全合成 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Thu, 15 Aug 2024 00:43:42 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 现在，全合成还能培养药物化学家吗？ //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/%e7%8e%b0%e5%9c%a8%ef%bc%8c%e5%85%a8%e5%90%88%e6%88%90%e8%bf%98%e8%83%bd%e5%9f%b9%e5%85%bb%e8%8d%af%e7%89%a9%e5%8c%96%e5%ad%a6%e5%ae%b6%e5%90%97%ef%bc%9f.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/%e7%8e%b0%e5%9c%a8%ef%bc%8c%e5%85%a8%e5%90%88%e6%88%90%e8%bf%98%e8%83%bd%e5%9f%b9%e5%85%bb%e8%8d%af%e7%89%a9%e5%8c%96%e5%ad%a6%e5%ae%b6%e5%90%97%ef%bc%9f.html#respond CS editor Thu, 15 Aug 2024 00:42:01 +0000 研究论文介绍 全合成 创药化学 天然物 药物化学 //www.gsbet888.com/?p=50915 译自Chem-Station网站日本版 原文链接：全合成研究は創薬化学のトレーニングになり得るか？ 翻译：炸鸡 2024年1月，ACS Medicinal Chemistry Letters 期刊发布了一篇以”天然物全合成至今仍然是创药化学(医药化学)一个很好的训练课程“为主题的观点论文，2024年6月该篇论文当选为ACS Medicinal Chemistry Letters的Most Read Article。 Total Synthesis as Training for Medicinal Chemistry Lewis D. Pennington ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 2, 156–158, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00556 论文作者Lewis D. Pennington现担任Mystic River Medicinal Chemistry, LLC的顾问，在美国拥有18项专利，WO申请专利37件，参与了两种已进入临床试验药物的研发。从2003年至2015年在Amgen工作。 全合成和创药化学 在有机合成化学大类中，全合成是一项通过设计天然物的合成路径并找到最合适的合成路径，从而以较高收率得到目的物的一个热门的研究分支。学习全合成不仅要学习有机合成，还要学习如何确定分子结构，有时还要涉猎分子的生理活性研究，进一步还会设计新反应的开发，可以说是一个需要学习很多知识的研究分支。 当今的药物化学家要面对的是极具挑战性的治疗靶向，还有迅速优化各类参数以及功能交叉 (cross-functional)性质的需要，所以仅仅是合成领域的知识无法满足现代药物化学家们的需求，现代药物化学家需要的是交叉领域的知识。此外，药物化学也涉及核酸、肽类、抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，简称为ADC）等新型药物形式的开发，但另一方面，有人指出在制药行业相较于全合成，化学生物学和计算化学的训练可能更为有益。当下AI创药是大势所趋，在这样的背景下全合成能够持续为现代创药化学创造出价值吗？ 作为本文作者的我对以上疑问的回答是「YES」，笔者还相信作为药物化学家训练营的全合成的学习含金量今后还会不断地”升值”。 在现代药物化学，特别是小分子药物研发中，结构的新颖性和分子的复杂性不断增加，而以天然物为基础的药物依然是小分子到中分子药物的模板。此外，正如Fsp3这一参数所代表的那样，类似天然物的低平面性和高柔性的分子在药物研发中可能具有较高的成功概率，因此，从全合成中可以学到很多东西。 全合成和创药化学的相似性 论文的Figure 1向我们展示了全合成和低分子创药化学各自的研究循环的对比图(下图)。 全合成也要药物化学也好，皆主要聚焦于小分子，通过反复地设计和合成来得到目标分子。全合成从易得的原料开始，通过一系列合成步骤获得目标天然物。另一方面，创药化学从筛选等方法发现的活性化合物开始，通过设计和合成衍生物，以获得临床候选药物为目的。两者都在分子设计、合成路径的构建、中间体或类似物的分析以及有时进行生理活性测试方面存在共通点。此外论文还指出，近年来不仅在药物化学领域，而且在全合成领域中AI和机器学习、高通量测试等技术的应用也在增加。 全合成和创药的研究流程对比 笔者列出了全合成和创药各自的研究流程表(见下，表格根据论文表格翻译)。虽然看起来两者的流程都差不多，还是有几个不同的环节，但我仍旧认为研究者在全合成领域积累的各式技能仍能在创药领域发挥作用。 Table,  Analogous Conceptual Frameworks of Total Synthesis and Medicinal Chemistry 全合成 创药化学 天然物 临床候补化合物 化学反应 构造开展 设计反应和合成 设计药物・探针 逆合成解析 De novo设计 多阶段合成 Multi-parameter optimization(多目標最佳控制) 构造活性相关 构造活性相关 收敛性合成   Divergent synthesis (发散性合成) 最长的线性顺序 derivatives design cycle 收率 提高活性 原子经济性 配体效率 总收率 安全性和有效性 化学反应性 代谢稳定性 过渡态 结合模式 串级反应 Activity cliffs 立体选择性 Eudysmic ratio 位置选择性和化学选择性 代谢软点(药物分子中容易被酶解或其他代谢反应作用的部位) 从上表的对比中我们不难看出: 当全合成研究者转战创药领域时，只需要补习代谢、配体效率、安全性验证等基础知识即可。 活性悬崖（Activity cliffs)是指在构效关系（SAR）空间中的不连续区域，其中活性化合物的微小结构变化会带来显著的活性提升的一种现象。该现象由J. Bajorath于2012年提出。由于化合物的活性宛如悬崖一样急剧提升，因此得名。 (引用自https://www.titech.ac.jp/news/2020/047838) 结束语 笔者的观点: 虽然近30年创药化学革新不断，但全合成至今仍然是学术界培养药物化学家的最佳”训练营”之一。在全合成领域，可以积累多种化学反应的经验，可以学习高效合成复杂分子的手法。在全合成领域培养的技能可以轻松运用在创药化学领域，甚至在寡核酸、寡肽、寡糖、抗体-药物偶联物（ADC）等非低分子的模态中也有用武之处。在全合成或在创药，都会经历无数次失败甚至曲折，但最终的胜利都需要研究者有高瞻远瞩的计划，随机应变的能力和百折不挠的毅力。 […]

译自Chem-Station网站日本版 原文链接：全合成研究は創薬化学のトレーニングになり得るか？

翻译：炸鸡

2024年1月，ACS Medicinal Chemistry Letters 期刊发布了一篇以”天然物全合成至今仍然是创药化学(医药化学)一个很好的训练课程“为主题的观点论文，2024年6月该篇论文当选为ACS Medicinal Chemistry Letters的Most Read Article。

Total Synthesis as Training for Medicinal Chemistry
Lewis D. Pennington
ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 2, 156–158, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00556

论文作者Lewis D. Pennington现担任Mystic River Medicinal Chemistry, LLC的顾问，在美国拥有18项专利，WO申请专利37件，参与了两种已进入临床试验药物的研发。从2003年至2015年在Amgen工作。

全合成和创药化学

在有机合成化学大类中，全合成是一项通过设计天然物的合成路径并找到最合适的合成路径，从而以较高收率得到目的物的一个热门的研究分支。学习全合成不仅要学习有机合成，还要学习如何确定分子结构，有时还要涉猎分子的生理活性研究，进一步还会设计新反应的开发，可以说是一个需要学习很多知识的研究分支。

当今的药物化学家要面对的是极具挑战性的治疗靶向，还有迅速优化各类参数以及功能交叉 (cross-functional)性质的需要，所以仅仅是合成领域的知识无法满足现代药物化学家们的需求，现代药物化学家需要的是交叉领域的知识。此外，药物化学也涉及核酸、肽类、抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，简称为ADC）等新型药物形式的开发，但另一方面，有人指出在制药行业相较于全合成，化学生物学和计算化学的训练可能更为有益。当下AI创药是大势所趋，在这样的背景下全合成能够持续为现代创药化学创造出价值吗？

作为本文作者的我对以上疑问的回答是「YES」，笔者还相信作为药物化学家训练营的全合成的学习含金量今后还会不断地”升值”。

在现代药物化学，特别是小分子药物研发中，结构的新颖性和分子的复杂性不断增加，而以天然物为基础的药物依然是小分子到中分子药物的模板。此外，正如Fsp3这一参数所代表的那样，类似天然物的低平面性和高柔性的分子在药物研发中可能具有较高的成功概率，因此，从全合成中可以学到很多东西。

全合成和创药化学的相似性

论文的Figure 1向我们展示了全合成和低分子创药化学各自的研究循环的对比图(下图)。

全合成也要药物化学也好，皆主要聚焦于小分子，通过反复地设计和合成来得到目标分子。全合成从易得的原料开始，通过一系列合成步骤获得目标天然物。另一方面，创药化学从筛选等方法发现的活性化合物开始，通过设计和合成衍生物，以获得临床候选药物为目的。两者都在分子设计、合成路径的构建、中间体或类似物的分析以及有时进行生理活性测试方面存在共通点。此外论文还指出，近年来不仅在药物化学领域，而且在全合成领域中AI和机器学习、高通量测试等技术的应用也在增加。

全合成和创药的研究流程对比

笔者列出了全合成和创药各自的研究流程表(见下，表格根据论文表格翻译)。虽然看起来两者的流程都差不多，还是有几个不同的环节，但我仍旧认为研究者在全合成领域积累的各式技能仍能在创药领域发挥作用。

Table,  Analogous Conceptual Frameworks of Total Synthesis and Medicinal Chemistry

全合成 创药化学
天然物 临床候补化合物
化学反应 构造开展
设计反应和合成 设计药物・探针
逆合成解析 De novo设计
多阶段合成 Multi-parameter optimization(多目標最佳控制)
构造活性相关 构造活性相关
收敛性合成

 

 Divergent synthesis (发散性合成)
最长的线性顺序 derivatives design cycle
收率 提高活性
原子经济性 配体效率
总收率 安全性和有效性
化学反应性 代谢稳定性
过渡态 结合模式
串级反应 Activity cliffs
立体选择性 Eudysmic ratio
位置选择性和化学选择性 代谢软点(药物分子中容易被酶解或其他代谢反应作用的部位)

从上表的对比中我们不难看出: 当全合成研究者转战创药领域时，只需要补习代谢、配体效率、安全性验证等基础知识即可。

活性悬崖（Activity cliffs)是指在构效关系（SAR）空间中的不连续区域，其中活性化合物的微小结构变化会带来显著的活性提升的一种现象。该现象由J. Bajorath于2012年提出。由于化合物的活性宛如悬崖一样急剧提升，因此得名。

(引用自https://www.titech.ac.jp/news/2020/047838)

结束语

笔者的观点: 虽然近30年创药化学革新不断，但全合成至今仍然是学术界培养药物化学家的最佳”训练营”之一。在全合成领域，可以积累多种化学反应的经验，可以学习高效合成复杂分子的手法。在全合成领域培养的技能可以轻松运用在创药化学领域，甚至在寡核酸、寡肽、寡糖、抗体-药物偶联物（ADC）等非低分子的模态中也有用武之处。在全合成或在创药，都会经历无数次失败甚至曲折，但最终的胜利都需要研究者有高瞻远瞩的计划，随机应变的能力和百折不挠的毅力。

另一方面，在创药化学中相较于全合成，所使用的反应有偏向性是客观存在的，需要注意的是，在创药化学中，转位反应和复分解反应等的使用频率不高，而缩合反应和偶联反应占据了较大的比重。

利用全合成这一在学术界之外很难学到的技能，可以叩开制药和创药领域的大门，开辟一条颇具优势的职业道路。我相信，进行全合成研究培养的技能升级，以及亲手合成有用的天然产物的乐趣将持续吸引化学家们的热情。

 

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本文作者:石油醚

萜类化合物(Terpenoids)是含多个异戊二烯单元的天然产物及其类似物的总称。萜类天然产物除以萜烯的形式存在之外，还以各种含氧衍生物形式存在，如醇、醛、羧酸、酮、酯类等，并且其在自然界中分布广泛,种类繁多,估计有1万种以上,是天然产物中最多的一类。此外，萜类化合物在植物的生命活动中扮演着重要的角色，其中很多是植物化感作用的关键物质，并广泛应用于农业、工业、医药生产等领域。近年来，随着研究深入，科学家发现萜类化合物(尤其是高等植物含有的萜类)在生态系统中发挥的作用越来越突出，遂引起人们的极大关注。本期专访嘉宾刘波教授就是其中之一，其研究兴趣是以萜类为主的多环复杂天然产物为合成目标，借助仿生合成策略，注重结合串联反应和一锅多组分反应，开展目标分子的高效全合成，以及相关合成方法学、生物活性及其生源假说方面的研究工作。很荣幸可以邀请四川大学的刘波教授，带我们走进萜类复杂天然产物的海洋。

以下是刘波教授的专访内容：

  1. 是什么样的机缘让您选择了化学（科学）研究？

“机缘”这个词蛮贴切。实际上，我高中的兴趣相对广泛，学习理科类的学科都很开心。当时最喜欢的是物理，万千世界能够用简单的公式归纳总结并能在深度和广度上发散，让人感受到惊人的美感。因此，考大学时报考志愿，第一志愿填写的是物理系的信息工程，第二志愿是化学系的环境学；结果录入了化学系，也就开开心心地进入了化学殿堂。每个人的情怀会随着年龄、阅历、经历和认知水平发生变化，目前，我期望能够发现感兴趣的重要分子的骨架构建规律，发展能更好应用于现实世界的简捷高效的化学合成。

  1. 如果不从事化学（科学），还有什么想做的？为什么？

可能会从事物理学研究或生物医学研究。物理学是我高中最喜欢的学科，相对研究微观世界的化学学科，物理学能够描述宏观世界的运动和变化规律（当然不仅限于宏观世界），同样是中心的、实用的、有趣的学科。在二十一世纪，基于各学科的积累和相互支撑，生物医学正处于蓬勃发展阶段，但许多重要的规律及其内因仍等待人们去挖掘，这对于人类健康事业的发展和地球生物圈的有机调和，有极重要意义。

  1. 现在在做哪方面的研究？另外，准备在这块如何展开？

现在正开展一些复杂三萜、甾体和生物碱类天然产物的全合成工作。选择的目标分子都有突出的生物活性，但其高效合成问题还未解决——或者尚未建立成功的合成路线，或者合成路线冗长导致无法大量制备。我们通过精心设计，期望尽可能使用汇聚、串联等手段建立简捷合成路线，同时结合生物活性测试，探寻目标天然产物的必需活性子结构。

  1. 请告诉我们对您人生影响最大的一个人是谁？为什么？

我小学六年级的自然课授课教师——王培权老师。王老师非常认真负责，他知识渊博，能深入浅出地讲授自然课的知识和内容，擅长在小孩子易接受的水平上引导其理解大自然的重要现象和规律。因此，对于那时我这样一个性格内向、但处于好奇心旺盛阶段的小学男生，在惊叹自然存在和运行规律的同时，激发了对自然学科的强烈兴趣，应该是我后来走上自然科学研究道路的重要因素。

  1. 如果能和历史上的某一个人共进晚餐的话，您最希望是谁？为什么？

Robert Burns Woodward，现代有机合成之父。在当时的仪器条件和学科背景下，能够选择、设计、成功合成如此多、如此复杂的天然产物，这样的杰出成就令人震惊！不仅如此，他在里程碑式的维生素B12的全合成中，发现了热和光周环反应的规律性，促使了分子轨道对称守恒原理的理论形成。

  1. 6.在您人生中最艰难的一段时间发生在什么时候，怎么克服的？

工作后，感染病毒性角膜炎的几年。劳逸调节失衡，抵抗力低下导致感染，单眼感染累及双眼剧痛、充血、畏光，且反复发作，药物疗效微弱。最后，依靠调整作息，增强锻炼，提升免疫力得以恢复，幸运的是眼角膜没有留下后遗症。这次经历让我意识到实际上有益于疾病治疗的高效药物仍很缺乏，也促使我思考怎样把研究工作的成果更好融入实际应用，让世界更美好。

  1. 您平时喜欢吃什么？（如果是菜肴的话在哪里吃的最好吃？）

平时喜欢吃肉食（例如回锅肉、红烧牛肉）、蔬菜（例如土豆）和各种水果；喜欢在家里吃，感觉最适合自己的口味。

  1. 自我评价一下自己最大的优点和最头疼的缺点是什么？

最大的优点可能是能为达到目标锲而不舍，这个特点对于我从事复杂天然产物全合成这个研究领域应该是有利的。因为其研究周期相对较长，在这个过程中，既需要解决全局性的策略问题，也需要解决局部的关键性转化问题，而且还要视情况随时调整研究方案；当然，这个工作也因为复杂性和挑战性而变得非常有趣。最头疼的缺点，应该是由于情绪管控功力不够深厚，导致有时工作效率低下，自我感觉还有提升空间，仍需修行。

9.如果现在突然您意外得到一周的假期，您会用它来干什么？

如果有一周，会与家人朋友聊天、听音乐、看小说。如果有更长的假期时间，安排去旅游看美景。

  1. 就您目前对您领域的了解，还有哪些瓶颈没有解决，希望您可以提出瓶颈的问题？

（1）高度官能化、高氧化态合成砌块的短步骤制备和商品化问题；

（2）高位阻片段通过分子间反应构建碳碳键的通用工具反应问题；

（3）在海量复杂分子合成设计方案中，发现最优解问题。

11.在您领域目前最大的突破或者能在未来获得诺贝尔化学奖的成果是？

可能是：可机器化的复杂分子高效合成设计的新的通用指导原则（尚待发现）。它的发现，将能促进更多复杂结构化学小分子药物的临床应用，更多复杂的单体分子应用于功能材料开发，开发更多可选的化学生物学小分子工具，等等。

  1. 最近您在Angew上面发了题为“Asymmetric Total Synthesis of Natural Lindenane Sesquiterpenoid Oligomers via a Triene as a Potential Biosynthetic Intermediate”的工作。希望老师可以就课题的研究思路以及意义上面对该课题进行一下介绍。

简介：乌药烷二聚体天然产物数量众多，结构复杂，其中许多分子具有强抗癌、抗疟疾、抗病毒等活性。2017年，我们课题组报道了该类[4+2]型二聚体天然产物的首次全合成，并在2019年报道了适用性更广的第二代全合成，但并没有解决温和条件二聚和仿生合成的重要问题。在最近发表的这个研究工作中，我们仔细摸索条件后，成功合成得到天然产物化学家推测的、但合成化学家此前未曾充分表征的不稳定共轭三烯中间体；从它出发，能够在近似植物生理条件下，发生 [4+2] 自身二聚或与天然产物亲双烯体发生[4+2]杂二聚,合成得到对应的线型二聚体、[4+2]型天然产物、表观[6+6]型二聚体天然产物等。这些结果证实：共轭三烯确实是乌药烷二聚体天然产物的生物合成中间体，其自身二聚及杂二聚反应无需酶催化，能够自发进行，产物的立体化学可由前体的手性骨架完美控制。

  1. 下一次您推荐我们采访谁。（此问题回答仅限中国的化学家以及在海外的华人化学家）。

（上海有机化学研究所的洪然研究员、兰州大学的樊春安教授、北京大学的贾彦兴教授、四川大学的杨劲松教授等）。他们在复杂天然产物全合成及合成导向的方法学研究方面作出了杰出的工作。

笔者后记

天然产物全合成是有机合成化学领域特别考验综合知识和合成功底的领域，而之前李昂老师专访时说到，全合成化学家无时无刻在挑战大自然的鬼斧神工，我虽不是天然产物全合成专业，但我深知天然产物分子在所有与化学相关领域研究中的重要性。初次了解的刘老师是对其关于“乌药烷天然产物的全合成及其生源假说的完善”等相关工作，后来对刘老师的其他萜类化合物的全合成工作也有所了解。当专访的邮件发给刘老师时，恰逢毕业季和基金审阅的阶段，但刘老师很爽快的就答应，并很快对这些问题给了答复。最后，感谢刘老师给我们提供专访，让我们能有机会更深入了解他，也希望日后化学空间能和刘老师有更多研究上的交流，衷心祝福刘老师在全合成领域做出更加突出的贡献。

 

刘波教授简历

教育与科研经历

1994-1998 西南师范大学(现西南大学)，学士

1998-2001 中科院成都有机化学研究所，理学硕士(导师：冯小明 研究员；蒋耀忠 研究员)

2001-2004 中科院上海有机化学研究所，理学博士(导师：周维善 研究员)

2004-2007 University of Texas, Southwestern Medical Center at Dallas,，博士后(导师Prof. Jef K. De Brabander)

2007-   四川大学，教授

荣誉及获奖经历

  1. 教育部新世纪优秀人才支持计划 (2009)
  2. 国家自然科学基金委优秀青年科学基金 (2013)
  3. Thieme Chemistry Journal Award (2014)
  4. ACP Lectureship Awards to Japan & Malaysia (2014)
  5. ACP Lectureship Awards to Taiwan (2015)
  6. 中国化学会维善天然产物合成奖 (2015)
  7. ACP Lectureship Awards to Singapore (2016)
  8. 国家自然科学基金委杰出青年科学基金 (2019)

相关链接

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本文作者：杉杉

导读

近日，日本Hoshi大学的Sugita Kazuyuki (杉田 和幸)课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，首次完成具有4/5/6/6/6稠合五环骨架的混源萜类 (meroterpenoid)天然产物Cochlearol B的全合成。其中，关键步骤主要涉及：氧化环化反应以及后续的分子内[2+2]光环加成反应，进而高度立体选择性地完成Cochlearols B分子中相应五环骨架的构建。最终，作者采用16步的反应步骤，以9%的总收率，获得天然产物Cochlearol B。同时，该小组通过X-射线晶体学分析，进一步确定Cochlearol B的立体构型。

Total Synthesis of Cochlearol B via Intramolecular [2+2] Photocycloaddition
T. Mashiko, Y. Shingai, J. Sakai, S. Kamo, S. Adachi, A. Matsuzawa, K. Sugita,
Angew. Chem. Int. Ed. ASAP doi: 10.1002/anie.202110556.

正文

Ganoderma类真菌广泛分布于亚热带与热带地区，在中国，Ganoderma类真菌称为灵芝。其中，G. lucidum与G. sinense已经列入《中华人民共和国药典》。而其它的Ganoderma类真菌同样能够作为中草药，用于癌症、高血压、慢性支气管炎以及哮喘等疾病的治疗。2014年，Cheng课题组[1]在G. cochlear的子实体中，成功分离出Cochlearols A (1)与B (2)的外消旋体，并通过NMR与HRMS分析，对其结构进行推测 (Figure 1)。同时，生物学的初步研究表明，1与2可能具有良好地肾脏保护活性。而迄今为止，已经有三家研究团队[2]独立报道 Cochlearols A (1)的全合成。然而，由于Cochlearol B的化学结构中具有4/5/6/6/6稠合的五环骨架，同时具有四个立体生成中心以及四个四级碳原子，因此，Cochlearol B的全合成将面临诸多挑战。并且，Cochlearol B的全合成目前尚未有相关的文献报道。这里，K. Sugita课题组首次完成Cochlearols B (2)的全合成，并通过X-射线晶体学分析，成功确定其立体构型。其中，Sugita小组全合成路线设计中的关键步骤主要涉及氧化环化以及后续的分子内[2+2]光环加成反应，进而顺利完成Cochlearols B分子中五环骨架的构建。

Cochlearol B的逆合成分析过程如 Scheme 1所示。首先，作者推测，由于α,β-不饱和醛结构单元具有显著的不稳定性以及较高的反应活性，因此，需要在全合成过程的后期进行引入。同时，作者假设，2能够通过酮3进行合成。而本课题对于Cochlearol B全合成路线设计的关键步骤则在于通过烯酮砌块4进行的分子内[2+2]光环加成反应。而砌块4中的三环骨架，能够通过苯酚衍生物5的氧化环化步骤进行构建。接下来，作者采用烯基碘砌块6 (能够通过1-苄氧基-3-碘苯 (7)较为方便地进行合成)参与的Nozaki-Hiyama-Kishi反应过程，进而完成烯键与醇结构单元的引入。

酚类砌块5的合成 (Scheme 2)。首先，该小组在CuI催化下，通过市售的芳基碘7与1,3-环己二酮8之间的偶联过程，获得93%收率的烯醇化合物9。之后，通过I2-PPh3体系促进的碘化过程，将烯醇化合物9转化为相应的烯基碘中间体6 (89% 收率)。接下来，通过烯基碘中间体6与醛10之间的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联过程，以78%的收率获得相应的二级醇11。再通过二级醇11的氧化以及后续采用NaBH4还原剂进行的区域选择性还原过程，获得70%收率的羟基酮13。之后，通过Grignard试剂，将甲基引入至13中，进而获得二级醇14。并通过锂-萘体系去除苄基，进而获得烯丙醇化合物15 (83% 收率)。接下来，烯丙醇化合物15通过Swern氧化过程，形成酚类砌块5，收率为89%。

五环骨架的构建 (Scheme 3)。通过PIDA对酚类砌块5的氧化环化过程，能够获得62% 收率的三环半缩醛分子16，同时伴随非对映异构体17 (14% 收率)的形成。同时，在DCM溶剂中，能够形成非对映异构体17与16的平衡混合物。之后，通过Luche还原过程，能够将化合物16转化为对苯二酚砌块4。接下来，作者开始对相关的分子内[2+2]光环加成过程进行深入研究。更新中发现，与预期相反，对苯二酚砌块4在-78 oC以及汞灯辐射的条件下，并未获得相应的五环砌块3。而且，提高反应温度，则获得较为复杂的混合物。另一方面，在三环半缩醛分子16中，由于存在二烯酮环的共轭，进而使烯键更为缺电子，因此，在-78 oC以及汞灯辐射的条件下，16能够顺利进行相应的分子内[2+2]光环加成过程，并以74%的反应收率，获得相应的五环化合物18。同时，该小组通过X-射线晶体学分析，进一步确定化合物18的立体构型。接下来，该小组发现，五环化合物19则无法通过化合物17的分子内[2+2]光环加成过程获得，可能源自于化合物17中α-OH官能团的立体位阻对于光环加成过程的抑制。

Cochlearol B的全合成 (Scheme 4)。在获得五环砌块18之后，后续的挑战则在于α,β-不饱和醛结构单元的引入。令人欣喜的是，五环砌块18在经历Luche还原之后，能够获得84%收率的苯酚衍生物3。接下来，将苯酚衍生物3通过新戊酰氯进行处理，能够以定量的反应收率，获得相应的酮砌块20，接下来，将酮砌块20通过Bredereck试剂21处理之后，再进一步与三氟甲磺酸酐作用，进而以80%的反应收率，获得相应的三氟甲磺酸酯衍生物23。之后，在钯催化剂存在下，采用三乙基硅烷对砌块23进行还原，能够以93%的收率，获得砌块24。最后，砌块24通过碱性条件下的去保护过程，即去除新戊酰基，进而顺利完成Cochlearol B (2)的全合成 (94% 收率)。同时，作者发现，通过上述路线，最终获得的Cochlearol B的光谱数据 (主要涉及1H-NMR、13C-NMR以及HRMS) 能够与文献报道的天然产物Cochlearol B的相关数据完全匹配。此外，作者通过X-射线晶体学分析，进一步确定Cochlearol B的立体构型。

总结

日本Hoshi大学的K. Sugita课题组采用市售的芳基碘7作为起始原料，通过16步的线性合成路线设计，最终以9%的总收率，首次完成天然产物Cochlearol B (2)的全合成。其中，通过α,β-不饱和酮砌块16的分子内[2+2]光环加成步骤，能够有效地完成Cochlearol B (2)分子中五环骨架的构建。此外，这一全合成路线设计中的关键反应主要涉及：Nozaki-Hiyama-Kishi反应、酚类衍生物5的氧化环化以及后续的相关转化。同时，该小组通过X-射线晶体学分析，进一步确定五环化合物18以及天然产物Cochlearol B (2)的立体构型。

参考文献

[1] M. Dou, L. Di, L. Zhou, Y. Yan, X. Wang, F. Zhou, Z. Yang, R. Li, F. Hou, Y. Cheng, Org. Lett. 2014, 16, 6064. doi: 10.1021/ol502806j.

[2] a) D. Zhang, W. Xu, H. Fan, H. Liu, D. Chen, D. Liu, H. Qin, Org. Lett. 2019, 21, 6761. doi: 10.1021/acs.orglett.9b02391.

b) K. Naruse, R. Katsuta, A. Yajima, Nukada, H. Watanabe, K. Ishigami, Tetrahedron Lett. 2020, 61,15845. doi: 10.1016/j.tetlet.2020.151845.

c) T. Venkatesh, P. S. Mainkar, S. Chandrasekhar, Org. Chem.2021, 86, 5412.doi: 10.1021/acs.joc.1c00205.

 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/10/angew%ef%bc%9a%e9%80%9a%e8%bf%87%e5%88%86%e5%ad%90%e5%86%8522%e5%85%89%e7%8e%af%e5%8a%a0%e6%88%90%e7%ad%96%e7%95%a5%e5%ae%9e%e7%8e%b0cochlearol-b%e7%9a%84%e5%85%a8%e5%90%88%e6%88%90.html/feed 0 40334 西北大学胡向东课题组Angew： (-)-Spiroxins A，C与D的不对称全合成 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/09/%e8%a5%bf%e5%8c%97%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e8%83%a1%e5%90%91%e4%b8%9c%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a-spiroxins-a%ef%bc%8cc%e4%b8%8ed%e7%9a%84%e4%b8%8d%e5%af%b9%e7%a7%b0%e5%85%a8%e5%90%88.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/09/%e8%a5%bf%e5%8c%97%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e8%83%a1%e5%90%91%e4%b8%9c%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a-spiroxins-a%ef%bc%8cc%e4%b8%8ed%e7%9a%84%e4%b8%8d%e5%af%b9%e7%a7%b0%e5%85%a8%e5%90%88.html#respond CS editor Wed, 01 Sep 2021 00:00:02 +0000 研究论文介绍 Spiroxins 不对称 全合成 //www.gsbet888.com/?p=39875 本文作者：杉杉 导读 Spiroxins A、C与D是在海洋真菌菌株 (marine fungal strain) LL-37H248中分离鉴定出的代谢产物，因其具有独特的多环结构，而备受合成化学家的广泛关注。近日，西北大学胡向东课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种基于5-取代萘醌的克级规模对映选择性环氧化、氧化/螺缩酮化串联反应 (oxidation/spiroketalization)、苯酚结构单元的邻位选择性氯化以及肟酯导向的乙酰氧基化的关键反应步骤，进而实现(-)-Spiroxins A与C的对映选择性全合成以及(-)-Spiroxins D的首次全合成。 Enantioselective Total Synthesis of (-)-Spiroxins A, C and D X. Shu, C. Chen, T. Yu, J. Yang, X. Hu, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 18514. doi: 10.1002/anie.202105921. 正文 海洋真菌 (Marine fungi)已经成为具有分子结构多样化的相关代谢产物的重要来源。1999年，McDonald等[1]首次报道在真菌菌株LL-37H248中，分离出相应的天然产物Spiroxins A-E。值得注意的是，Spiroxin A在具有优良的抗肿瘤活性与抗菌活性。在分子结构中，Spiroxins A-E具有共同的两重萘醌环氧化物通过C-C键以及螺环缩酮单元结合形成的多环骨架结构I (Figure 1)。同时，这一扭曲的类笼状骨架 (distorted cage-like frame)中具有六或七重的立体中心。 2003年，Imanishi等[2]首次采用TBAF活的化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应作为关键步骤，首次实现(±)-Spiroxin C的全合成。2017年，基于萘醌衍生物立体专一性分子内光氧化还原反应策略，Suzuki等[3]首次完成(-)-Spiroxin C的对映选择性全合成。之后，Suzuki等[4]报道采用光辐射或酸/碱条件引发的两种不同的串联反应方法学策略，分别使相同中间体的绝对构型发生保持与翻转。同时，Suzuki团队通过上述策略作为关键步骤，首次完成Spiroxin A的两种对映体的全合成。 Spiroxin D与Spiroxin C分子中存在的唯一差别在于C1位的羟基 (其相对构型未知)，而Spiroxin A与Spiroxin C的差别则在于，Spiroxin A分子中具有多重的羟基官能团，并存在氯取代基。由此，作者设想，Spiroxin C可能作为合成Spiroxin A与D的共同中间体。同时，对于核心多环骨架的构建，作者设想通过5的氧化以及后续螺缩酮化的一步串联反应过程而实现。其中，通过选择锂试剂4与手性α,β-环氧酮3之间的非对映选择性加成策略，完成5的制备。而3与4均可由商品化的juglone 1进行制备，并能够采用对映选择性环氧化过程，在2分子中引入初始的手性立体生成中心，进而能够成功实现Spiroxins A、C以及D的对映选择性全合成。 该小组面临的首要挑战在于实现手性α,β-环氧酮3的高度对映选择性合成。作者首先通过市售的juglone 1，完成化合物6的制备。之后，作者进一步对5-取代萘醌6的对映选择性环氧化反应中的不对称相转移催化剂进行筛选 (Table 1, C-1至C-13)。研究表明，采用C-11时，在相应的克级规模实验中，能够获得96%收率的环氧化产物2，ee为80%。之后，作者观察到，通过重结晶过程，能够实现有效的对映体富集 (>99% ee)。 接下来，作者开始进行(-)-Spiroxin C的全合成方案设计 (Scheme 2)。首先，作者对手性环氧化物2相关的还原反应条件进行深入研究。进而观察到，在采用(CH3)4NBH(OAc)3作为还原剂时，能够获得优良的区域与非对映选择性，并通过后续的羟基保护步骤，形成产物3。X-射线晶体学研究表明，产物3中环氧化物片段的绝对构型与(-)-Spiroxins A以及C中的环氧化物片段相同。同时，juglone 1经苄基保护、醌还原-二甲基化以及溴化的三步反应过程，形成芳基溴产物7。之后，环氧化物3与通过芳基溴7原位形成的芳基锂试剂作用，并经历进一步的苄基与4-甲基苄基去除步骤之后，形成砌块5。接下来，该小组设想，通过螺缩酮单元的引入，进而顺利完成分子中核心多环骨架的构建。这里，作者发现，在采用氧化银(II)与磷酸氧化体系[5]时，能够成功获得60%收率的螺缩酮产物8。其中，磷酸的存在对于氧化/螺缩酮化串联反应过程的顺利进行尤为关键 (参阅Supporting Information)。之后，通过后续的去除TBS保护基团、羟基官能团的氧化以及环氧化步骤，进而顺利完成(-)-Spiroxin C分子的全合成。接下来，作者进行C1构型未知的 (–)-spiroxin D的全合成研究。实验发现，在采用DIBAL-H还原(–)-Spiroxin C中的C1羰基时，能够直接获得(–)-Spiroxin D，并表现出优良的区域选择性与非对映选择性。同时，通过上述转化过程，并进一步结合X-射线晶体学分析，进而顺利确定 (–)-spiroxin D分子中C1位置的绝对构型。 最后，为完成(-)-Spiroxin A的全合成，作者首先对 (-)-SpiroxinC分子中苯酚片段的邻位选择性氯化过程进行深入研究。实验表明，在采用1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲 (1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, DCDMH)作为氯化试剂时，能够获得73%收率的氯化产物9。同时，(-)-Spiroxin A的全合成设计中面临的巨大挑战，则在于区域选择性地将羟基引入至(-)-Spiroxin A分子中最下端的芳环片段。其中，作者设想，采用肟酯导向的乙酰氧基化反应策略[6]将能够有效地解决上述问题。并且，作者发现，选择K2S2O8作为氧化剂时，能够获得62%收率的关键砌块11。接下来，通过去除分子中全部的乙酰基保护基与肟酯基团之后，最终完成(-)-Spiroxin A的全合成。     总结 西北大学胡向东课题组分别通过10、11以及14步的反应设计方案，顺利完成(-)-Spiroxins C、D与A的对映选择性全合成。其中，关键的反应步骤涉及5-取代萘醌的对映选择性环氧化、氧化/螺缩酮化串联反应、通过DCDMH参与的苯酚片段的邻位选择性氯化以及肟酯导向的乙酰氧基化过程。 参考文献 [1] L. A. McDonald, D. R. Abbanat, L. R. Barbieri, V. S. Bernan, C. M. Discafani, M. Greenstein, K. Janota, J. D. Korshalla, P. Lassota, […]

本文作者：杉杉

导读

Spiroxins A、C与D是在海洋真菌菌株 (marine fungal strain) LL-37H248中分离鉴定出的代谢产物，因其具有独特的多环结构，而备受合成化学家的广泛关注。近日，西北大学胡向东课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种基于5-取代萘醌的克级规模对映选择性环氧化、氧化/螺缩酮化串联反应 (oxidation/spiroketalization)、苯酚结构单元的邻位选择性氯化以及肟酯导向的乙酰氧基化的关键反应步骤，进而实现(-)-Spiroxins A与C的对映选择性全合成以及(-)-Spiroxins D的首次全合成。

Enantioselective Total Synthesis of (-)-Spiroxins A, C and D
X. Shu, C. Chen, T. Yu, J. Yang, X. Hu, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 18514. doi: 10.1002/anie.202105921.

正文

海洋真菌 (Marine fungi)已经成为具有分子结构多样化的相关代谢产物的重要来源。1999年，McDonald等[1]首次报道在真菌菌株LL-37H248中，分离出相应的天然产物Spiroxins A-E。值得注意的是，Spiroxin A在具有优良的抗肿瘤活性与抗菌活性。在分子结构中，Spiroxins A-E具有共同的两重萘醌环氧化物通过C-C键以及螺环缩酮单元结合形成的多环骨架结构I (Figure 1)。同时，这一扭曲的类笼状骨架 (distorted cage-like frame)中具有六或七重的立体中心。

2003年，Imanishi等[2]首次采用TBAF活的化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应作为关键步骤，首次实现(±)-Spiroxin C的全合成。2017年，基于萘醌衍生物立体专一性分子内光氧化还原反应策略，Suzuki等[3]首次完成(-)-Spiroxin C的对映选择性全合成。之后，Suzuki等[4]报道采用光辐射或酸/碱条件引发的两种不同的串联反应方法学策略，分别使相同中间体的绝对构型发生保持与翻转。同时，Suzuki团队通过上述策略作为关键步骤，首次完成Spiroxin A的两种对映体的全合成。

Spiroxin D与Spiroxin C分子中存在的唯一差别在于C1位的羟基 (其相对构型未知)，而Spiroxin A与Spiroxin C的差别则在于，Spiroxin A分子中具有多重的羟基官能团，并存在氯取代基。由此，作者设想，Spiroxin C可能作为合成Spiroxin A与D的共同中间体。同时，对于核心多环骨架的构建，作者设想通过5的氧化以及后续螺缩酮化的一步串联反应过程而实现。其中，通过选择锂试剂4与手性α,β-环氧酮3之间的非对映选择性加成策略，完成5的制备。而3与4均可由商品化的juglone 1进行制备，并能够采用对映选择性环氧化过程，在2分子中引入初始的手性立体生成中心，进而能够成功实现Spiroxins A、C以及D的对映选择性全合成。

该小组面临的首要挑战在于实现手性α,β-环氧酮3的高度对映选择性合成。作者首先通过市售的juglone 1，完成化合物6的制备。之后，作者进一步对5-取代萘醌6的对映选择性环氧化反应中的不对称相转移催化剂进行筛选 (Table 1, C-1至C-13)。研究表明，采用C-11时，在相应的克级规模实验中，能够获得96%收率的环氧化产物2，ee为80%。之后，作者观察到，通过重结晶过程，能够实现有效的对映体富集 (>99% ee)。

接下来，作者开始进行(-)-Spiroxin C的全合成方案设计 (Scheme 2)。首先，作者对手性环氧化物2相关的还原反应条件进行深入研究。进而观察到，在采用(CH3)4NBH(OAc)3作为还原剂时，能够获得优良的区域与非对映选择性，并通过后续的羟基保护步骤，形成产物3。X-射线晶体学研究表明，产物3中环氧化物片段的绝对构型与(-)-Spiroxins A以及C中的环氧化物片段相同。同时，juglone 1经苄基保护、醌还原-二甲基化以及溴化的三步反应过程，形成芳基溴产物7。之后，环氧化物3与通过芳基溴7原位形成的芳基锂试剂作用，并经历进一步的苄基与4-甲基苄基去除步骤之后，形成砌块5。接下来，该小组设想，通过螺缩酮单元的引入，进而顺利完成分子中核心多环骨架的构建。这里，作者发现，在采用氧化银(II)与磷酸氧化体系[5]时，能够成功获得60%收率的螺缩酮产物8。其中，磷酸的存在对于氧化/螺缩酮化串联反应过程的顺利进行尤为关键 (参阅Supporting Information)。之后，通过后续的去除TBS保护基团、羟基官能团的氧化以及环氧化步骤，进而顺利完成(-)-Spiroxin C分子的全合成。接下来，作者进行C1构型未知的 (–)-spiroxin D的全合成研究。实验发现，在采用DIBAL-H还原(–)-Spiroxin C中的C1羰基时，能够直接获得(–)-Spiroxin D，并表现出优良的区域选择性与非对映选择性。同时，通过上述转化过程，并进一步结合X-射线晶体学分析，进而顺利确定 (–)-spiroxin D分子中C1位置的绝对构型。

最后，为完成(-)-Spiroxin A的全合成，作者首先对 (-)-SpiroxinC分子中苯酚片段的邻位选择性氯化过程进行深入研究。实验表明，在采用1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲 (1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, DCDMH)作为氯化试剂时，能够获得73%收率的氯化产物9。同时，(-)-Spiroxin A的全合成设计中面临的巨大挑战，则在于区域选择性地将羟基引入至(-)-Spiroxin A分子中最下端的芳环片段。其中，作者设想，采用肟酯导向的乙酰氧基化反应策略[6]将能够有效地解决上述问题。并且，作者发现，选择K2S2O8作为氧化剂时，能够获得62%收率的关键砌块11。接下来，通过去除分子中全部的乙酰基保护基与肟酯基团之后，最终完成(-)-Spiroxin A的全合成。

 

 

总结

西北大学胡向东课题组分别通过10、11以及14步的反应设计方案，顺利完成(-)-Spiroxins C、D与A的对映选择性全合成。其中，关键的反应步骤涉及5-取代萘醌的对映选择性环氧化、氧化/螺缩酮化串联反应、通过DCDMH参与的苯酚片段的邻位选择性氯化以及肟酯导向的乙酰氧基化过程。

参考文献

[1] L. A. McDonald, D. R. Abbanat, L. R. Barbieri, V. S. Bernan, C. M. Discafani, M. Greenstein, K. Janota, J. D. Korshalla, P. Lassota, M.Tischler, G. T. Carter, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2489. doi: 10.1016/S0040-4039(99)00242-7.

[2] K. Miyashita, T. Sakai, T. Imanishi, Org. Lett. 2003, 5, 2683. doi: 10.1021/ol034856v.

[3] a) Y. Ando, A. Hanaki, R. Sasaki, K. Ohmori, K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11460. doi :10.1021/ol034856v.b) F. Wakita, Y. Ando, K. Ohmori, K. Suzuki, Lett. 2018, 20, 3928. doi : 10.1021/acs.orglett.8b01475.

[4] Y. Ando, D. Tanaka, R. Sasaki, K. Ohmori, K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 36, 12637. doi: 10.1002/ange.201906762.

[5] L. Syper, Tetrahedron Lett. 1967, 8, 4193. doi: 10.1016/S0040-4039(01)89720-3.b) C. D. Snyder, H. Rapoport, Am. Chem. Soc.1972, 94, 227.doi: 10.1021/ja00756a040.

[6] a) L. V. Desai, K. L. Hull, M. S. Sanford, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9542. doi: 10.1021/ja046831c.b) L. V. Desai, H. A. Malik, M. S. Sanford, Org. Lett. 2006,8, 1141.doi: 1021/ol0530272. c) R. Saha, N. Perveen, N.Nihesh, G. Sekara, Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 510.doi: 1002/adsc.201801340. d) M.Schneider, M. J. R. Richter, S. Krautwald, E. M. Carreira, Org. Lett. 2019,21, 8705. doi: 1021/acs.orglett.9b03303. e) M. Haider, G. Sennari, A. Eggert, R. Sarpong, Am.Chem. Soc. 2021, 143, 2710.doi: 10.1021/jacs.1c00293.

 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/09/%e8%a5%bf%e5%8c%97%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e8%83%a1%e5%90%91%e4%b8%9c%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a-spiroxins-a%ef%bc%8cc%e4%b8%8ed%e7%9a%84%e4%b8%8d%e5%af%b9%e7%a7%b0%e5%85%a8%e5%90%88.html/feed 0 39875 Gilbert Stork //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/04/gilbert-stork.html //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/04/gilbert-stork.html#respond CS editor Fri, 16 Apr 2021 00:00:43 +0000 海外化学家 世界著名化学家 全合成 杂环化学 烯胺反应 //www.gsbet888.com/?p=38099 本文作者：石油醚 概要 Gilbert Stork（1921.12.31-2017.10.21）：哥伦比亚大学化学系名誉教授，有机化学家，有机合成大师，美国科学院院士、美国文理科学院院士、法国科学院外籍院士、英国皇家学会会士。 经历 1940-1942  University of Florida，学士 1942-1945  University of Wisconsin，博士（Prof. S.M. McElvain） 1945-1946  Lakeside Laboratories，高级研究化学家 1946-1948  Harvard University，讲师 1948-1953  Harvard University，助理教授 1953-1955  Columbia Universtiy，副教授 1955-1967  Columbia Universtiy，教授 1967-1993  Columbia Universtiy，Eugene Higgins教授 1993-2017  Columbia Universtiy，名誉教授 获奖经历 1957 Award in Pure Chemistry of the American Chemical Society 1959 Guggenheim Foundation Fellow 1961 Baekeland Medal, North Jersey ACS 1962 Harrison Howe Award 1966 Edward Curtis Franklin Memorial Award, Stanford University 1967 ACS Award for Creative Work in Synthetic Organic Chemistry 1971 Synthetic Organic Chemical Manufacturers Association Gold Medal 1973 Nebraska Award 1978 Roussel Prize, Paris 1980 Nichols Medal, New York ACS, Arthur C. Cope Award, ACS 1982 Edgar Fahs Smith Award, Philadelphia ACS 1982 […]

本文作者：石油醚

概要

Gilbert Stork（1921.12.31-2017.10.21）：哥伦比亚大学化学系名誉教授，有机化学家，有机合成大师，美国科学院院士、美国文理科学院院士、法国科学院外籍院士、英国皇家学会会士。

经历

1940-1942  University of Florida，学士

1942-1945  University of Wisconsin，博士（Prof. S.M. McElvain）

1945-1946  Lakeside Laboratories，高级研究化学家

1946-1948  Harvard University，讲师

1948-1953  Harvard University，助理教授

1953-1955  Columbia Universtiy，副教授

1955-1967  Columbia Universtiy，教授

1967-1993  Columbia Universtiy，Eugene Higgins教授

1993-2017  Columbia Universtiy，名誉教授

获奖经历

1957 Award in Pure Chemistry of the American Chemical Society

1959 Guggenheim Foundation Fellow

1961 Baekeland Medal, North Jersey ACS

1962 Harrison Howe Award

1966 Edward Curtis Franklin Memorial Award, Stanford University

1967 ACS Award for Creative Work in Synthetic Organic Chemistry

1971 Synthetic Organic Chemical Manufacturers Association Gold Medal

1973 Nebraska Award

1978 Roussel Prize, Paris

1980 Nichols Medal, New York ACS, Arthur C. Cope Award, ACS

1982 Edgar Fahs Smith Award, Philadelphia ACS

1982 Willard Gibbs Medal, Chicago ACS

1982 National Academy of Sciences Award in Chemical Sciences

1982 National Medal of Science from Ronald Reagan;Pauling Award

1985 Tetrahedron Prize

1986 Remsen Award, Maryland ACS

1986 Cliff S. Hamilton Award

1987 Monie A Ferst Award and Medal, Georgia Tech.

1991 Roger Adams Award

1992 George Kenner Award, Liverpool

1992 Robert Robinson Lectureship, University of Manchester

1992 Chemical Pioneer Award, American Institute of Chemists

1993 Welch Award in Chemistry, Robert A. Welch Foundation

1994 Allan R. Day Award, Philadelphia Organic Chemists Club

1995 Wolf Prize, Israel

2002 Sir Derek Barton Gold medal, Royal Society of Chemistry

2005 Herbert C. Brown Award, American Chemical Society

研究方向

  1. Stork教授为我们留下了以他姓氏命名的Stork烯胺反应、Stork-Eschenmoser规则、Stork-Danheiser合成、Stork-Ganem试剂，Stork-Zhao Dethioacetalization,以及Stork Isoxazole 合成技术，其中Stork烯胺反应对于有机合成理论的发展至关重要。
方法学研究
  1. Stork烯胺合成反应（Stork Enamine）1（醛酮中性条件下α-烷基化的方法）

1954年，G. Stork及其团队发现了一种烯胺和烷基卤代物或酰卤反应接着酸水解得到α-烷基或酰基羰基化合物的新方法。烯胺和烷基卤代物或酰卤反应进行α-烷基化或酰基化的反应被称为Stork烯胺合成反应（图 1）。

图 1 Stork烯胺合成反应

2. Stork-Eschenmoser规则2,3

1955年，G. Stork 教授与A. Eschenmoser教授分别独立地提出自然界存在甾环体系很可能是通过多烯的阳离子-π电子级联环合反应构成，该假说极大的促进了角鲨烯（Squalene）到甾体结构的仿生阳离子环合反应的研究。然而，其中Stork教授做出的贡献是：1）研究1,5-二烯碳正离子的分子内环合反应是认为反应式中双键进行反应加成必须经过一个稳定的电荷离域过渡态。这样，E型1,5-二烯碳正离子环合得到的是反式十氢萘，Z型的为顺式的十氢萘；2）Farnesyl Acetic Acid由不同当量的SnBr4处理后，却得到了不同的产物，（如3% SnBr4获得了Ambreinolide，7%的SnBr4获得的是isoambreinolide。这充分说明了3% SnBr4催化的是是一个协同的过程，后者则是一个稳定碳正离子的过程（图 2）。

图 2 Stork-Eschenmoser规则

3. Stork-Danheiser合成4

β-烷氧基烯酮和有机金属化合物（格氏试剂或有机锂）反应接着进行酸处理得到另一种烯酮的反应，新生成的烯酮的羰基的位置是原料中烯醇醚的烯碳的位置（图 3）。

图 3 Stork-Danheiser合成

4. Stork-Ganem试剂5,6

Stork-Ganem试剂：α-硅烷基化乙烯基酮，一种增环反应的新试剂。（图 4）

图 4 Stork-Ganem试剂

5. Stork-Zhao Dethioacetalization7

Stork-Zhao脱硫缩醛化：通过用双（三氟乙酰氧基）碘苯处理，硫缩醛和硫缩酮可以高产率裂解为羰基化合物。优点是：官能团的耐受性好，反应高效，条件温和等。（图 5）

图 5 Stork-Zhao Dethioacetalization

6. Stork-Zhao olefination8

Stork-赵康烯化反应”是一个以我国科学家赵康命名的反应。这个反应是对wittig反应的拓展，用于合成(Z)-乙烯基碘-交叉偶联反应的的重要前体，这使得这个反应在合成(Z)-烯烃时非常有价值。（图 6）

图 6 Stork-Zhao olefination

7. Stork Radical Cyclization9,10

Stork自由基环化：由卤素（或硫族化合物）和自由基引发剂产生的碳自由基具有亲核性。当分子中的适当位置存在有α,β-不饱和羰基化合物，烯烃，炔烃时，引起环化反应产生环化产物（图 7）。

图 7 Stork Radical Cyclization

天然产物全合成11

G. Stork教授用简洁而优雅的方式，为世界带来了全合成的奎宁（quinine12）、germine、以及reserpine、alloyohimbane、digitoxingenin13、prostaglandin A214、luperol15、lycopodine16、quebrachamine17、aspidospermine17、conessine18、criseofulvin、onocerin19等具有生物活性或可药用的天然产物（图 8）。

图8 天然产物全合成

其他

Gilbert Stork最后的？论文

2017，美国化学会的Organic Letters上刊登了一篇比较惊人的论文，为什么说惊人，因为该篇文章的作者是95岁高龄的大牛G.Stork。

Synthetic Study toward Total Synthesis of (±)-Germine: Synthesis of (±)-4-Methylenegermine

DOI: 10.1021/acs.orglett.7b02434

图 9 Gilbert Stork最后的？论文（图片来自 Chem-Station）

科学网-贵人知君心——美国有机化学家Gilbert Stork的人生奇遇20

 

 //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/04/gilbert-stork.html/feed 0 38099 祝介平 //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/%e7%a5%9d%e4%bb%8b%e5%b9%b3.html //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/%e7%a5%9d%e4%bb%8b%e5%b9%b3.html#respond CS editor Fri, 12 Mar 2021 00:00:37 +0000 海外化学家 不对称 世界著名化学家 全合成 多米诺 多组分 //www.gsbet888.com/?p=37395 本文作者：石油醚 概要 祝介平： 瑞士洛桑联邦理工学院化学系教授，有机化学家。 课题组主页：https://www.epfl.ch/labs/lspn/zhu/ 教育经历 1984年  杭州师范大学，学士 1987年  兰州大学，硕士（李玉林教授） 1991年  法国第十一大学，博士（Prof. H.-P. Husson and Prof. J.-C. Quirion） 1991-1992年  德州农工大学博士后（Prof. Sir D. H. R. Barton） 1992-2000年   法国国家科学研究院，Chargé de Recherche 2000-2006年   法国国家科学研究院，Director of Research, 2nd class, at ICSN CNRS 2006-2010法国国家科学研究院，Director of Research, 1nd lass, at ICSN CNRS 2010-        洛桑联邦理工学院化学系，教授 荣誉与奖励 1996, CNRS bronze medal (1996) 1999, French Chemical Society SCF-Acros award (1999) 2002, AstraZeneca Award in Organic Chemistry (UK) 2002, Japan Society for Promotion of Science (JSPS) fellow 2003, Prix Emile Jungfleisch of French Academy of Sciences 2003, National Science Foundation Outstanding Young Oversea Scientist award (China) 2004, Liebig Lectureship of the German Chemical Society 2008, Novartis Chemistry Lecture Award (Switzerland) 2009, CNRS Silver […]

本文作者：石油醚

概要

祝介平： 瑞士洛桑联邦理工学院化学系教授，有机化学家。

课题组主页：https://www.epfl.ch/labs/lspn/zhu/

教育经历

1984年  杭州师范大学，学士

1987年  兰州大学，硕士（李玉林教授）

1991年  法国第十一大学，博士（Prof. H.-P. Husson and Prof. J.-C. Quirion）

1991-1992年  德州农工大学博士后（Prof. Sir D. H. R. Barton）

1992-2000年   法国国家科学研究院，Chargé de Recherche

2000-2006年   法国国家科学研究院，Director of Research, 2nd class, at ICSN CNRS

2006-2010法国国家科学研究院，Director of Research, 1nd lass, at ICSN CNRS

2010-        洛桑联邦理工学院化学系，教授

荣誉与奖励

1996, CNRS bronze medal (1996)

1999, French Chemical Society SCF-Acros award (1999)

2002, AstraZeneca Award in Organic Chemistry (UK)

2002, Japan Society for Promotion of Science (JSPS) fellow

2003, Prix Emile Jungfleisch of French Academy of Sciences

2003, National Science Foundation Outstanding Young Oversea Scientist award (China)

2004, Liebig Lectureship of the German Chemical Society

2008, Novartis Chemistry Lecture Award (Switzerland)

2009, CNRS Silver medal

2010, French Chemical Society-Division of Organic Chemistry SCF-DCO award.

2015, Nankai University Lectureship on Organic Chemistry, Nankai University, Tianjing, P. R: China

2016, Royal Society of Chemistry (RSC) Natural Product Chemistry Award, UK

2017, KAIST-BK21 School of Molecular Science Lectureship award, South Korea

研究方向

祝介平教授小组兴趣主要集中在复杂天然分子的全合成，新型高效合成方法的开发和不对称催化方面的研究。其主要研究分为下四个方面：

  • 天然产物的全合成，
  • 多组分反应
  • 金属催化的多米诺工艺，
  • 催化对映选择性转化
  1. 天然产物全合成1-7

结构复杂的天然产物分子和药物分子为开发新的合成策略/新反应提供了动力。作为回报，如此发展的新合成技术通常可以在合成其他看似无关的分子靶标中找到应用。祝介平小组为了探索目标追求与合成方法/策略发展之间的协同作用是指导Zhu-Lab在天然产物全合成领域进行工作的关键原则。

以下是祝介平小组合成的精选天然产物（图 1）：

图 1 天然产物全合成

  1. 金属催化的多米诺反应8-12

与多组分反应一样，多米诺反应是另一种类型的反应，具有高成键效率，因此适合复杂分子的合成。Zhu-Lab对以下两种类型的多米诺骨牌工艺的开发特别感兴趣。 

a）通过C－H活化/官能化团终止Pd(0)催化的多米诺反应（图 2）。

图 2 多米诺反应

多米诺反应提出了一个罕见的例子，其中C(Sp3)-H键被C(Sp3)-Pd(II)活化，形成新C-C键。

b）Pd(II)催化两个亲核试剂的多米诺反应（图 3）。

图 3 多米诺反应

  1. 底物合理的设计多组分反应13-19

多组分反应（MCR）是一种过程，将三种或更多种反应物合并在以产生一种化学产物一起化学操作。混合三个或三个以上反应底物，每个底物带有一个不同反应性的官能团，就可能会引发不同的反应的发生，从而导致最终产物的不同。另外，MCR的多组分反应性质意味着任何双分子反应都将产生新的中间体，而该中间体又会进入反应过程。因此，在设计新颖的MCR时，不仅必须仔细考虑各种官能团的反应性匹配，而且还必须仔细考虑初期的中间体的互相匹配的问题。

Zhu-Lab 一直在为MCR反应及其意外的相互作用结合来开发合理的“底物设计法”。以下方案就是一个典型示例。所设计的底物1包含四个官能团：氰基，酰胺，双键和酯。通过将氰基碳与原位生成的亚胺发生亲核加成的反应，所有具有反应性官能团都以高度有序的方式参与了反应过程，从而得到所设计反应的理想底物。不需要外部试剂，加热是唯一促进该MCR反应的外部能量，从而导致五个化学键同时形成三环系统。水和甲醇是该MCR中产生的副产物（图 4）。

图 4 多组分反应

  1. 催化对映选择性转化20-25

在这一研究领域中，Zhu-Lab一直在寻求发现具有重要合成意义的反应，其催化对映体选择性形式暂且未知，或者仅在有限的应用范围/效率内。寻找这些问题的解决方案时，Zhu-Lab并不局限于特定的催化家族。相反，Zhu小组将根据自己的工作假设，当然也基于偶然性，探索理论合理的可用催化体系。如路易斯酸催化（图 5），手性磷酸催化（图 6），手性碱催化（图 7）等。

图 5 路易斯酸催化

图 6 手性磷酸催化

图 7 手性碱催化

其他

Chem－Station对祝介平教授的“1,3-二烯的选择性1,2-氨基异硫氰化反应”的工作做了介绍。

Chem－Station对祝介平教授的“Barton-Zard反应中间体的动力学拆分”的工作做了介绍。

参考文献

  1. Li, G.; Piemontesi, C.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2019,58(9), 2870-2874, doi: 10.1002/anie.201813920.
  2. Torres-Ochoa, R. O.; Buyck, T.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2018,57(20), 5679-5683, doi:10.1002/anie.201800746.
  3. Piemontesi, C.; Wang, Q.; Zhu, J., J. Am. Chem. Soc. 2016,138(35), 11148-11151, doi:10.1021/jacs.6b07846.
  4. Xu, Z.; Wang, Q.; Zhu, J., J. Am. Chem. Soc. 2015,137(20), 6712-6724, doi:10.1021/jacs.5b03619.
  5. Wagnières, O.; Xu, Z.; Wang, Q.; Zhu, J., J. Am. Chem. Soc. 2014,136(42), 15102-15108, doi:10.1021/ja509329x.
  6. Xu, Z.; Bao, X.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2015,54(49), 14937-14940, doi: 10.1002/anie.201508150.
  7. Erb, W.; Grassot, J.-M.; Linder, D.; Neuville, L.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2015,54(6), 1929-1932, doi: 10.1002/anie.201409475.
  8. Budai, B.; Leclair, A.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2019,58(30), 10305-10309, doi: 10.1002/anie.201904263.
  9. Bao, X.; Wang, Q.; Zhu, J., Nat. Commun. 2019,10(1), 769, doi:10.1038/s41467-019-08741-w.
  10. Kong, W.; Wang, Q.; Zhu, J., J. Am. Chem. Soc. 2015,137(51), 16028-16031, doi:10.1021/jacs.5b11625.
  11. Piou, T.; Bunescu, A.; Wang, Q.; Neuville, L.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2013,52(47), 12385-12389, doi: 10.1002/anie.201306532.
  12. Li, Z.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2018,57(40), 13288-13292, doi: 10.1002/anie.201807623.
  13. Bao, X.; Yokoe, T.; Ha, T. M.; Wang, Q.; Zhu, J., Nat. Commun. 2018,9(1), 3725, doi:10.1038/s41467-018-06246-6.
  14. Bunescu, A.; Ha, T. M.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2017,56(35), 10555-10558, doi: 10.1002/anie.201705353.
  15. Tong, S.; Zhao, S.; He, Q.; Wang, Q.; Wang, M.-X.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2017,56(23), 6599-6603, doi: 10.1002/anie.201702488.
  16. Ha, T. M.; Chatalova-Sazepin, C.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2016,55(32), 9249-9252, doi:10.1002/anie.201604528.
  17. Buyck, T.; Wang, Q.; Zhu, J., J. Am. Chem. Soc. 2014,136(32), 11524-11528, doi:10.1021/ja506031h.
  18. Chatalova-Sazepin, C.; Wang, Q.; Sammis, G. M.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2015,54(18), 5443-5446, doi:10.1002/anie.201412357.
  19. Kong, W.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2016,55(33), 9714-9718, doi:10.1002/anie.201603950.
  20. Wu, H.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2020,59(18), 7261-7265, doi:10.1002/anie.202001258.
  21. He, Y.-P.; Wu, H.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2020,59(5), 2105-2109, doi:10.1002/anie.201914049.
  22. Wu, H.; Wang, Q.; Zhu, J., J. Am. Chem. Soc. 2019,141(29), 11372-11377, doi:10.1021/jacs.9b04551.
  23. Zheng, S.-C.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2019,58(27), 9215-9219, doi:10.1002/anie.201903589.
  24. Wu, H.; Wang, Q.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2018,57(10), 2721-2725, doi:10.1002/anie.201713329.
  25. Tong, S.; Limouni, A.; Wang, Q.; Wang, M.-X.; Zhu, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2017,56(45), 14192-14196, doi:10.1002/anie.201709133.
  26. 26.上面所有的图来自祝介平教授课题组主页
 //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/%e7%a5%9d%e4%bb%8b%e5%b9%b3.html/feed 0 37395 Madeleine M. Joullié //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/madeleine-m-joullie.html //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/madeleine-m-joullie.html#respond CS editor Thu, 11 Mar 2021 00:00:04 +0000 海外化学家 世界著名化学家 全合成 杂环化学 //www.gsbet888.com/?p=37384 本文作者：石油醚 概要 Madeleine M. Joullié：宾夕法尼亚大学化学系教授，有机化学家。 课题组主页： https://web.sas.upenn.edu/mjoullie/ 经历 1949年 西蒙斯大学化学系，学士 1950年 宾夕法尼亚大学化学系，硕士 1953年 宾夕法尼亚大学化学系，博士 1953-1957 宾夕法尼亚大学化学系，讲师 1957-1959 宾夕法尼亚大学化学系，研究助理 1959-1968 宾夕法尼亚大学化学系，助理教授 1968-1974 宾夕法尼亚大学化学系，副教授 1975-     宾夕法尼亚大学化学系，教授 获奖经历 1972 ACS Philadelphia Section Award 1978 ACS Garvan Award 1984 American Cyanamid Faculty Award 1985 AIC Scroll Award 1991 Lindback Award for Distinguished Teaching 1991 Class of 1970 Endowed Chair 1991 AWIS Philadelphia Section Award 1994 Philadelphia Organic Chemist’s Club Award, POCC Award 1994 ACS Henry Hill Award 1995 H. Martin Friedmann Lectureship, Rutgers University 1997 The Alan Johnson Lectureship, University of Sussex 1997 MONTS Lecturer, Montana State University 1998 ACS Award for Encouraging Women into Careers in the Chemical Sciences 1999 Distinguished Achievement Award – […]

本文作者：石油醚

概要

Madeleine M. Joullié：宾夕法尼亚大学化学系教授，有机化学家。

课题组主页： https://web.sas.upenn.edu/mjoullie/

经历

1949年 西蒙斯大学化学系，学士

1950年 宾夕法尼亚大学化学系，硕士

1953年 宾夕法尼亚大学化学系，博士

1953-1957 宾夕法尼亚大学化学系，讲师

1957-1959 宾夕法尼亚大学化学系，研究助理

1959-1968 宾夕法尼亚大学化学系，助理教授

1968-1974 宾夕法尼亚大学化学系，副教授

1975-     宾夕法尼亚大学化学系，教授

获奖经历

1972 ACS Philadelphia Section Award

1978 ACS Garvan Award

1984 American Cyanamid Faculty Award

1985 AIC Scroll Award

1991 Lindback Award for Distinguished Teaching

1991 Class of 1970 Endowed Chair

1991 AWIS Philadelphia Section Award

1994 Philadelphia Organic Chemist’s Club Award, POCC Award

1994 ACS Henry Hill Award

1995 H. Martin Friedmann Lectureship, Rutgers University

1997 The Alan Johnson Lectureship, University of Sussex

1997 MONTS Lecturer, Montana State University

1998 ACS Award for Encouraging Women into Careers in the Chemical Sciences

1999 Distinguished Achievement Award – University of Pennsylvania Graduate Student Association and Phi Lambda Upsilon

2001 Named one of “76 Smartest People in Philadelphia,” Philadelphia Magazine

2002 ACS A.C. Cope Senior Scholar Award

2002 NIH Center for Scientific Review Medicinal Chemistry Study Section

2003 Lecturer: Maria Goeppert-Mayer Interdisciplinary Symposium, San Diego, CA

2003 Roche Colorado Distinguished Lecturer, University of Colorado at Boulder

2003 Elected ACS Director, District III

2004 Invited Lecturer: St. Michael’s College Centennial Celebration, Burlington VT

2004 Active Member of the Committee on Science & the Arts of the Franklin Institute

2005   Editorial Board for Chemical & Engineering News

2005 Elected Member American Academy of Arts and Sciences

2005 Re-Elected ACS Director, District III (Term 2006-2008)

2006 Fellow of the Royal Chemistry Society

2007    Annual Wyeth Lecture series at Penn renamed the Madeleine Joullié Lecture

研究方向

Joullié教授课题组实验室中进行的研究涉及杂环化学和天然产物全合成方面的研究。实验室目前的领域：（1）五元杂环和含有这种单元的天然产物的合成；（2）真菌代谢产物的合成；（3）环肽生物碱的合成； （4）生物学上重要的十肽的合成； （5）合成新的茚三酮；（6）合成抗血管生成剂。

方法学的研究

Joullié教授课题组实验室中开发新的方法来合成苯并咪唑类，喹啉类等各种五元，六元，七元杂环化合物1-6。

天然产物全合成

Joullié教授课题组主要是对复杂的、具有生物活性的天然产物全合成，以及针对目标天然产物设计的新合成方法或合成策略的开发。目前课题组已经完成了对肿瘤有抑制作用的Tilorone；天然抗菌活性的(+)-Furanomycin7；抗肿瘤，HIV等多种活性的环肽生物碱Dihydromauritine A8，(-)-Nummularine F9；一系列大环抗肿瘤的海洋天然药物Didemnin macrocycle（Didemnin A, B, C10）;抗真菌抑制剂的Roquefortine C11；抗癌症等活性的Ustiloxin D, F12等天然化合物的全合成。

其他

1.有机合成的“贵妇”

2.宾夕法尼亚大学化学系第一名全日制女研究生（没有女洗手间……）

3.被杜邦拒绝（硕士之后），后者只在图书馆雇佣女性

4.第一位在美国主要大学担任化学终身职位的女性

5.最喜欢的研究：海鞘（didemnins）

参考文献

  1. Wigton, F. B.; Joullié, M. M., J. Am. Chem. Soc. 1959,81(19), 5212-5215, doi:10.1021/ja01528a047.
  2. Wang, L. L.-Y.; Joullié, M. M., J. Am. Chem. Soc. 1957,79(21), 5706-5708, doi:10.1021/ja01578a032.
  3. Fisher, E. C.; JoulliÉ, M. M., J. Org. Chem. 1958,23(12), 1944-1946, doi:10.1021/jo01106a036.
  4. Joseph, P. K.; Joullié, M. M., J. Med. Chem. 1964,7(6), 801-803, doi:10.1021/jm00336a028.
  5. Gum, W. F.; Joullié, M. M., J. Org. Chem. 1965,30(8), 2583-2588, doi:10.1021/jo01019a020.
  6. Bohen, J. M.; Joullie, M. M., J. Org. Chem. 1973,38(15), 2652-2657, doi:10.1021/jo00955a017.
  7. Semple, J. E.; Wang, P. C.; Lysenko, Z.; Joullie, M. M., J. Am. Chem. Soc. 1980,102(25), 7505-7510, doi:10.1021/ja00545a018.
  8. Nutt, R. F.; Chen, K. M.; Joullie, M. M., J. Org. Chem. 1984,49(6), 1013-1021, doi:10.1021/jo00180a011.
  9. Heffner, R. J.; Jiang, J.; Joullie, M. M., J. Am. Chem. Soc. 1992,114(26), 10181-10189, doi:10.1021/ja00052a015.
  10. Li, W. R.; Ewing, W. R.; Harris, B. D.; Joullie, M. M., J. Am. Chem. Soc. 1990,112(21), 7659-7672, doi:10.1021/ja00177a030.
  11. Shangguan, N.; Hehre, W. J.; Ohlinger, W. S.; Beavers, M. P.; Joullié, M. M., J. Am. Chem. Soc. 2008,130(19), 6281-6287, doi:10.1021/ja800067q.
  12. Wan, X.; Joullié, M. M., J. Am. Chem. Soc. 2008,130(51), 17236-17237, doi:10.1021/ja807011b.

 

 //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/madeleine-m-joullie.html/feed 0 37384 Richard P. Hsung //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/richard-p-hsung.html //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/richard-p-hsung.html#respond CS editor Wed, 10 Mar 2021 00:00:08 +0000 海外化学家 世界著名化学家 全合成 手性酰胺 杂环化学 缩醛活化 //www.gsbet888.com/?p=37367 本文作者:石油醚 概要 Richard P. Hsung：威斯康星大学麦迪逊分校教授，有机化学家， 课题组主页： https://pharmacy.wisc.edu/hsung-group/ 经历 1990年 凯尔文学院化学与数学系，学士 1992年 芝加哥大学有机化学，硕士（Professor Jeffrey D. Winkler） 1995年 芝加哥大学有机化学，博士（Professor William D. Wulff） 1996年 芝加哥大学，博士后（Professor Lawrence R. Sita） 1997年 哥伦比亚大学，博士后（Professor Gilbert Stork） 1997-2006年 明尼苏达大学，助理教授，副教授 2006-        威斯康星大学麦迪逊分校教授 获奖与荣誉 The University of Wisconsin Vilas Distinguished Achievement Professor:  2017 Distinguished Visiting Professor at University of Hong Kong: 2016 Eli Lilly Open Innovation Drug Discovery Award:  2016 Laura and Edward Kremers Endowed Chair in Natural Products Chemistry:  2016 – 2021 Distinguished Visiting Professor at RIKEN: 2015 The City of Tianjin Ocean-River Friendship Medal of Honor:  2013 The 15 Most Prolific Authors for American Chemical Society Journal Organic Letters:  2013 The University of Wisconsin William F. Vilas Associate Award:  2010 – 2012 National Thousand Talent Distinguished Visiting Professor at […]

本文作者:石油醚

概要

Richard P. Hsung：威斯康星大学麦迪逊分校教授，有机化学家，

课题组主页： https://pharmacy.wisc.edu/hsung-group/

经历

1990年 凯尔文学院化学与数学系，学士

1992年 芝加哥大学有机化学，硕士（Professor Jeffrey D. Winkler）

1995年 芝加哥大学有机化学，博士（Professor William D. Wulff）

1996年 芝加哥大学，博士后（Professor Lawrence R. Sita）

1997年 哥伦比亚大学，博士后（Professor Gilbert Stork）

1997-2006年 明尼苏达大学，助理教授，副教授

2006-        威斯康星大学麦迪逊分校教授

获奖与荣誉

The University of Wisconsin Vilas Distinguished Achievement Professor:  2017

Distinguished Visiting Professor at University of Hong Kong: 2016

Eli Lilly Open Innovation Drug Discovery Award:  2016

Laura and Edward Kremers Endowed Chair in Natural Products Chemistry:  2016 – 2021

Distinguished Visiting Professor at RIKEN: 2015

The City of Tianjin Ocean-River Friendship Medal of Honor:  2013

The 15 Most Prolific Authors for American Chemical Society Journal Organic Letters:  2013

The University of Wisconsin William F. Vilas Associate Award:  2010 – 2012

National Thousand Talent Distinguished Visiting Professor at Tianjin University:  2010 – 2013
Chair of The 57th Gordon Research Conference on Organic Reactions and Processes:  2010

Distinguished Visiting Professor at University of Hong Kong:  2010

Raymond A. and Dorothy A. Wilson Visiting Professor at UCLA:  2008

American Cancer Society Peer Review Committee on Cancer Drug Development:  2007 – 2011

The National Science Foundation Career Development Award:  2001 – 2006

The Camille Dreyfus Teacher and Scholar Award:  2001 – 2003

The University of Minnesota McKnight Professor of Chemistry:  2001 – 2003

  1. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute Faculty Award: 1998 – 2000

研究方向

1.[3+3]杂环-加成1-8

Hsung教授小组已经开发出一种形式化的[3 + 3]环加成反应，即从简单的α,β-不饱和亚胺和1,3-二羰基等价物（如乙烯基酰胺）或其他化合物构建复杂的二氢吡喃类和二氢吡啶类杂环。该反应通过一个串联过程进行，包括Knoevenagel缩合，然后是1-氧杂或1-氮杂三烯中间体的6-π电子关环。这种串联过程的环加成反应的最终结果是两个σ键的形成以及与杂原子相邻的一个新立体中心的构建。立体中心手性的起源则是由手性乙烯基酰胺控制，而且这种反应的一种分子内变体最近也被开发出来。此过程使Hsung教授小组能够完成多种复杂的天然产物的全合成，例如：arisugacin A, simulenoline, huajiaosimuline, tangutorine, hongoquercin A, perhydrohistrionicotoxin, cylindricines, lepadiformine, the entire lepadin family, the aza-phenylene family, rhododaurichromanic acids, and most recently, phomactin A（图 1和图 2）。

图 1 氧杂[3+3]环加成用于天然产物全合成

图 2 氮杂[3+3]环加成用于天然产物全合成

2.手性联烯酰胺与炔酰胺的合成方法

Hsung小组开发了两类结构的有机结构单元或有机合成子：手性联烯和炔酰胺。这些缺乏电子的联烯酰胺与炔胺的手性变体比传统的联烯酰胺与炔酰胺在热稳定性好和实验上更容易处理，从而使它们在合成上更有用，并适用于传统的联烯酰胺与酰胺的不可能的反应上，如分子内歧化和过渡金属催化等反应。

A.联烯酰胺的化学9-16

Hsung教授小组率先使用手性联烯酰胺进行串联环氧化和羟烯丙基阳离子[4 + 3]环加成反应的方法。联烯酰胺的环氧化被证明其是手性氮稳定的烯丙基阳离子的极好来源。Hsung教授小组开发了高度区域与立体选择性的分子间和分子内羟基烯丙基阳离子[4 + 3]环加成反应。最近， Hsung教授小组使用铜-双噁唑啉系统实现第一个不对称[4 + 3]环加成反应，而且更重要的是， Hsung教授小组与UCLA的Ken Houk教授和墨尔本大学的Elizabeth Krenske博士合作，开始建立一个用于理解和预测[4 + 3]环加成反应的区域选择性的理论模型（目前尚未探索）（图 3）。

图 3 联烯酰胺化学

B 炔酰胺的化学17-20

随着世界各地众多研究小组的追加入，Hsung教授小组已将炔酰胺的化学发展成为了一个新兴的领域。Hsung-Lab的工作重新激发了化学家对这一非常有趣的炔酰胺类的兴趣。 16 年前，Hsung教授特别重视开发酰胺的高效合成方法，使得炔酰胺可以成为有机合成中的一类普遍适用的化合物。为了实现这一目标，Hsung-Lab开发了Cu(II)催化酰胺的N-炔基化直接合成手性炔酰胺的方法。课题组的工作及随后的工作，包括我的同事Shannon Stahl的出色工作，都对该领域产生了巨大的影响，使许多研究小组可以使用炔胺作为有机官能团自由地开发自己感兴趣的方法。最近，终于成功地开发出了一种具有α,β-不饱和羰基体系的[2+2]环加成反反应合成炔酰胺（图 4和图 5）。

图 4 炔酰胺化学

图 5 炔酰胺的应用

3.环缩醛活化21 

分子内反应是有机合成化学的一个重要研究领域，因为分子内反应可以迅速为高度区域选择性和立体选择性反应中产生各种结构复杂的化合物。虽然在一个给定的分子内反应中有许多将反应性束缚在一起的方式，但是缩醛并没有被广泛用作暂时或永久的束缚物，其在有机合成中的作为活化基团一直被低估。基于此，Hsung-Lab开发了于构建天然产物的环缩醛化学

A.缩醛循环策略22 

本文讨论了尚未被广泛研究环缩醛束缚的分子内反应，特别是分子内Diels-Alder [IMDA]和RCM反应，也同时讨论了一种合成Fsidilactone C的方法。Fsidilactone C是一种含有螺环酮的天然产物，它首先引起了Hsung-Lab对环缩醛策略的兴趣。这些研究之所以具有重要意义，是因为它们可以导致在概念上和本质上与螺环酮相关的复杂天然产物的构建方法不同。例如最近利用环缩醛化学合成了Agialospirol(图 6，7)。

图 6 缩醛活化

图 7 缩醛活化

B.乙烯基缩醛的阳离子[2 + 2]环加成

H-Lab一直在开发热驱动构建环丁烷的 [2 + 2]环加成反应23，这项工作将极大地促进尚未开发的环加成化学领域。一个成功的阳离子形式的[2 + 2]环加成反应还将代表一种模拟环丁烷的过程。 具体来说，课题组成功完成了分子内Gassman类阳离子[2 + 2]环加成反应，目前正在探索其在天然产物合成中的应用（图 8）。

图 8 缩醛活化

其他

明尼苏达大学完成的全合成

图 9 全合成

威斯康星大学麦迪逊分校完成的全合成

图 10 全合成

图 11 全合成

参考文献

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 //www.gsbet888.com/interview/chinese/2021/03/richard-p-hsung.html/feed 0 37367 中科院广州生物医药与健康研究院邱发洋课题组Angew： (-)-Daphenylline和 (-)-Himalensine A的全合成 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/03/%e4%b8%ad%e7%a7%91%e9%99%a2%e5%b9%bf%e5%b7%9e%e7%94%9f%e7%89%a9%e5%8c%bb%e8%8d%af%e4%b8%8e%e5%81%a5%e5%ba%b7%e7%a0%94%e7%a9%b6%e9%99%a2%e9%82%b1%e5%8f%91%e6%b4%8b%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/03/%e4%b8%ad%e7%a7%91%e9%99%a2%e5%b9%bf%e5%b7%9e%e7%94%9f%e7%89%a9%e5%8c%bb%e8%8d%af%e4%b8%8e%e5%81%a5%e5%ba%b7%e7%a0%94%e7%a9%b6%e9%99%a2%e9%82%b1%e5%8f%91%e6%b4%8b%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew.html#respond CS editor Tue, 09 Mar 2021 00:00:44 +0000 研究论文介绍 (-)-daphenylline (-)-himalensine A 全合成 虎皮楠生物碱 //www.gsbet888.com/?p=37317 本文作者：杉杉 导读 近日，中科院广州生物医药与健康研究院邱发洋课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种可快速构建虎皮楠生物碱（Daphniphyllum alkaloids）核心骨架的有效策略，可分别通过16步和19步完成(-)-daphenylline和(-)-himalensine A的全合成。 A General Strategy for the Construction of Calyciphylline A type Alkaloids: Divergent Total Syntheses of (-)-Daphenylline and (-)-Himalensine A FayangQiu, Bingyang Wang, Bo Xu, Wen Xun, YimingGuo, and Jing Zhang Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202016212 正文 早在110年前，研究者就已对植物中的虎皮楠生物碱进行了相关的研究，其中Yagi等首次从D. macropodum中分离出一种C30型虎皮楠生物碱daphnimacrine，但直到1966年Hirata等通过X-射线晶体学才确定此结构。此后，已从虎皮楠生物碱属中分离出320多种生物碱。基于骨架的多样性，虎皮楠生物碱可分为20多种类型。同时，此类生物碱具有复杂的氮杂多环碳骨架（Figure 1）。此外，虎皮楠生物碱具有广泛的生物学活性，如抗癌、抗HIV、抗氧化和血管舒张活性。在1986年至1995年期间，Heathcock等[1]完成了几项非常出色的全合成。随后，也有近二十个课题组也报道相关研究工作。尽管已取得一定地进展，但仍需开发一种更为高效且通用的合成虎皮楠生物碱的策略。 2003年，Kobayashi等[2]报道了calyciphylline A型骨架可能源于yuzurimine A型生物碱。2009年，Hao等[3]报道了一种涉及生物法的daphenylline合成途径。而daphenylline（4）通过calyciphylline A型生物碱Wagner-Meerwein环扩张获得。受此启发，Li[4]和Zhai[5] 等分别报道了daphenylline的全合成。尽管重排作为实现daphenylline全合成（4）的有效策略，但作者认为，可通过分离出的himalensine A（7）骨架[6]作为合成calyciphylline A型生物碱（包括daphenylline）通用中间体，从而大大简化全合成路径（Figure 2A）。在此，作者报道了以[3,3]-Cope重排为特征进行himalensineA骨架的全合成，从而实现了(-)-daphenylline和(-)-himalensine A的全合成。 受Rh催化[4+3]环加成反应的启发，作者设想通过环丙烷化/ Cope重排以合成healensine A骨架（11）。因此，作者进行了逆合成分析（Figure 2B）。首先，通过中间体13的[3,3]-Cope重排从而合成中间体12，而中间体13可通过中间体14的环丙烷化获得。对于中间体14的合成，根据前期合成的氮杂桥环骨架[7]，以(S)-香芹酮18和环戊烯基碘化物17为初始底物进而合成。 首先，作者以(S)-香芹酮18为初始底物，基于前期两步实验[7]合成烯丙基叠氮化物19。叠氮化物19与环戊烯基锂经1,2-加成，然后用PPh3还原叠氮基，可得到伯胺16，收率为76％。伯胺16中的氨基可与双烯酮15进行酰化和环化，可生成酰胺阻转异构体14，收率为84％。化合物14 在经p-ABSA和DBU条件下进行Regitz重氮转移和Cu(tbs)2催化的环丙烷化反应，获得环丙基内酯20。 随后，作者对关键的himalensine A骨架进行了合成，涉及[3,3]-σ重排。受Xu课题组相关文献的启发[8]，作者通过对反应条件的进一步优化后发现，当环丙基内酯20在三叔丁基膦的氯苯中进行Cope重排时，可获得82％收率的环庚烯酮21。环庚烯酮21使用NaBH4还原和Martin硫烷脱水，可成α, β-不饱和酰胺22，收率为81％。之后，可用Crabtree催化剂进行区域和非对映选择性氢化反应，获得单一非对映异构体的化合物23，收率为85％。 在获得关键的himalensine A骨架23之后，剩下的主要挑战则为后期的氧化。通过多次尝试后发现，使用四苯基卟啉（TPP）作为光敏剂，通过Schenck-ene反应[9]，可实现23烯丙基转位氧化反应顺利进行，从而获得81％收率的二烯24。 接下来，以二烯24为通用的骨架，分别进行了(-)-daphenylline和(-)-himalensine A的全合成。通过大量的筛选以及受文献的启发[10]，二烯24和反式1,2-双（苯磺酰基）乙烯25可在不锈钢高压釜的甲苯溶剂中150℃下加热，然后使用DBU一锅消除苯磺酰基，从而获得77%收率的[4+2]环加成产物26。最后，通过还原反应即可获得74％收率的(-)-daphenylline 4。 此外，通过用m-CPBA进行区域选择性环氧化、SN2’开环和除去苯甲酰基的过程，从而制得二醇28，收率72％。再经DMP氧化后，使用NaOMe异构化碳-碳双键，得到29，收率77％。最后，通过Ir催化化学选择性还原以24％的收率提供了(-)-himalensine A。 总结 中科院广州生物医药与健康研究院邱发洋课题组报道了一种可快速构建虎皮楠生物碱（Daphniphyllum alkaloids）核心骨架的有效且通用策略，以(S)-香芹酮18为初始底物，分别通过16步和19步完成了(-)-daphenylline和(-)-himalensine A的全合成。同时，通过Cu催化分子内环丙烷化和随后膦催化Cope重排，以合成healensine A骨架，通过Diels-Alder/芳香化以合成(-)-daphenylline芳香骨架。 参考文献 [1] a) R. B. Ruggeri, M. M. Hansen, C. H. Heathcock, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8734-8736; b) R. B. Ruggeri, K. F. Mcclure, C. H. Heathcock, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1530-1531; c) S. Piettre, C. H. Heathcock, Science 1990, 248, 1532-1534; d) R. B. Ruggeri, C. […]

本文作者：杉杉

导读

近日，中科院广州生物医药与健康研究院邱发洋课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种可快速构建虎皮楠生物碱（Daphniphyllum alkaloids）核心骨架的有效策略，可分别通过16步和19步完成(-)-daphenylline和(-)-himalensine A的全合成。

A General Strategy for the Construction of Calyciphylline A type Alkaloids: Divergent Total Syntheses of (-)-Daphenylline and (-)-Himalensine A

FayangQiu, Bingyang Wang, Bo Xu, Wen Xun, YimingGuo, and Jing Zhang

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202016212

正文

早在110年前，研究者就已对植物中的虎皮楠生物碱进行了相关的研究，其中Yagi等首次从D. macropodum中分离出一种C30型虎皮楠生物碱daphnimacrine，但直到1966年Hirata等通过X-射线晶体学才确定此结构。此后，已从虎皮楠生物碱属中分离出320多种生物碱。基于骨架的多样性，虎皮楠生物碱可分为20多种类型。同时，此类生物碱具有复杂的氮杂多环碳骨架（Figure 1）。此外，虎皮楠生物碱具有广泛的生物学活性，如抗癌、抗HIV、抗氧化和血管舒张活性。在1986年至1995年期间，Heathcock等[1]完成了几项非常出色的全合成。随后，也有近二十个课题组也报道相关研究工作。尽管已取得一定地进展，但仍需开发一种更为高效且通用的合成虎皮楠生物碱的策略。

2003年，Kobayashi等[2]报道了calyciphylline A型骨架可能源于yuzurimine A型生物碱。2009年，Hao等[3]报道了一种涉及生物法的daphenylline合成途径。而daphenylline（4）通过calyciphylline A型生物碱Wagner-Meerwein环扩张获得。受此启发，Li[4]和Zhai[5] 等分别报道了daphenylline的全合成。尽管重排作为实现daphenylline全合成（4）的有效策略，但作者认为，可通过分离出的himalensine A（7）骨架[6]作为合成calyciphylline A型生物碱（包括daphenylline）通用中间体，从而大大简化全合成路径（Figure 2A）。在此，作者报道了以[3,3]-Cope重排为特征进行himalensineA骨架的全合成，从而实现了(-)-daphenylline和(-)-himalensine A的全合成。

受Rh催化[4+3]环加成反应的启发，作者设想通过环丙烷化/ Cope重排以合成healensine A骨架（11）。因此，作者进行了逆合成分析（Figure 2B）。首先，通过中间体13的[3,3]-Cope重排从而合成中间体12，而中间体13可通过中间体14的环丙烷化获得。对于中间体14的合成，根据前期合成的氮杂桥环骨架[7]，以(S)-香芹酮18和环戊烯基碘化物17为初始底物进而合成。

首先，作者以(S)-香芹酮18为初始底物，基于前期两步实验[7]合成烯丙基叠氮化物19。叠氮化物19与环戊烯基锂经1,2-加成，然后用PPh3还原叠氮基，可得到伯胺16，收率为76％。伯胺16中的氨基可与双烯酮15进行酰化和环化，可生成酰胺阻转异构体14，收率为84％。化合物14 在经p-ABSA和DBU条件下进行Regitz重氮转移和Cu(tbs)2催化的环丙烷化反应，获得环丙基内酯20。

随后，作者对关键的himalensine A骨架进行了合成，涉及[3,3]-σ重排。受Xu课题组相关文献的启发[8]，作者通过对反应条件的进一步优化后发现，当环丙基内酯20在三叔丁基膦的氯苯中进行Cope重排时，可获得82％收率的环庚烯酮21。环庚烯酮21使用NaBH4还原和Martin硫烷脱水，可成α, β-不饱和酰胺22，收率为81％。之后，可用Crabtree催化剂进行区域和非对映选择性氢化反应，获得单一非对映异构体的化合物23，收率为85％。

在获得关键的himalensine A骨架23之后，剩下的主要挑战则为后期的氧化。通过多次尝试后发现，使用四苯基卟啉（TPP）作为光敏剂，通过Schenck-ene反应[9]，可实现23烯丙基转位氧化反应顺利进行，从而获得81％收率的二烯24。

接下来，以二烯24为通用的骨架，分别进行了(-)-daphenylline和(-)-himalensine A的全合成。通过大量的筛选以及受文献的启发[10]，二烯24和反式1,2-双（苯磺酰基）乙烯25可在不锈钢高压釜的甲苯溶剂中150℃下加热，然后使用DBU一锅消除苯磺酰基，从而获得77%收率的[4+2]环加成产物26。最后，通过还原反应即可获得74％收率的(-)-daphenylline 4。

此外，通过用m-CPBA进行区域选择性环氧化、SN2’开环和除去苯甲酰基的过程，从而制得二醇28，收率72％。再经DMP氧化后，使用NaOMe异构化碳-碳双键，得到29，收率77％。最后，通过Ir催化化学选择性还原以24％的收率提供了(-)-himalensine A。

总结

中科院广州生物医药与健康研究院邱发洋课题组报道了一种可快速构建虎皮楠生物碱（Daphniphyllum alkaloids）核心骨架的有效且通用策略，以(S)-香芹酮18为初始底物，分别通过16步和19步完成了(-)-daphenylline和(-)-himalensine A的全合成。同时，通过Cu催化分子内环丙烷化和随后膦催化Cope重排，以合成healensine A骨架，通过Diels-Alder/芳香化以合成(-)-daphenylline芳香骨架。

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[9] a) M. Prein, W. Adam, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1996, 35, 477-494; b) P. Bayer, R. Pérez-Ruiz, A. Jacobi von Wangelin, ChemPhotoChem2018, 2, 559-570; c) A. A. Ghogare, A. Greer, Chem. Rev. 2016, 116, 9994-10034.

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本文来自Chem-Station日文版 谷野　圭持　Keiji Tanino khaki

翻译投稿 炸鸡 校对 HaoHu

谷野圭持 (たにのけいじ)，日本有机化学家。现为北海道大学理学研究院化学系教授。

履历

1981年3月 神奈川县立横浜緑ヶ丘高中 毕业
1985年3月 东京工业大学 理学院 毕业
1987年3月 取得东京工业大学理工学研究科硕士学位
1989年5月 东京工业大学 博士课程退学
1989年6月 东京工业大学 理学院 助手（桑嶋 功教授）
1994年 6月 取得东京工业大学理学博士学位
1998年11月　北海道大学理学研究科 助手（宫下 正昭 教授）
1999年 8月 北海道大学 理学研究科 助教授
2006年4月 北海道大学理学研究院 教授

获奖经历

2000年 有机合成化学奖励奖
2007年 Mukaiyama Award（有机合成化学协会）
2011年 名古屋银奖
2013年 日本化学会 学术奖
2013年 北海道大学研究院长奖

研究成果

使用有机金属，过渡金属络合物的反应开发和天然化合物物的全合成
一些天然化合物除了具有独一无二的结构外，从自然界中提取难度也非常大，这就导致了很多药理学研究和构造活性相关研究迟迟不能开展。谷野圭持教授基本已经提出了这些天然化合物的全合成有机方法论。
Norzoanthamine是从菟海葵珊瑚目中分离的一种化合物，其拥有多个连续的手性碳原子和多个稠环骨架。其作用机制独特，有望成为新一代治疗骨质疏松的领军药物。

Solanoeclepin A是从马铃薯的水培养液中分离得到的，其中，6元环与5元环的稠和骨架上有个4元环，此外还具有一个高度氧化的7元环。Solanoeclepin A有望成为能彻底解决对农业有严重影响的马铃薯球胞囊线虫的化合物。

Palau’amine是一种海洋生物碱，其分子拥有多个手性，其反式稠环的环戊烷上有许多反应活性高的官能团。谷野圭持教授组已经发表了两篇关于Palau’amine的全合成的论文。

Brasillicardin是从放射性病原体Nocardia brasiliensis的培养液中分离得到的，其关键结构是氨基酸和糖以Anti-syn-anti的方式结合到三环二萜上。它与现在市面上的药物有着不同的作用机制，极有可能拥有免疫抑制作用，有望应用到医药品领域。

相关文献

1. Miyashita, M.; Sasaki, M.; Hattori, I.; Sakai, M. Tanino, K. Science 2004, 305, 495-499. DOI: 10.1126/science.1098851
2. Tanino, K.; Takahashi, M.; Tomata, Y.; Tokura, H.; Uehara, T.; Narabu, T.; Miyashita, M. Nat. Chem. 2011, 3, 484-488. DOI: 10.1038/nchem.1044
3. (a)Namba, K.; Takeuchi, K.; Kaihara, Y.; Oda, M.; Nakayama A.; Nakayama, A.; Yoshida, M.; Tanino, K. Nat. Commun. 2015, 6 Article number: 8731. DOI: 10.1038/ncomms9731 (b) Namba, K.; Kaihara Y.; Yamamoto, H.; Imagawa, H.; Tanino, K.; Williams, R. W.; Nishizawa, M. Chem. Eur. J. 2009, 15-6560-6563. DOI: 10.1002/chem.200900622
4. Yoshimura, F.; Itoh, R.; Torizuka, K.; Mori, G.; Tanino, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 17161-17167. DOI: 10.1002/ange.201811403

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