合物淬灭并生成新的手性镍络合物中间体，该中间体可以与生成的磺酰基自由基结合，以实现α,β-不饱和羰基化合物的不对称砜基化反应。此外，我们还将此方法应用于药物分子的后期修饰中，为α-手性砜的合成提供了新的思路。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

本课题第一个困难是前期反应条件的优化，对于不对称的课题，筛选的条件较多，在这点上消耗了大量的时间，幸运的是，最后得到了一个满意的结果。本课题第二个困难是机理的研究，与以往的机理有些不同，所以验证的时候需要更加细心，从多个方向来验证提出机理的合理性。同时，多与导师以及同事交流，往往问题会得到更快的解决。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

第一个是ee值和产率的同时优化，刚开始ee值达到了90多，可是产率一直上不去，最后经过大量的筛选，产率依旧上不去，最后不得不回过来更改手性配体的类型重新优化产率和ee值，这个过程大概用了三个月。第二个是机理的研究，这个过程要查阅大量的文献，提出不同的机理，大胆假设小心求证，最后得到一个比较满意的解释。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

可见光催化目前受到越来越多的关注，希望能够在此方向上发现更多有意义的反应。尽量做到所作的课题能解决一些问题，给阅读的同行一点点启发。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

做科研要“三多一少”，多做实验，多看文献，多与人交流，少偷懒。做实验尤其重要，化学是实验科学，有时候想的天花乱坠，不如开一个反应，立竿见影。

第一作者教育背景

2022–至今 KAIST, IBS，博士后，Prof. Sungwoo Hong

2017–2021 厦门大学，有机化学，博士（龚磊教授）

2014–2017 厦门大学，无机化学，硕士（章慧教授）

2009–2013 华侨大学，生物工程，学士

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本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自东京大学的张煜林博士为我们分享。

2023年2月23日，Nat. Commun.在线发表了来自中东京大学Yoshiaki Nishibayashi教授团队题为「Interplay of diruthenium catalyst in controlling enantioselective propargylic substitution reactions with visible light-generated alkyl radicals」的研究论文。文章中，该团队用通过可见光照射的光反应生成的来自于4-烷基-1,4-二氢吡啶的烷基自由基作为亲核自由基反应剂，开发了世界上首例可选择性催化炔丙醇的对映选择性烷基化反应。

“Interplay of diruthenium catalyst in controlling enantioselective propargylic substitution reactions with visible light-generated alkyl radicals”

 Yulin Zhang, Yoshiaki Tanabe*, Shogo Kuriyama, Ken Sakata* & Yoshiaki Nishibayashi*

Nat. Commun., 2023, 14, 859.  doi: 10.1038/s41467-023-36453-9

Q1. 请对“Interplay of diruthenium catalyst in controlling enantioselective propargylic substitution reactions with visible light-generated alkyl radicals”作一个简单介绍。

 在丙炔基上具有不对称碳的丙炔基取代化合物是可作为药品的极其重要的化合物种类。自从2000年开始，作者所在的课题组对直接在丙炔基上选择性地引入取代基的不对称取代反应进行了多项研究和报道。然而，关于引入简单的烷基的对映选择性烷基化反应，由于烷基化亲核试剂的反应性过高，至今没有相关报道。

因此，本研究在铱催化剂的存在下，用通过可见光照射的光反应生成的来自于4-烷基-1,4-二氢吡啶的烷基自由基作为亲核自由基反应剂，开发了世界上首例可选择性催化炔丙醇的对映选择性烷基化反应。这种利用光反应生成的自由基，可作为温和的烷基化剂，可以选择性地将单纯的烷基向丙炔位引入，这是离子性亲核试剂无法实现的。而且该反应还成功构建了不对称四级碳。本反应系统在可见光照射下，在常温下进行反应，与以往的反应系统相比，反应条件更为温和，且不产生金属废弃物，是更加环保的反应体系。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

本研究是基于 (Angew. Chem. Int. Ed., 2021，60, 11231.)和(Organometallics, 2020，39, 2130)开展的，难点在于避免副反应的发生。在最初的反应研究时，生成了大量还原副产物，导致生成的取代产物的量很少。在查阅了大量相关研究之后，本研究加入了三氟化硼作为脱水剂，成功避免了生成还原副产物。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

这个研究，在提纯产品的时候是最辛苦烧脑的，因为反应体系很复杂，生成了一些难以分离干净的杂质，在表征产品时候对图谱影响很大。每一个新的化合物，都需要多次分离才能得到纯净的化合物，非常得辛苦。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

新型绿色有机方法学的开发。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

在化学反应开发中，一定要多阅读文献，多观察实验现象，应用学到的知识去思考，才能事半功倍。

作者教育背景简介

教育背景：

2012/08-2016/07 学士 清华大学

2017/04-2019/09 硕士 东京大学

2019/09-2022/10 博士 东京大学

在读博期间，被选为日本学术振兴会特别研究员。

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导读：

近日，中国科学院大学的李剑峰教授在Angew. Chem. Int. Ed.上发表了一篇题为“Two Dimensional-on-Three Dimensional Metal-Organic Frameworks for Photocatalytic H₂  Production”的研究工作。该工作是首次提出2D-on-3D MOF的概念并成功合成。该类材料在光催化中展现出来的“维度杂化”效应为未来光催化剂改性策略提供了新思路。

本文通讯作者是中国科学院大学李剑峰教授；第一作者是中国科学院大学特别研究助理王杨博士。

“Two Dimensional-on-Three Dimensional Metal-Organic Frameworks for Photocatalytic H₂  Production.

Yang Wang, Zhiyong Zhang, Jing Li, Yiwen Yuan, Jun Yang, Wei Xu, Pengfei An, Shibo Xi, Jianping Guo, Bo Liu, Jianfeng Li*

Angew, 2022, ASAP, doi: 10.1002/anie.202211031.

正文：

MOF-on-MOF异质结构因其潜在的协同催化效应在近年来得到了广泛关注，但完成对其结构的精准调控是一项具有挑战性的工作，尤其是涉及同时控制异质结构中金属组分和结构维度。难点不仅在于需选择晶格匹配度高的MOFs分别作为主客体实现金属组分多样化；还需要有效的制备策略去克服MOFs本能的“外延”生长模式去诱导材料发生维度改变。

近日，中国科学院大学李剑峰教授首次报道了采用PVP辅助的动力学控制技术，以3D MOF UiO-66-NH2八面体为种子，在其（111）晶面上原位生长出一系列二维卟啉基MOFs，包括2D Cu，Zn，Cd，Ni，Co-TCPP MOF，突破性的实现了多组分2D-on-3D MOF异质结构的制备，并通过UV-vis，SEM，TEM，SAED，XRD，XAS，AFM，HAADF-mapping等表征技术成功证明了多组分2D-on-3D结构的形成。

图1 研究概述

进一步的Zeta电位测量结果表明，2D MOF覆盖层的晶核最初沉积在3D MOF种子晶面上的驱动力是靠静电吸引，控制着deposition过程。同时，PVP的参与和动力学条件调控对2D-on-3D结构的形成质量起着关键作用，决定了2D覆盖层growth过程。两者的有效配合可诱导外来MOF晶核进行“反外延”式生长，最终形成well-defined 2D-on-3D MOF结构。

图2 2D-on-3D MOF结构形貌

在光催化产氢测试中，研究人员发现这种原位生长形成的2D-on-3D MOF结构可以产生明显的“维度杂化”效应，从而表现出超高的光催化活性。其中，2D-on-3D Cu的产氢速率最高可达1.19 mmol/(g•h)，分别是2D Cu NS，3D UiO-66-NH2种子以及3D-on-3D Cu的542.3，60.9 和 37.3倍。电子顺磁波谱（EPR）分析和能带测量结果表明，光生电子是从UiO-66-NH2向Cu-TCPP MOF流动，具体为从Zr3+向Cu2+进行转移，作者认为2D-on-3D MOF的face-to-face接触模式将有利于这种电子转移，使得电子迁移速率加快，从而大幅提升电子-空穴分离效率，导致光催化活性显著提高，随后通过超快瞬态吸收光谱给予了证明。

图3 2D-on-3D MOF产氢机制

本工作是首次提出2D-on-3D MOF的概念并成功合成。该类材料在光催化中展现出来的“维度杂化”效应为未来光催化剂改性策略提供了新思路。本工作第一作者是中国科学院大学特别研究助理王杨博士。王杨于2021年在北京交通大学取得博士学位后，加入中国科学院大学李剑峰课题组。

(李剑峰教授供稿)

相关连接：

李剑峰教授小组主页：https://jfli.ucas.ac.cn/index.php/en/

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导读

近日，河南师范大学陈学年与马艳娜课题组合作在Green Chemistry中发表论文，报道采用光催化的羧酸与胺-硼烷 (amine-borane)之间的去氧酰胺化 (deoxygenative amidation)方法学，进而完成一系列官能团化的酰胺分子的构建。该方法学具有反应条件温和、原料易得、底物范围广泛、优良的官能团兼容性等优势。同时，作者通过对部分药物分子后期官能团化 (late-stage functionalization)以及克级规模实验的研究，进一步证实该方法学具有优良的合成应用价值。

Visible light-mediated synthesis of amides from carboxylic acids and amine-boranes

Y.Miao, J.Kang, Y. Ma, X. Chen, Green Chem.2021,23, 3595. doi: 1039/D1GC01157J.

正文

酰胺骨架广泛存在于天然产物、药物以及农用化学品等相关的分子结构中。羧酸与胺的直接缩合是构建酰胺分子最为经典的方法，然而，这一方法通常需要苛刻的反应条件，抑制羧酸铵盐形成，进而使该方法在合成中的进一步应用受到较大的限制。为了解决这一问题，目前已开发出多种偶联试剂，进而对羧酸底物进行活化，使羧酸与胺的直接缩合过程能够在更加温和的反应条件下进行 (Scheme 1a)。然而，偶联试剂的选择，通常使反应过程的原子经济性显著降低。为提高上述缩合反应方法学的原子经济性，采用金属催化或硼催化形成酰胺键的方法学作为一种有效的替代方案已有诸多文献报道^[1]-[6]。然而，却需要更高的反应温度 (Scheme 1b)。最近，Ramachandran等^[7]采用胺-硼烷配合物 (amine-borane, NH₃BH₃)作为双重反应试剂 (dual-purpose reagent)，进而能够高效地完成一系列羧酸底物的酰胺化反应。然而，较高的反应温度，使这一反应方法学的底物应用范围受到较大限制。因此，需要发展更为通用与绿色的反应策略，进行酰胺分子的构建。

近年来，光氧化还原催化策略备受关注，同时，这一策略中，通过单电子转移 (SET)过程形成的酰基自由基，同样能够应用于羧酸分子的活化。2015年，Wallentin等^[8]报道首例在可见光催化条件下，采用芳香羧酸作为起始原料进行的烯基化合物串联酰基芳基化反应方法学 (tandem acylarylation)。并且，Wallentin小组^[9]进一步开发出在光氧化还原催化条件下，烯基化合物的多组分1,2-酰基烷基化 (1,2-acylalkylation)反应方法学。之后，Zhu与Xie等^[10]-[13]相继报道在可见光氧化还原催化下，采用羧酸与氢硅烷 (hydrosilanes)^[10]或H₂O^[11] 试剂参与的烯基化合物的氢酰化反应 (hydroacylation)、通过氢硅烷^[12]或D₂O^[13]试剂参与的羧酸去氧还原 (deoxygenative reduction)或氘代反应 (deuteration)方法学。然而，目前，酰基自由基在可见光媒介反应中的相关应用，则仅限于将酰基自由基应用于碳-碳多重键 (carbon-carbon multiple bond)的直接加成，最终获得醛或氘代醛^[14]。同时，采用光氧化还原催化的方式实现羧酸直接转化为酰胺的方法学策略则尚未有文献报道。在此，本文报道首例通过SET过程产生酰基自由基，并选择适宜的胺源 (amine source)进行捕获，进而形成相应酰胺键的合成转化策略。

首先，作者采用4-甲氧基苯甲酸与NH₃BH₃ (胺源)之间的反应作为模型反应，进行了相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。确定最佳的反应条件为：采用fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，K₂HPO₄作为碱，同时，加入MgCl₂对Boc₂O进行活化，在乙腈溶剂中，蓝光LED照射下进行反应。最终，获得75%收率的酰胺产物 (entry 7)。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对羧酸底物的应用范围进行考察(Scheme 2)。研究表明，一系列芳基中具有不同取代基团的芳香羧酸底物，均能够与上述反应条件良好地兼容，并获得相应酰胺产物1–33。同时，萘基以及杂芳基取代的羧酸底物，同样有效地参与上述酰胺化过程，并获得相应的产物34–38。而且，一系列脂肪族羧酸同样能够与上述的酰胺化反应条件较好地兼容，并获得产物39–42。然而，对于具有较高立体位阻的底物，例如2,4,6-三甲基苯甲酸与三苯基乙酸，则无法顺利完成上述的转化过程 (Scheme 2)。

接下来，作者对胺-硼烷配合物的应用范围进行深入研究 (Scheme 3)。实验结果表明，一系列由一级胺与二级胺形成的胺-硼烷配合物，均能够有效地完成上述的去氧酰胺化反应，并获得相应的二级与三级酰胺产物43–48。同时，研究发现，由环二级胺形成的硼烷配合物同样能够较好地与上述去氧酰胺化的反应条件兼容，并获得相应酰胺产物49与50。值得注意的是，芳胺-硼烷配合物中，芳基取代基的电子效应对反应活性存在显著的影响，具有吸电子基团取代的芳胺-硼烷配合物，反应收率出现显著降低 (52，15%)。

为了进一步阐明上述光氧化还原去氧酰胺化 (photoredox deoxygenative amidation)方法学的合成应用价值，作者采用这一全新的酰胺化方法学，对部分药物分子进行相应的后期修饰 (late-stage modification, Scheme 4)。实验结果表明，一系列具有敏感性官能团 (例如酰胺、酮等)的结构较为复杂的羧酸底物均能够与NH₃BH₃有效地反应，以中等至良好的收率，获得相应的酰胺产物53–62。接下来，该小组进行上述光氧化还原去氧酰胺化反应方法学的克级规模实验研究。研究发现， 4-甲氧基苯甲酸与NH₃BH₃的克级放大实验，同样能够获得65％收率的4-甲氧基苯甲酰胺 (Scheme 5)。

为了进一步阐明相关的反应的机理，作者进行一系列相关的控制实验研究 (Scheme 6)。首先，作者发现，在标准反应条件下，加入自由基捕获剂TEMPO，能够使预期的酰胺化反应受到完全抑制，同时，分离出58%收率的酰基自由基捕获产物 (acyl radical-trapping product)63以及叔丁基自由基捕获产物64，进而表明反应机理步骤中涉及酰基自由基与叔丁基自由基的形成 (Scheme 6a)。接下来，作者发现，室温条件下，4-甲氧基苯甲酸与Boc₂O、MgCl₂以及K₂HPO₄在乙腈溶剂中的反应，能够获得酸酐产物65 (Scheme 6b)。较为有趣的是，在乙腈溶剂与蓝光 LED照射的条件下，将TEMPO加入至酸酐65与光催化剂的混合物中，最终能够获得50％收率的自由基捕获产物63 (Scheme 6c)。这一结果表明，光催化剂参与酰胺化过程的循环。同时，作者假设，叔丁氧基负离子在反应过程中起重要作用。此外，该小组进一步观察到，酸酐65与NH₃BH₃在上述的最佳条件下进行反应时，能够获得60％收率的酰胺产物1，并通过NMR与GC-MS检测出叔丁醇副产物 (Scheme 6d)。

根据上述实验结果以及前期的文献报道^[15]-[16]，作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 7)。首先，在碱K₂HPO₄存在下，羧酸与(Boc)₂O以及MgCl₂原位反应，形成酸酐A。在可见光照射下，光催化剂fac-Ir(ppy)₃形成长寿命的激发态Ir^*III配合物。接下来，酸酐A与具有较强还原性的Ir^*III配合物经历SET过程，形成自由基前体B与Ir^IV配合物。通过自由基前体B的碎片化过程，产生酰基自由基C与叔丁氧基负离子以及CO₂。之后，叔丁氧基负离子与Ir^IV配合物经历SET过程，形成叔丁氧基自由基与基态的Ir^III配合物，进而完成相应的催化循环。最后，酰基自由基C与NH₃BH₃以及叔丁氧基自由基进一步反应，生成酰胺-硼烷配合物D，并通过进一步转化，产生相应的酰胺产物。

总结

河南师范大学陈学年与马艳娜课题组合作报道首例反应条件温和、高效并通用的采用可见光媒介促进的光氧化还原去氧酰胺化反应方法学。该方法学能够通过羧酸与胺-硼烷配合物直接构建一系列酰胺分子。同时，该方法学具有原料易得、底物适用范围广泛以及优良的官能团兼容性高等优势。此外，通过对部分药物分子的后期官能团化与克级规模实验的研究，进一步阐明这一方法学的合成应用价值。

参考文献

概要

秦勇：四川大学华西药学院院长，天然药物系教授，药物化学家

课题组主页：http://www.scu-yongqingroup.com/

经历

1989年 云南大学，学士学位

1992年 成都有机化学研究所，硕士学位

1995年 中科院化学研究所，博士学位（师从黄志镗院士与蒋耀忠研究员）

1995-1996年 成都有机化学研究所任助理研究员，副研究员

1996-2000年  The University of Vermont, 化学系博士后

2000-2003年 美国San Diego高技术生物制药公司(Triad Therapeutics Inc.)，任研究科学家

2003-四川大学华西药学院教授

获奖经历

2004年四川省杰出青年；

2005年四川省青年科技奖；

2009年新世纪百千万人才工程国家级人选；

2009年享受国务院特殊津贴专家；

2009年评为成都市有突出贡献的优秀专家；

2010年第八批四川省学术和技术带头人；

2010年获教育部百篇全国优秀博士学位论文指导教师；

2013年获首届中国化学会”维善天然产物合成奖”；

2016年获中国国家知识产权局第十八届中国专利奖优秀奖；

2017年获教育部自然科学奖一等奖；

2017年四川省卫生计生首席专家；

2018年获第三届中国药学会‒以岭生物医药创新奖；

2019年获第二十届吴阶平-保罗杨森医学药学奖(吴杨奖)。

研究方向

秦勇教授目前主要从事具有重要生理活性的天然产物的全合成及药物化学研究。

复杂生理活性天然产物全合成

天然产物全合成是来自大自然对人类的挑战与机遇。从简单到复杂，自人类首次从自然界中分离出天然产物之后，科学家便一直不断地尝试开发一系列人工合成天然产物的新方法，从小分子到大分子，科学家们在天然产物合成的研究中逐渐前行。秦勇教授课题组针对复杂天然产物合成领域中高效构建天然产物骨架的核心问题进行深入研究，致力于发展相关的创新合成策略，进而促进各类生理活性天然产物在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供先导化合物。目前，秦勇教授开发的 (Cyclopropanation/Ring-opening/Iminium cyclization) 环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应与（Nitrogen Radical Cascade Reactions）氮自由基串联反应为代表的创新合成策略与方法，成功实现部分天然产物的规模化制备，并完成了结构最为复杂的以吲哚生物碱与二萜生物碱为代表的70多种天然产物的全合成，其中21中天然产物的全合成为国际上的首次合成，部分研究工作被评为全合成领域中的突破性进展。

1.基于环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应策略的天然产物全合成

天然产物全合成，特别是复杂天然产物分子的全合成，一直是分子级别“建筑设计师”的全合成化学家所追求的目标。Indoline alkaloids是大自然给予人类的最好馈赠。吲哚啉生物碱是天然产物中的一个大类，由于该类化合物多样而复杂的结构，使其具有较高的生物活性，并在抗肿瘤、癌症以及其他疾病中表现出优异的效果。Qin课题组致力于发展创新合成策略，构建不同结构的吲哚啉生物碱，进而促进在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供先导化合物。秦勇教授小组选择具有重要药用价值的吲哚生物碱作为研究对象，原创性地发展了一种基于Indoline alkaloids骨架中色胺基团的环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应(cyclopropanation/ring-opening/iminium cyclization)（CRI反应），成功地建立五种复杂吲哚生物碱骨架（Type I-Type V）的通用构建方法^1-6。同时，Qin小组进一步应用这一策略，成功实现了一系列复杂吲哚生物碱的全合成（Fig. 1）。

Fig. 1基于环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应策略的天然产物全合成

2.基于可见光催化产生氮自由基策略的天然产物全合成

Monoterpene indole alkaloids, 包含3000多种已知成员与40多种不同的结构类型，是最大的天然产物家族之一，同时，也是是重要的药物来源。数十年来，其复杂的化学结构与优良的生物学活性，使这类生物碱成为“天然产物建筑师”眼中最有吸引力的结构单元。尽管化学家 为Monoterpene indole alkaloids,的合成发展许多的合成方法与策略，然而，发展一种对于一系列不同结构类型的单萜吲哚生物碱的全合成更为通用的策略，仍然存在较大的挑战。近年来，光氧化还原催化已经成为一种强有力的工具，可以通过单电子转移（SET）过程实现一系列相应的合成转化，秦勇教授小组将光催化应用与天然产物全合成中，创新性地发展了一种在可见光催化条件下，通过去质子化与氧化过程，将苯胺N-H官能团转化为氮自由基，进而通过分子内加成的方式，顺利将这种缺电子的氮自由基引入至富电子的烯胺单元的β-碳原子中，并进一步引发分子内/分子内、分子内/分子间以及分子内/分子间/分子内的三种类型的自由基串联反应^7-9（Fig. 2 ），一锅多步地实现如下图所示的白坚木型（Type I） (Aspidosperma (type I))、四氢咔波啉型（Type II）(tetrahydrocarbolinone (type II))和柯楠因型（Type III）(Corynanthe (type III))三种官能化的手性单萜吲哚生物碱骨架的高效合成。接下来，作者运用上述策略，最终实现了33个分属于四个不同家族的单萜吲哚生物碱的高效集群式合成( Collective Total Synthesis)（图3）。

Fig. 2 可见光催化产生氮自由基策略

Fig. 3 单萜吲哚生物碱的高效集群式合成

3.二萜生物碱的全合成

三维笼状天然产物(Three-dimensional cage-like natural products)是全合成研究中的长期挑战之一。作为乌头属(Aconitum)和飞燕草(Delphinium)属植物的特征成分，这些分子表现出优异的生物活性，其中一些已经用作临床药物。更引人注目的是，它们复杂而美丽的结构使得二萜生物碱成为“天然产物建筑师”眼中的象牙塔。秦勇教授小组针对具有复杂结构与广泛生理活性的二萜生物碱类天然产物，系统性地采用氧化去芳香化/Diels-Alder环加成作为关键的反应策略，成功的构建起目标分子中普遍存在的[2.2.2]双环单元及其相关的环扭曲衍生物，成功实现了多种源于乌头属(Aconitum)的二萜生物碱 (Diterpenoid alkaloids)及相应的二萜分子的全合成^10-14。目前，秦勇教授小组已经实现了6种不同类型骨架(atisine-, denudatine-, arcutane-, arcutine-, napelline-, 以及hetidine-type)天然产物的全合成（Fig. 4）。

Fig. 4 二萜生物碱的全合成

4.其他应用于复杂天然产物全合成的创新策略（图5）^15-20

Fig. 5其他应用于复杂天然产物全合成的创新策略

5.先进药物制造²¹

秦勇教授针对复杂天然产物合成领域中高效构建天然产物骨架的核心问题进行深入研究，进而促进活性天然产物在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供有有价值的先导化合物。针对工业上具有高技术壁垒的天然药物品种，发展绿色的合成反应，并对工业化生产中的关键步骤进行绿色工艺研究，高效的合成上述的天然药物品种，进而解决相关的技术壁垒。其中本课题组发展的的环境友好的、具有自主知识产权的奥利司他(Orlistat) 9步全合成生产路线与工艺，成功克服在工业条件下催化剂的稳定性、高催化效率以及非对映选择性的难题，最终实现这一药物的产业化，使生产原料药的成本与原发酵工艺相比大幅降低（Fig. 6）。

Fig. 6先进药物制造

参考文献

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10. Gong, J.; Chen, H.; Liu, X.-Y.; Wang, Z.-X.; Nie, W.; Qin, Y., Nat. Commun. 2016,7(1), 12183, doi:10.1038/ncomms12183.
11. Li, X.-H.; Zhu, M.; Wang, Z.-X.; Liu, X.-Y.; Song, H.; Zhang, D.; Wang, F.-P.; Qin, Y., Angew. Chem. Int. Ed. 2016,55(50), 15667-15671, doi:10.1002/anie.201609882.
12. Nie, W.; Gong, J.; Chen, Z.; Liu, J.; Tian, D.; Song, H.; Liu, X.-Y.; Qin, Y., J. Am. Chem. Soc. 2019,141(24), 9712-9718, doi:10.1021/jacs.9b04847.
13. Huang, H.-X.; Mi, F.; Li, C.; He, H.; Wang, F.-P.; Liu, X.-Y.; Qin, Y., Angew. Chem. Int. Ed. 2020,59(52), 23609-23614, doi:10.1002/anie.202011923.
14. Liu, X.-Y.; Wang, F.-P.; Qin, Y., Acc. Chem. Res. 2021,54(1), 22-34, doi:10.1021/acs.accounts.0c00720.
15. Zhou, X.; Xiao, T.; Iwama, Y.; Qin, Y., Angew. Chem. Int. Ed. 2012,51(20), 4909-4912, doi:10.1002/anie.201201736.
16. Yajima, A.; Qin, Y.; Zhou, X.; Kawanishi, N.; Xiao, X.; Wang, J.; Zhang, D.; Wu, Y.; Nukada, T.; Yabuta, G.; Qi, J.; Asano, T.; Sakagami, Y., Nature Chemical Biology 2008,4(4), 235-237, doi:10.1038/nchembio.74.
17. Wu, H.; Xue, F.; Xiao, X.; Qin, Y., J. Am. Chem. Soc. 2010,132(40), 14052-14054, doi:10.1021/ja1070043.
18. Wang, Y.; Leng, L.; Liu, Y.; Dai, G.; Xue, F.; Chen, Z.; Meng, J.; Wen, G.; Xiao, Y.; Liu, X.-Y.; Qin, Y., Org. Lett. 2018,20(21), 6701-6704, doi:10.1021/acs.orglett.8b02779.
19. Li, Y.; Dong, Q.; Xie, Q.; Tang, P.; Zhang, M.; Qin, Y., Org. Lett. 2018,20(16), 5053-5057, doi:10.1021/acs.orglett.8b02202.
20. Dai, X.; Liu, W.; Zhou, Q.; Cheng, C.; Yang, C.; Wang, S.; Zhang, M.; Tang, P.; Song, H.; Zhang, D.; Qin, Y., J. Org. Chem. 2016,81(1), 162-184, doi:10.1021/acs.joc.5b02468.
21. 秦勇教授课题组主页
22. 文中图片均来自秦勇教授课题组

在有机化学历史的长河中，自由基化学的重要性，总是在离子型化学之后。在有机合成的基础课程中，Aldol 反应，Grignard加成，Diels–Alder 周环反应等都处于重要的地位，当代有机化学中，过渡金属催化的交叉偶联反应也常常被人提及（以上都是诺奖级反应），而自由基化学是被遗弃在角落里的孩子一样被人所“歧视”。虽然对于自由基化学有误解、有歧视，认为自由基是神秘、不可控制的，但还是有很多自由基反应被优雅地开发出来，并在我们日常的合成化学中扮演着举足轻重的角色，并不断丰富着自由基化学。自由基化学在近几十年间已有了长足的发展，并且化学家们仍在不断地努力揭开这位美丽的少女脸上神秘的面纱，为我们世人所欣赏。本期我们邀请的是苏州大学的朱晨教授，一位将自由基重排化学玩到一个新台阶的化学家。

图来自网络

以下是朱晨教授的专访内容：

1.是什么样的机缘让您选择了化学（科学）研究？

这个时间点可以追溯到二十多年前的中学时代，那时我已经担任化学课代表，也就是在那时便已对化学有着浓厚的兴趣。非常荣幸能在高三的时候代表学校参加全国高中生化学奥赛，更庆幸的是自己还进入了决赛，后来保送到厦门大学化学系读本科，和化学的一生缘分就是从这时候结下。

2.如果不从事化学（科学），还有什么想做的？为什么？

男人在少年时都有军人梦，我也一样。在高考的前一年就已经和父母交流达成一致意见，报考军校，但是阴差阳错，没有参加高考。如果不从事化学，我现在应该会是一名军人。

3.现在在做哪方面的研究？另外，准备在这块如何展开？

自由基重排化学。自由基重排是自由基化学中关注很少的领域，我们发展了一套新颖系统的官能团迁移反应，包括分子内远端迁移、对接—迁移等，丰富了自由基反应类型，是对现有重排反应知识体系的补充。近期希望这类反应能够为一些复杂的功能性分子的合成提供便利手段；远期希望自由基重排反应可以进入教科书，成为一个重要章节。

4.请告诉我们对您人生影响最大的一个人是谁？为什么？

我想说对我职业生涯影响很大的一个人是我在美国西南医学中心时的博士后导师John Falck教授。他曾跟随E. J. Corey和D. H. R. Barton两位诺奖得主从事博士后研究，对合成化学有着很高的造诣和鉴赏力。外人眼中他是一个很tough的美国老头，但是真实是源于他对化学的热爱和高标准。博后期间，Falck教授对我有着很高的要求，时常提醒我要用“First”来定位自己的科研。我也受益匪浅，对化学的认知水平得到很大的提高。独立工作后，Falck教授每当看到我课题组的文章，如果他觉得好，还会发邮件来鼓励及赞赏一番。

John Falck教授

5.如果能和历史上的某一个人共进晚餐的话，您最希望是谁？为什么？

坐着时光机，回到19世纪30年代，和英国伦敦国王学院（King’s College London）的Samuel Smiles教授共进晚餐，告诉他Smiles重排不局限于阴离子型重排，可以扩展到自由基重排。另外，芳基的迁移不局限于碳-杂键的断裂，我们已经系统地实现了基于碳碳键断裂的多种官能团的迁移。

Samuel Smiles教授

Smiles重排反应

6.在您人生中最艰难的一段时间发生在什么时候，怎么克服的？

工作中最艰难的时候应该是刚回国独立建组的时候，没有学生，科研经费紧张，面临生存问题的同时，还要思考如何做出与众不同的标签性研究。

坚持对化学的热爱，保持冷静独立的思考，把持乐观的心态，做一个打不死的小强，坚信一切都会变好的。

7.您平时喜欢吃什么？（如果是菜肴的话在哪里吃的最好吃？）

只要是美食就都喜欢，所以目前体重居高不下。但是受从小生活习惯和学习经历的影响，更倾向于辣菜系和海鲜。

8.自我评价一下自己最大的优点和最头疼的缺点是什么？

优点是工作中坚持不懈，不轻易放弃。而缺点是生活中很难坚持一件事，容易放弃，所以减肥总是不成功。

9.平时工作以外的时间，您都做些什么？（或者回答我们如果现在突然您意外得到一周的假期，您会用它来干什么？）

工作以外的时间，我会带家人旅游、度假、享受美食。我也很享受自驾的乐趣，如果我能意外得到一个无忧无虑的长假期，我的愿望是开着牧马人自驾新疆或者西藏。

10.就您目前对您领域的了解，还有哪些瓶颈没有解决，希望您可以提出瓶颈的问题？

第一是自由基反应的模式。虽然近年来发展了许多异于常规离子型反应的途径，但仍是冰山一角，目前的反应研究趋同性比较严重，有待深入发掘新反应模式；第二是自由基反应的立体化学控制。目前比较成功的途径是依赖于自由基物种和过渡金属的结合，而多样性的立体化学控制模式还有待突破；第三是自由基化学的理论研究。该领域的理论研究已落后于实验科学的发展，许多实验结果还亟待理论的支持。同时，总结新规律和提出新理论能够指导自由基化学向未知领域发展实现新突破。

11.下一次您推荐我们采访谁。（此问题回答仅限中国的化学家以及在海外的华人化学家）。

南方科技大学 刘心元

笔者后记

本期的专访嘉宾是由新加坡国立大学吴杰教授推荐的。后来在朱晨教授的邮件中得知，吴杰教授和朱晨教授是挚友。非常感谢吴杰教授的推荐和朱晨教授精彩的专访内容，让我们对自由基重排化学有了新的认识。最后希望在朱晨教授和其他化学家的共同努力下，揭开这位叫做自由基的美丽少女脸上神秘的面纱，为我们世人所欣赏。

朱晨教授简历：

1999-2003 厦门大学，学士（黄培强教授）

2003-2008 上海有机化学研究所，博士（林国强院士）；

2008-2009 日本学习院大学，博士后，（Prof. Takahiko Akiyama）

2009-2013 美国西南医学中心，博士后，（Prof. John Falck）

2013-2013 美国西南医学中心，博士后，（Prof. Chuo Chen）

2013-     苏州大学，教授，博导

荣誉与奖励

2017年 国家优秀青年科学基金

2017年 Thieme Journals Chemistry Award

2014年 江苏特聘教授

相关链接

材料与化学化工学部朱晨教授研究成果入选《2019研究前沿》

苏州大学朱晨课题组Angew Chem：利用极性反转策略实现非活化烯烃烷基化

苏州大学朱晨教授课题组报道可见光促进的小张力环烷醇的开环官能团化反应

非有机化学领域的朋友谈起有机化学的时候，大部分人会想到制药、农药、化妆品等多个行业。在有机化学的发展过程中，化学反应大部分都是在烧瓶或者其他类似的反应容器中进行。正是这些神奇的烧瓶，使得有机化学领域诞生了众多伟大的诺奖级反应，完成了一个又一个鬼斧神工般的分子全合成。在有机化学家们攀登科研的最高峰的时候，他们甚至忘记了携带一根拐杖，靠着一个又一个烧瓶，征服着各个山头。然而烧瓶并不完美，整个科研过程投入了大量的人力对反应进行检测和后处理；同时也因设备规格和研究者的实验习惯，许多反应难以重复或者实现。近年来，科学家们发展了流动化学（Flow chemistry）技术，是一种在连续流动的流体中进行的化学反应的技术。反应物被泵入一个混合装置中,然后流至温度受控的管路、管道或者微结构反应器中直至反应完成。流动化学具有很多烧瓶不具备的优点：1）时间可视可控；2) 混合效应强，重现性好；3）操作空间更广（高温高压）；4）热传导高，光透性好；5）安全；6）易放大，自动化程度高等等。

流动合成化学

本期专访的吴杰教授是由南佛罗里达大学史晓东教授推荐的。当我打开吴杰教授的主页时，首先映入眼帘的是吴教授小组自制的一张动画，它深深的吸引了我，形象生动的介绍了吴教授小组的在使用流动化学技术来在有机合成这个无边无际领域来探索，使用先进的流动技术来实现原本困难甚至无法进行的化学反应，并开发新的化学策略实现多步合成的自动化，为传统有机合成以外的领域提供机会。

以下是吴杰教授的专访内容：

1. 是什么样的机缘让您选择了化学（科学）研究？

我不是很喜欢微积分，所以不想学数学相关的专业。高考填志愿的时候第一学科志愿填的是资环，但是因为高考分数差了几分，到了第二学科志愿北师大化学系。我觉得化学是在分子层面的建筑师，觉得很酷。记得有一次林国强老师到北师大来做了一个全合成的讲座，当时觉得太酷了，这分明就是艺术，然后就憧憬将来也要做全合成。后来本科毕业以后拿到波士顿大学的全奖，从事了全合成的学习，才体会到其中的乐趣与艰辛。之后在麻省理工博士后阶段接触到流动合成。但是化学家们好像普遍觉得流动合成就是一个放大生产的技术，没有太多科学问题在里面。我觉得每一次人类历史的革命都伴随着技术的革新，科学的革命也应该是这样的。所以我对一些新的合成技术比较感兴趣，也希望能够运用这些技术去发现和解决新的科学问题。

2. 如果不从事化学（科学），还有什么想做的？为什么？

如果不从事化学科研，我应该会去当个老师，然后办个培训机构。受北师大的校训“学为人师，行为世范”影响，觉得老师的给与和奉献都是一件很快乐的事情。

北京师范大学校训（图来自网络）

3. 现在在做哪方面的研究？另外，准备在这块如何展开？

我们课题组目前主要有两个方面的研究，都是基于流动合成技术。一方面我们希望利用流动合成技术去实现一些常规反应釜里很难实现的反应，比如涉及气体的反应，光照反应等等。一方面我们希望利用流动合成实现合成自动化，能达到3D 打印分子的效果。未来几年课题组应该还是会基于这两个出发点去设计课题，解决科学问题。

吴杰教授研究方向（图来自吴教授课题组）

4. 请告诉我们对您人生影响最大的一个人是谁？为什么？

母亲。教会了我善良，正直，坚韧，和感恩。

5. 如果能和历史上的某一个人共进晚餐的话，您最希望是谁？为什么？

诺贝尔。想问问他知道诺贝尔奖是人类科研领域最高荣誉之后他有什么感想。

诺贝尔（图来自网络）

6. 在您人生中最艰难的一段时间发生在什么时候，怎么克服的？

博士一年级吧，从一个欢乐青葱的大学校园突然转变到集上课教书科研于一体的美国全合成实验室。实验室有10年分子做不出毕不了业的先例。我的坚韧和专注在这一年得到了质的飞跃。

7. 您平时喜欢吃什么？（如果是菜肴的话在哪里吃的最好吃？）

我大学的时候同学叫我“牛蛙杀手”。到了新加坡以后喜欢吃海鲜，这边海鲜真不错。

8. 自我评价一下自己最大的优点和最头疼的缺点是什么？

优点是坚韧。缺点是不想过得太辛苦。

9. 平时工作以外的时间，您都做些什么？（或者回答我们如果现在突然您意外得到一周的假期，您会用它来干什么？）

和家人出去旅游，看看世界的奇妙，当好我女儿的摄影师。

10. 就您目前对您领域的了解，还有哪些瓶颈没有解决，希望您可以提出瓶颈的问题？

1）如何解决流动合成中固体兼容性的问题。

2）如何用流动合成装置快速筛选诸如溶剂，催化剂等反应条件。

3）如何真正实现有机小分子甚至是大分子的3D打印。

11.在您领域目前最大的突破或者能在未来获得诺贝尔化学奖的成果是？

目前还没有，如果将来能真正实现分子3D打印和生物串联，可能有希望。

12. 12.下一次您推荐我们采访谁。（此问题回答仅限中国的化学家以及在海外的华人化学家）。

朱晨（苏州大学）

笔者后记

之前虽然听过流动化学（Flow Chemistry），但是一直把它叫做流态化学。对吴老师在流动化学领域做出的工作，让我对这个领域有了更加深刻的了解和思考。拜托吴教授为Chem-Station写专访时，吴老师很认真的回答了专访的问题。最后希望吴老师可以应用流动化学技术，实现有机分子的3D打印，并将其工业化。

吴杰教授简历

2002-2006 北京师范大学，化学系，学士

2006-2012 波士顿大学，化学系，博士（Prof. James S. Panek）；

2012-2015 麻省理工学院，博士后（Prof. Timothy F. Jamison and T. Alan Hatton）；

2015-2015 Snapdragon Chemistry, Inc. Boston, Senior research scientist

2015-     新加坡国立大学，助理教授

荣誉与奖励

Young Scientist Award, Faculty of Science, NUS, 2020

CJS (The Chemical Society of Japan) Distinguished Lectureship Award, 2020

Thieme Chemistry Journal Award, 2019

Young Chemist Award, Department of Chemistry, 2018

Asian Core Program Lectureship Award, 2017-2019

4th Green&Sustainable Manufacturing Award, The GSK-Singapore Partnership, 2017

SkolTech Postdoctoral Fellow, Massachusetts Institute of Technology, 2013-2014

相关链接

吴杰教授课题组主页：1)新加坡国立大学；2）X-MOL；3）Synform

新加坡国立大学吴杰博士课题组近年来工作进展

NUS吴杰课题组Nat. Chem.：连续流合成与固相合成相结合实现小分子药物的自动化合成与衍生

导读

惰性C(sp³)-H键的不对称官能团化反应是直接构建复杂分子的有效途径。近日，中科大汪普生课题组在Organic Letters 上发表论文，报道了光催化α-取代丙烯酸酯与C(sp³)-H键的不对称加成反应，其中以TBADT作为氢原子转移（HAT）光催化剂，手性磷酸作为手性“质子梭”（proton-transfer shuttle）。同时，该反应涉及自由基/离子接力过程，如TBADT介导的HAT裂解惰性C(sp³)-H键，1,4-自由基加成，逆向攫氢反应（aback hydrogen abstraction）和对映选择性质子化等。

Asymmetric Photocatalytic C(sp³)-H Bond Addition to α‑Substituted Acrylates

Zhen-Yao Dai, Zhong-Sheng Nong, Shun Song, and Pu-Sheng Wang*

Org. Lett. ASAP DOI:10.1021/acs.orglett.1c00801

正文

与常规有机合成反应相比，惰性C(sp³)-H键的直接不对称官能化代表了一种高效的策略，可直接从简单分子合成复杂的化合物。其中，氢原子转移（HAT）作为C(sp³)-H键活化的高效策略之一，可在温和条件下实现惰性C(sp³)-H键活化，从而产生高反应性的烷基自由基，但对于其立体选择性控制仍未被研究。对于光介导HAT的文献中^[1]，C(sp³)-H键与Michael受体的加成反应是研究最多的转化之一。近年来，HAT光催化剂和小分子手性催化剂的组合^[2-3]，已被作为将C(sp³)-H键加成至亲电子烯烃的有效催化体系，可直接实现惰性C(sp³)-H键的不对称烷基化，具有100％原子经济性。尽管使用手性胺和路易斯酸作为助催化剂在产生β-立体中心方面也取得一定的成果，但对前手性烯烃进行立体选择行自由基加成仍缺乏有效的策略^[3-4]。为了解决此问题，该课题组也报道了^[5-6]使用TBADT作为HAT光催化剂，手性磷酸作为手性质子梭（CPTS），从而实现C(sp³)-H键与环外烯酮的加成反应。同时，该反应涉及自由基/离子接力过程（Scheme 1A）。此外，α,β-不饱和酯与C(sp³)-H键加成也可能产生瞬态酯烯醇化物，但这种较不稳定的中间体通过对映选择性质子化可能比环状酮烯醇更难。同时，对于具有相对较低解离能的烃类底物，非立体选择性HAT途径可提供外消旋产物。因此，对于无环α-取代丙烯酸酯可为更优的烷基化剂，可与惰性C(sp³)-H键进行不对称官能化。同时，该反应涉及TBADT介导HAT过程以裂解惰性C(sp³)-H键生成碳中心自由基，然后将其进行Giese自由基加成至α-取代丙烯酸酯，得到α-酰基自由基。从还原性光催化剂到α-酰基自由基的逆向攫氢反应（HA）从而获得烯醇化合物，并且通过CPTS的对映选择性质子化得到对映体富集的α-立体异构体酯（Scheme 1B）。

首先，作者以N-酰基脱氢丙氨酸苄酯1和环己烷2作为模型底物，进行了相关加成反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以TBADT为HAT光催化剂，(S)-A1为手性质子转移穿梭剂，可在苯甲腈溶剂中于390 nm 照射下，即可获得89％收率的目标产物3，er为95:5。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。一系列环烷烃，可顺利反应，获得产物4–10。同时，甲基芳烃底物中的芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均与体系兼容，获得相应的产物11–22。3-甲基噻吩也作为有效的底物，获得产物23。苯甲酸异戊酯也可进行烷基化反应，以中等收率获得产物24，但对映选择性略有降低。1,3-苯并二恶唑、苯基醚和甲基叔丁基醚也为合适的底物，反应仅在与氧相邻的碳原子上发生，从而获得所需的产物25–29。其次，脂肪族酰胺和二氯甲烷，也可获得相应的产物30–31。脂族醛底物也以高收率获得产物32–33。值得注意的是，反应条件稍微改变，α-芳基丙烯酸酯也能够作为有效底物，获得产物34–38。此外，甲基丙烯酸酯底物也可顺利反应，获得产物39。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。首先，在N-酰基脱氢丙氨酸苄基酯1和甲苯40的反应中加入过量的D₂O，当存在(S)-A1可获得82％的氘代产物11–d₁，当无(S)-A1时可获得93％的氘代产物11–d₁。这些结果表明，反应产物碳氢键的形成可能经历碳负离子中间体质子化的过程，同时对映体选择性显着降低表明水可作为质子穿梭剂参与非对映选择性的质子转移过程，但速度较慢。其次，N-酰基脱氢丙氨酸41也可与甲苯40反应，获得产物42，但对映选择性完全消失，从而表明酰胺中的N-H键可能与手性螺磷酸(S)-A1之间存在氢键相互作用，以控制对映选择性。此外，通过1和40(d)的动力学研究表明（KIE，k_H/k_D = 2.5），TBADT介导的C(sp³)-H键裂解作为决速步骤。

基于上述的研究，作者提出了两个可能质子化的立体化学途径（Scheme 4）。对于α-芳基酯烯酸酯，CPTS辅助的[1,3]质子移位是从具有R构型的过渡态TS-1生成最终产物，烯醇的芳基和手性螺磷酸(S)-A1的2,4,6-三异丙基苯基之间存在空间排斥不利于过渡态TS-2。对于α-氨基酯烯醇酸酯，N-H键的存在还能够充当氢键供体，以促进七元环过渡态TS-3和TS-4。对空间要求较高的苄基酯部分进行定向，以使其与(S)-A1的大取代基的相互作用减至最小。因此，有利于R构型的形成（TS-3与TS-4）。

总结

中科大汪普生课题组报道了光催化α-取代丙烯酸酯与C(sp³)-H键的不对称加成反应，其中以TBADT作为HAT催化剂，手性螺磷酸作为手性质子转移穿梭剂。同时，该反应涉及自由基/离子接力过程，如TBADT介导的HAT裂解惰性C(sp³)-H键，1,4-自由基加成，逆向攫氢反应和对映选择性质子化等。此外，该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等特点。

参考文献

概要

Tomislav Rovis:美国哥伦比亚大学（Columbia University）化学系教授，有机化学家，

课题组主页：https://rovislab.wixsite.com/home

经历

1986-1990年  多伦多大学（University of Toronto）获得学士学位

1993-1998年  多伦多（University of Toronto）大学获得博士学位（Prof. Mark Lautens）

1998-2000年  哈佛大学（Harvard University）NSERC博士后研究员（Prof. David A. Evans）

2000-2005年  科罗拉多州立大学（,Colorado State University）化学系助理教授

2005-2008年  科罗拉多州立大学（ Colorado State University）副教授

2008-2016年  科罗拉多州立大学（,Colorado State University）教授

2016-        哥伦比亚大学（Columbia University）化学系教授

获奖经历

2016  Alexander von Humboldt Foundation Fellowship

2016  Research Excellence Award (OVPR – CSU)

2015  Thomson Reuters Highly Cited Researcher

2014 Arthur C. Cope Scholar Award

2014 Japan Society for the Promotion of Science Fellowship

2013 ISHC Katritzky Junior Award in Heterocyclic Chemistry

2013 Fellow of the American Association for the Advancement of Science

2010 Roche Excellence in Chemistry Award

2008-2016 John K. Stille Chair in Chemistry

2007-2012 Herman Frasch Foundation Grantee

2005-2007 Monfort Professor

2005 Alfred P. Sloan Fellow

2005 Boehringer-Ingelheim Research Award

2004 Amgen Young Investigator

2004 Johnson & Johnson Focused Giving Grantee

2004 Eli Lilly Grantee

2003 NSF CAREER Awardee

2003 GlaxoSmithKline Scholar

2000-2004 Merck Research Laboratories Unrestricted Grant Recipient

研究方向

在过去的十年中，Rovis小组的研究涵盖不对称催化，有机催化以及有机金属化学等方面的研究课题题。自该课题组成立以来，Rovis团队在上述领域已经取得一系列重要的合成方法学研究进展，主要涉及乙烯基缩醛或乙烯基醚的立体选择性重排；镍催化的各种环状内消旋酸酐的去对称化反应；采用本实验室发展各类方法学合成重要的天然产物。在N-杂环卡宾（NHC）作为有机催化剂的领域，R-Lab同样有突出的贡献，尤其在三唑基卡宾（triazolylidene-based carbenes）催化的酰基负离子，偶氮-烯醇负离子 （azolium-enolate）以及高烯醇化合物反应活性方面的开创性研究。同时，Rovis小组采用本课题组发展的方法学，顺利完成一系列对于药物化学或者药物研发领域十分重要的含氮与氧杂环分子。本课题组目前的研究更加关注以下几方面：

1.光氧化还原反应催化^1-3

光氧化还原催化使化学家能够采用可见光的能量来作为主要驱动力从而使惰性化学键产生活化。光子的普遍存在性与可调控性，使光催化方法学成为实现传统的非反应活性化学键官能团化的理想的外部条件。研究表明，金属-多重吡啶配合物(metal poly-pyridyl complexes)在吸收可见光后，能够作为稳定的Co（II）前催化剂的氧化剂或还原剂^4-6。R-Lab的研究方向之一是将光氧化还原催化与钴催化相结合，从而产生出新的催化活性物种，进而在材料科学中开辟新的研究领域。Rovis小组在这一领域的另一目标是开发一种脂族胺C(Sp³)-H官能团化的统一策略。 在这方面，R-Lab发现，通过光化学方法，使N-H键氧化，随后通过分子内氢原子转移（HAT），能够进一步阐述烷基自由基。接下来，Rovis小组选择各类自由基受体，捕获产生的相应烷基自由基，进而合成出一系列各种官能团化的胺产物。同时，通过改变氮原子中连接的导向基团，能够决定烷基自由基中间体进一步反应的位点选择性，从而顺利实现胺底物在不同位置的官能团化⁷，例如α⁸，β，γ⁹和δ¹⁰。目前，R-lab正在对含氮与氧的脂肪族链状分子的C(Sp³)-H官能团化的原位瞬态导向基团（in situ transient directing groups）进行进一步研究（Fig 1）。

Fig 1 光催化

2.铑催化¹¹

Rovis教授小组的研究方向同样涉及通过Rh(III)-环戊二烯基配合物促进新型合成转化。在这一方向的研究领域之一便是C(Sp²)-碳中心的导向金属化（directed metalation），形成Rhodacyclic中间体。 之后，通过Rhodacyclic中间体与不饱和化合物（如烯烃，炔烃或重氮化合物）之间的插入反应，进一步形成不同大小的含氮杂环。 此外，通过巧妙设计导向基团，进而开发出一种较为有趣的胺碳化反应（carboamination）。在这一反应中，首先发生C-H键^12-15活化，随后，通过导向基团的去除，再经过还原消除过程，形成碳-氮键，最终获得非环产物。此外，R-lab同样对Rh（III）配合物中Cp配体的立体位阻与电子参数等因素对^16-22整体反应性的影响进行系统地研究。目前，Rovis教授研究发现，采用Rh（III）配合物所催化反应的区域选择性、非对映选择性、化学选择性以及反应活性均受到Cp配体性质的显著影响（Fig 2）。

Fig 2 铑催化

3.酶催化

自然界中发现的酶可以高效地实现一系列有机合成转化过程。R-Lab十分关注自然界中存在的酶催化过程，并将其应用于实验室中的合成转化，尤其是通过金属有机试剂促进的化学转化。近年来，通过将金属有机辅助因子（organometallic cofactor）与宿主蛋白质（host protein）结合而形成的人工金属酶（artificial metalloenzymes），已经有证实是传统催化模式的一种有效的替代方法。Rovis教授小组采用生物素-链霉亲和素技术（biotin-streptavidin technology），从而与Rh（III）辅因子结合，形成能够在水相环境中完成C-H活化的金属酶。选择定点突变（site-directed mutagenesis）能够产生出反应活性性增强，同时选择性获得提升的链霉亲和素（streptavidin, SAV）金属酶库。更加确切地讲，Rovis教授目前在该领域的研究主要关注的是采用这类金属酶作为大分子催化剂(macro-catalysts)，进而提高Rh（III）催化的C-H活化反应体系的反应活性与选择性²³（Fig 3 ）。

Fig 3 酶催化

其他

1.Chem–Station对Tomislav Rovis教授的“可选择环尺寸的双胺化”的工作做的介绍²⁴。

2. Chem–Station对Tomislav Rovis教授的“光氧化还原催化伯胺的脱胺基烷基化反应”的工作做的介绍。

参考文献

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21. Piou, T.; Romanov-Michailidis, F.; Romanova-Michaelides, M.; Jackson, K. E.; Semakul, N.; Taggart, T. D.; Newell, B. S.; Rithner, C. D.; Paton, R. S.; Rovis, T., J. Am. Chem. Soc. 2017,139(3), 1296-1310, doi:10.1021/jacs.6b11670.
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24.可选择环尺寸的双胺化

25.光氧化还原催化伯胺的脱胺基烷基化反应

导读

非共轭脂肪族烯烃进行光环化反应仅有铜催化的Salomon–Kochi反应，但标准的[Cu(OTf)]₂•苯催化剂对空气敏感，易于光降解，并且在大位阻的烯烃底物活性较低。最近，威斯康星大学麦迪逊分校Tehshik P. Yoon课题组开发了新的铜催化剂体系，反应活性和光稳定性都增强，用于合成复杂的环丁烷结构以及天然产物，论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

Olefin-Supported Cationic Copper Catalysts for Photochemical Synthesis of Structurally Complex Cyclobutanes

Christopher Gravatt, Luis Melecio-Zambrano, Tehshik Peter Yoon*

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, DOI：10.1002/anie.202013067

正文

环丁烷结构广泛存在于天然产物中，目前已知有2600多种天然产物含有环丁烷结构，这也促进了这类化合物的合成研究。其中光化学[2+2]环化反应是重要的方法，包括以下活化方式：

（1）在可见光或近紫外光下直接光活化烯烃化合物；

（2）三线态光敏化 具有三线态能量足够低的底物三线态敏化进行Dexter能量转移；

（3）光引起的电子转移生成烯烃自由基离子的光氧化还原反应。

然而所有这些活化模式需要π共轭烯烃底物，非共轭的脂肪族烯烃通常需要短波长（<200 nm）激发进行比光学跃迁，而商业化UV光反应器通常不适用，与此同时，通常需要高能量的三线态激发态（76–84 kcal/mol）和电化学电势，常规光氧化还原催化剂也难以实现。

目前，仅有的一个脂肪族烯烃的[2+2]光环加成反应为Salomon–Kochi反应，使用Cu(OTf)催化剂，关键中间体为2:1的烯烃-铜络合物，可以吸收270 nm的紫外波长。尽管，Salomon–Kochi光环化反应应用在一些全合成中，但反应条件并未研究彻底，窄的底物范围也限制了它的应用。成功的环加成需要形成不稳定的铜双烯烃络合物，而且大部分底物结构会使络合物失稳，从而阻碍了反应进行。大体积的烯烃结合到铜上的效率较差，底物范围窄，需要化学家的努力克服这个障碍，拓展应用范围。

图1. Salomon–Kochi反应和催化剂. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

光环化反应的关键是催化剂，对这类催化剂，铜(Ⅰ)阳离子和双(烯烃)络合物中间体需要抗衡离子的协调能力。因此，作者推测比三氟乙酸基络合能力弱的配体，可能使铜(Ⅰ)更亲电，使大体积的烯烃可以反应。

1 催化剂设计和筛选

图2. 弱配位银盐原位生成催化剂的优化. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

催化剂筛选实验如图2所示，作者首先尝试二烯1这个底物（弱Samlomon底物），Salomon–Kochi反应条件中的1 mol% [Cu(OTf)]₂•苯得到28%的环丁烷产物。延长激发时间没有提高收率，但发现了铜催化剂的降解。铜(Ⅰ)络合物弱配体阴离子可能增加反应速率，因此，选择合适的配体，并合成出这类催化剂是关键。二烯配体如环辛二烯COD能够稳定高度缺电子的铜(Ⅰ)中心，而且没有产生竞争性的低能量转移状态。作者又尝试 [Cu(COD)Cl]₂与Ag(Ⅰ)盐发生阴离子交换反应，原位生成催化剂，代替对空气和湿气敏感的[Cu(OTf)]₂•苯催化剂。[Cu(COD)Cl]₂和AgOTf原位生成的催化剂与标准[Cu(OTf)]₂•苯催化剂（entry 3）类似，并且延长激发时间并没有发生降解，说明双烯配体确实可以稳定铜(Ⅰ)中心。筛选过弱配位阴离子（WCAs）后发现，与共轭酸的气相酸性相关（entries 5–7），酸性越强，收率越高，最优的AgSbF₆，反应时间也可缩短到0.5 h（entry 8）。随后发现，单独制备出Cu(COD)₂SbF₆作为催化剂的收率大幅下降（entry 9），而且对照发现每个试剂和计量比都有作用（entries 10-14）。

2 底物研究

图3. 催化的光环合反应的范围和对比. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

新催化剂体系进行光环化反应的底物范围如图3所示。对于1,6-七烷烃结构（2–8），[Cu(COD)Cl]₂/AgSbF₆体系优于标准的[Cu(OTf)]₂•苯催化剂，特别是对于大体积的底物，催化体系可以兼有的官能团有羟基、酰胺、酯、硼酸酯、保护的醇等。

3 立体化学研究

图4. 非对映异构体的起因. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

烯烃底物的立体化学在反应后失去，如trans-底物26和cis-底物28，都以较高的收率得到非对映异构体，但主要的异构体还是有差异，经过仔细研究，烯烃的异构化发生在光化学的激发阶段，环加成反应是立体专一性的，如图4所示。

4 反应应用

图5. 具有空间位阻的天然产物关键环丁烷3的环合反应.

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

这个新催化体系，可用于合成复杂的环丁烷天然产物，如图5所示。如合成天然产物sulcatine G 的关键环，收率高达98%，因烯丙基羟基的配位作用，形成高度立体anti构型的桥环结构（30）。也可以高收率得到perforatol的环，而且为单一异构体（32）。

总结

威斯康星大学麦迪逊分校Tehshik P. Yoon课题组设计了新的铜催化剂体系，取代烯烃进行铜催化的Salomon–Kochi光环合反应生成环丁烷结构，弱配位的SbF₆^–抗衡阴离子提高了反应活性，易于生成铜双烯烃络合物，尽管弱配位的阳离子铜(Ⅰ)盐在反应条件下降解，但COD配体稳定了铜中心，从而不发生竞争性的电子从配体向金属转移的反应。