协同催化 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Sat, 23 Sep 2023 05:40:33 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 「Spotlight Research」 低价锰和亚胺协同催化实现不饱和醛酮类化合物氢烯基化反应 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/%e7%83%ad%e7%82%b9%e7%a0%94%e7%a9%b6/2023/09/%e3%80%8cspotlight-research%e3%80%8d-%e4%bd%8e%e4%bb%b7%e9%94%b0%e5%92%8c%e4%ba%9a%e8%83%ba%e5%8d%8f%e5%90%8c%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%ae%9e%e7%8e%b0%e4%b8%8d%e9%a5%b1%e5%92%8c%e9%86%9b%e9%85%ae%e7%b1%bb.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/%e7%83%ad%e7%82%b9%e7%a0%94%e7%a9%b6/2023/09/%e3%80%8cspotlight-research%e3%80%8d-%e4%bd%8e%e4%bb%b7%e9%94%b0%e5%92%8c%e4%ba%9a%e8%83%ba%e5%8d%8f%e5%90%8c%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%ae%9e%e7%8e%b0%e4%b8%8d%e9%a5%b1%e5%92%8c%e9%86%9b%e9%85%ae%e7%b1%bb.html#respond CS editor Tue, 26 Sep 2023 00:00:18 +0000 热点研究 协同催化 氢化烯基化 锰催化 //www.gsbet888.com/?p=46876 作者：石油醚 本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自南京大学的博士后赵传刚为我们分享。 2023年9月11日，Angew.Chem. Int. Ed.在线发表了来自南京大学谢劲教授团队题为「Merging Manganese and Iminium Catalysis: Selective Hydroalkenylation of Unsaturated Aldehydes and Ketones」的研究论文。该文中，他们利用双核锰催化的HOMO活化和亚胺离子的LUMO活化，实现了不饱和醛酮类化合物的氢烯基化反应，扩展了低价锰催化的应用范围，同时发展了亚胺催化氢烯基化的新方法，实现了两种催化模式的有机结合，开发了新的催化模式。 “Merging Manganese and Iminium Catalysis: Selective Hydroalkenylation of Unsaturated Aldehydes and Ketones Chuan-Gang Zhao, Chaoyu Du, Zhenyu Guo, Weipeng Li, Jie Han, Jin Xie* Angew. Chem. Int. Ed. 2023, doi:10.1002/anie.202312414 ” Q1. 请对“Merging Manganese and Iminium Catalysis: Selective Hydroalkenylation of Unsaturated Aldehydes and Ketones”作一个简单介绍。 采用协同催化策略通常可以规避单一催化体系的内在局限性。在这篇通讯中，我们揭示了锰和亚胺的协同催化策略，以实现不饱和醛和酮的选择性氢烯基化。它的成功源于以仲胺为有机催化剂的不饱和羰基化合物的LUMO活化和Mn2(CO)Br2对烯基硼酸的HOMO活化协同作用。该方案具有操作简单、官能团相容性好、区域选择性好等优点。理论计算表明，迁移插入后的脱金属异构化过程在动力学上比类Micheal亲核加成过程更有利。脯氨酸衍生的有机催化剂与锰(l)催化剂协同作用，可以以中等的对映选择性获得所需的产物。这为实现低价锰催化对映异构体富集的C-C键的构建提供了思路。同时实现两种单一催化模式中难以实现的反应，充分发挥了协同催化的优势。 Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢 本次研究比较难解决的是催化机理的研究以及不对称反应初步研究中的挑战。主要是通过多做分析和不断的尝试的方式来解决困难。负面的反应结果对反应本身来说也是有意义的，深入思考分析负面结果的原因，多做尝试总能找到解决问题的方法。 Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？ 很幸运的是协同催化策略比较顺利的得到了目标结果，最辛苦和烧脑的部分是机理的研究和不对称方向的探索。对于机理研究方面对于两种反应路径在反应结果完全相同但又有实质区别的时候很难通过实验验证达到区分反应路径的结果，提供可能得反应路径以及中间体的探索是比较棘手的问题。另外不对称C-C键构建的初步探索方面也遇到了很大的阻力。寻找产率和对映选择性都比较好的催化剂是耗时耗力的工作。 Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？ 双核锰化学仍然处于发展的初期阶段，有更多优势和催化活性需要探索和研究，因此双核锰催化是一个值得探索的方向。 Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？ 能读到这个文章和推送的基本都是同行的老师和同学，简单分享一下做理论研究的心得体会，在研究中被忽视的往往是反应深层次的东西，表面很简单的反应其反应机制和我们看到的不一定一致，但是这些我们容易忽略的问题对一个方向的深入研究反而更有价值。 在此要特别感谢谢劲老师在整个课题研究中提供的悉心指导。谢教授对于科研探索一丝不苟的态度和敢于拼搏的精神，都是值得我们终生学习的。他常常教导我们实验过程中本来就是充满困难与挑战的，但是办法总比困难多。只要多思考，多努力，最后都能迎刃而解。 作者教育背景简介 教育背景： 2020.09-至今 南京大学，有机化学，博士后 (谢劲教授) 2015.09-2020.06 兰州大学，有机化学，理学博士 (许鹏飞教授) 2011.09-2015.06 聊城大学，化学，理学学士 本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.

作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自南京大学的博士后赵传刚为我们分享。

2023年9月11日，Angew.Chem. Int. Ed.在线发表了来自南京大学谢劲教授团队题为「Merging Manganese and Iminium Catalysis: Selective Hydroalkenylation of Unsaturated Aldehydes and Ketones」的研究论文。该文中，他们利用双核锰催化的HOMO活化和亚胺离子的LUMO活化，实现了不饱和醛酮类化合物的氢烯基化反应，扩展了低价锰催化的应用范围，同时发展了亚胺催化氢烯基化的新方法，实现了两种催化模式的有机结合，开发了新的催化模式。

“Merging Manganese and Iminium Catalysis: Selective Hydroalkenylation of Unsaturated Aldehydes and Ketones Chuan-Gang Zhao, Chaoyu Du, Zhenyu Guo, Weipeng Li, Jie Han, Jin Xie*

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, doi:10.1002/anie.202312414 ”

Q1. 请对“Merging Manganese and Iminium Catalysis: Selective Hydroalkenylation of Unsaturated Aldehydes and Ketones”作一个简单介绍。

采用协同催化策略通常可以规避单一催化体系的内在局限性。在这篇通讯中，我们揭示了锰和亚胺的协同催化策略，以实现不饱和醛和酮的选择性氢烯基化。它的成功源于以仲胺为有机催化剂的不饱和羰基化合物的LUMO活化和Mn2(CO)Br2对烯基硼酸的HOMO活化协同作用。该方案具有操作简单、官能团相容性好、区域选择性好等优点。理论计算表明，迁移插入后的脱金属异构化过程在动力学上比类Micheal亲核加成过程更有利。脯氨酸衍生的有机催化剂与锰(l)催化剂协同作用，可以以中等的对映选择性获得所需的产物。这为实现低价锰催化对映异构体富集的C-C键的构建提供了思路。同时实现两种单一催化模式中难以实现的反应，充分发挥了协同催化的优势。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

本次研究比较难解决的是催化机理的研究以及不对称反应初步研究中的挑战。主要是通过多做分析和不断的尝试的方式来解决困难。负面的反应结果对反应本身来说也是有意义的，深入思考分析负面结果的原因，多做尝试总能找到解决问题的方法。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

很幸运的是协同催化策略比较顺利的得到了目标结果，最辛苦和烧脑的部分是机理的研究和不对称方向的探索。对于机理研究方面对于两种反应路径在反应结果完全相同但又有实质区别的时候很难通过实验验证达到区分反应路径的结果，提供可能得反应路径以及中间体的探索是比较棘手的问题。另外不对称C-C键构建的初步探索方面也遇到了很大的阻力。寻找产率和对映选择性都比较好的催化剂是耗时耗力的工作。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

双核锰化学仍然处于发展的初期阶段，有更多优势和催化活性需要探索和研究，因此双核锰催化是一个值得探索的方向。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

能读到这个文章和推送的基本都是同行的老师和同学，简单分享一下做理论研究的心得体会，在研究中被忽视的往往是反应深层次的东西，表面很简单的反应其反应机制和我们看到的不一定一致，但是这些我们容易忽略的问题对一个方向的深入研究反而更有价值。

在此要特别感谢谢劲老师在整个课题研究中提供的悉心指导。谢教授对于科研探索一丝不苟的态度和敢于拼搏的精神，都是值得我们终生学习的。他常常教导我们实验过程中本来就是充满困难与挑战的，但是办法总比困难多。只要多思考，多努力，最后都能迎刃而解。

作者教育背景简介

教育背景：

2020.09-至今 南京大学，有机化学，博士后 (谢劲教授)

2015.09-2020.06 兰州大学，有机化学，理学博士 (许鹏飞教授)

2011.09-2015.06 聊城大学，化学，理学学士

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.

 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/%e7%83%ad%e7%82%b9%e7%a0%94%e7%a9%b6/2023/09/%e3%80%8cspotlight-research%e3%80%8d-%e4%bd%8e%e4%bb%b7%e9%94%b0%e5%92%8c%e4%ba%9a%e8%83%ba%e5%8d%8f%e5%90%8c%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%ae%9e%e7%8e%b0%e4%b8%8d%e9%a5%b1%e5%92%8c%e9%86%9b%e9%85%ae%e7%b1%bb.html/feed 0 46876 「Spotlight Research」钯/降冰片烯协同催化芳烃卤化物邻位C-O键的构建 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/%e7%83%ad%e7%82%b9%e7%a0%94%e7%a9%b6/2023/09/%e3%80%8cspotlight-research%e3%80%8d%e9%92%af-%e9%99%8d%e5%86%b0%e7%89%87%e7%83%af%e5%8d%8f%e5%90%8c%e5%82%ac%e5%8c%96%e8%8a%b3%e7%83%83%e5%8d%a4%e5%8c%96%e7%89%a9%e9%82%bb%e4%bd%8dc-o%e9%94%ae.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/%e7%83%ad%e7%82%b9%e7%a0%94%e7%a9%b6/2023/09/%e3%80%8cspotlight-research%e3%80%8d%e9%92%af-%e9%99%8d%e5%86%b0%e7%89%87%e7%83%af%e5%8d%8f%e5%90%8c%e5%82%ac%e5%8c%96%e8%8a%b3%e7%83%83%e5%8d%a4%e5%8c%96%e7%89%a9%e9%82%bb%e4%bd%8dc-o%e9%94%ae.html#respond CS editor Mon, 11 Sep 2023 02:40:41 +0000 热点研究 Spotlight Research 协同催化 卤化物 邻位C-O键 钯/降冰片烯 //www.gsbet888.com/?p=46760 作者：石油醚 本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自芝加哥大学的刘鑫博士为我们分享。 2023年08月31日，Nat. Chem在线发表了来自芝加哥大学的董广彬教授团队题为「Ortho-C–H methoxylation of aryl halides enabled by a polarity-reversed N–O reagent」的研究论文。作者设计了一个含有极性反转N-O键的弱氧化试剂，结合最新发现的C-7顺式溴代降冰片烯，实现了钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化的芳烃卤化物邻位C-O键的构建，并通过实验和DFT计算确认了二价钯（II）到四价钯（IV）的SN2氧化加成机理。同时，利用新引入的甲氧基和迭代Catellani反应的策略，实现了若干具有挑战性的多取代芳烃的选择性高效合成。该工作不仅突破了Catellani反应多年来的局限性，也为无导向基芳烃碳氢键氧化提供了一种新的思路。同时，为制药和合成工业提供了一种新的方法。 “Ortho-C–H methoxylation of aryl halides enabled by a polarity-reversed N–O reagent Xin Liu, Yue Fu, Zhijie Chen, Peng Liu* & Guangbin Dong* Nat. Chem., 2023. DOI: 10.1038/s41557-023-01312-z” Q1. 请对“Aminodealkenylation: Ozonolysis and copper catalysis convert C(sp3)–C(sp2) bonds to C(sp3)–N bonds”作一个简单介绍。 钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化反应，又称作Catellani反应，其融合了交叉偶联反应和邻位碳氢键金属化反应。因此，该方法可作为一种高效构建芳烃官能团化的方法。该催化体系可以同时在芳基卤化物的邻位和原位分别偶联亲电试剂和亲核试剂，从而高位点选择性地完成芳烃的官能团化，快速提升芳烃底物的复杂性。然而，经典的Pd/NBE协同催化体系中的邻位碳氢键活化局限于构建C-C, C-S, C-N键。从机理上来看，通过引入电负性更强，更“硬”的氧原子来构建C-O键被认为是不太可能的。因为，强氧化剂，例如PIDA, Oxone 的使用会使得金属钯的0-II-IV循环难以实现。因此，我们设计了一个含有极性反转N-O键的弱氧化试剂，结合最新发现的C-7顺式溴代降冰片烯，实现了钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化的芳烃卤化物邻位C-O键的构建，并通过实验和DFT计算确认了二价钯（II）到四价钯（IV）的SN2氧化加成机理。同时，利用新引入的甲氧基迭代Catellani反应的策略，我们实现了若干具有挑战性的多取代芳烃的选择性高效合成。该工作不仅突破了Catellani反应多年来的局限性，也为无导向基芳烃碳氢键氧化提供了一种新的思路。同时，为制药和合成工业提供了一种新的方法。 Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？ 本次研究的最大困难其实是最开始的阶段：敢于去做。Catellani反应的研究是一个开放的课题，世界上很多课题组都参与其中。如何把构建C-C, C-S, C-N键扩展到几乎不太可能的C-O键，是比较容易想到的，但又是非常具有挑战的。世界上其它对Catellani反应感兴趣的课题组应该尝试过了一些不同的方法。甚至，十年前我们课题组内部，已经有了初步的尝试和失败的结果。所以，有没有勇气开始和坚持做这个课题是最大的困难。我们决定去做这个课题是基于我们对Catellani反应机理的深入理解和对我们课题组Catellani反应研究实力的充分信任。 Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？ 最辛苦的应该还是反应的发现和优化阶段。我们最早只通过GC-MS观察到了微量的目标化合物，以至于还差点错过了这不到1%的产物。之后漫长的条件筛选和优化，使得这个反应最终得以发表出来。最烧脑的应该是：为什么反应中当量的吡啶是必需的。我们虽然非常幸运地优化到了这个条件，但是至今还不能确切地解释吡啶在反应中的作用。这还需要更深入的研究。 Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？ 我博士期间的研究工作是活性天然产物全合成，博士后期间对方法学的研究有了一些新的认识。未来独立开展工作之后，想致力于绿色高效的合成方法的研究和开发，结合合成化学和药物化学途径，来发现具有成药活性的先导化合物。 Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？ 天道酬勤始于足下 作者教育背景简介 教育背景： 2011年，江西中医药大学应用化学专业，获理学学士学位。 2014年，暨南大学药物化学专业，获理学硕士学位，导师：陈卫民教授。 2015年，南方科技大学首届联合培养（澳门大学）博士生， 2019年获哲学博士学位，导师： 李绍平教授和李闯创教授。 2019年至今，芝加哥大学research associate，合作导师：董广彬教授。 获奖经历： 澳门科技奖， 南科大优秀博士毕业生， 天美奖学金， 泰坦奖学金 本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.

作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自芝加哥大学的刘鑫博士为我们分享。

2023年08月31日，Nat. Chem在线发表了来自芝加哥大学的董广彬教授团队题为「Ortho-C–H methoxylation of aryl halides enabled by a polarity-reversed N–O reagent」的研究论文。作者设计了一个含有极性反转N-O键的弱氧化试剂，结合最新发现的C-7顺式溴代降冰片烯，实现了钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化的芳烃卤化物邻位C-O键的构建，并通过实验和DFT计算确认了二价钯（II）到四价钯（IV）的SN2氧化加成机理。同时，利用新引入的甲氧基和迭代Catellani反应的策略，实现了若干具有挑战性的多取代芳烃的选择性高效合成。该工作不仅突破了Catellani反应多年来的局限性，也为无导向基芳烃碳氢键氧化提供了一种新的思路。同时，为制药和合成工业提供了一种新的方法。

“Ortho-C–H methoxylation of aryl halides enabled by a polarity-reversed N–O reagent

Xin Liu, Yue Fu, Zhijie Chen, Peng Liu* & Guangbin Dong*

Nat. Chem., 2023. DOI: 10.1038/s41557-023-01312-z”

Q1. 请对“Aminodealkenylation: Ozonolysis and copper catalysis convert C(sp3)–C(sp2) bonds to C(sp3)–N bonds”作一个简单介绍。

钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化反应，又称作Catellani反应，其融合了交叉偶联反应和邻位碳氢键金属化反应。因此，该方法可作为一种高效构建芳烃官能团化的方法。该催化体系可以同时在芳基卤化物的邻位和原位分别偶联亲电试剂和亲核试剂，从而高位点选择性地完成芳烃的官能团化，快速提升芳烃底物的复杂性。然而，经典的Pd/NBE协同催化体系中的邻位碳氢键活化局限于构建C-C, C-S, C-N键。从机理上来看，通过引入电负性更强，更“硬”的氧原子来构建C-O键被认为是不太可能的。因为，强氧化剂，例如PIDA, Oxone 的使用会使得金属钯的0-II-IV循环难以实现。因此，我们设计了一个含有极性反转N-O键的弱氧化试剂，结合最新发现的C-7顺式溴代降冰片烯，实现了钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化的芳烃卤化物邻位C-O键的构建，并通过实验和DFT计算确认了二价钯（II）到四价钯（IV）的SN2氧化加成机理。同时，利用新引入的甲氧基迭代Catellani反应的策略，我们实现了若干具有挑战性的多取代芳烃的选择性高效合成。该工作不仅突破了Catellani反应多年来的局限性，也为无导向基芳烃碳氢键氧化提供了一种新的思路。同时，为制药和合成工业提供了一种新的方法。

Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

本次研究的最大困难其实是最开始的阶段：敢于去做。Catellani反应的研究是一个开放的课题，世界上很多课题组都参与其中。如何把构建C-C, C-S, C-N键扩展到几乎不太可能的C-O键，是比较容易想到的，但又是非常具有挑战的。世界上其它对Catellani反应感兴趣的课题组应该尝试过了一些不同的方法。甚至，十年前我们课题组内部，已经有了初步的尝试和失败的结果。所以，有没有勇气开始和坚持做这个课题是最大的困难。我们决定去做这个课题是基于我们对Catellani反应机理的深入理解和对我们课题组Catellani反应研究实力的充分信任。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

最辛苦的应该还是反应的发现和优化阶段。我们最早只通过GC-MS观察到了微量的目标化合物，以至于还差点错过了这不到1%的产物。之后漫长的条件筛选和优化，使得这个反应最终得以发表出来。最烧脑的应该是：为什么反应中当量的吡啶是必需的。我们虽然非常幸运地优化到了这个条件，但是至今还不能确切地解释吡啶在反应中的作用。这还需要更深入的研究。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

我博士期间的研究工作是活性天然产物全合成，博士后期间对方法学的研究有了一些新的认识。未来独立开展工作之后，想致力于绿色高效的合成方法的研究和开发，结合合成化学和药物化学途径，来发现具有成药活性的先导化合物。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

天道酬勤始于足下

作者教育背景简介

教育背景：

2011年，江西中医药大学应用化学专业，获理学学士学位。

2014年，暨南大学药物化学专业，获理学硕士学位，导师：陈卫民教授。

2015年，南方科技大学首届联合培养（澳门大学）博士生，

2019年获哲学博士学位，导师： 李绍平教授和李闯创教授。

2019年至今，芝加哥大学research associate，合作导师：董广彬教授。

获奖经历：

澳门科技奖，

南科大优秀博士毕业生，

天美奖学金，

泰坦奖学金

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作者：杉杉

导读：

近日，瑞士Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne的祝介平课题组在ACS Catal.中发表论文，报道一种全新的通过光氧化还原与铜催化体系协同促进的1,3-二烯、N-amidopyridinium与TMSCN之间的对映选择性1,2-amidocyanation反应方法学，进而成功完成一系列具有氰基手性中心的高烯丙胺分子的构建。

Dual Photoredox and Copper Catalysis: Enantioselective 1,2-Amidocyanation of 1,3-Dienes

D. Forster, W. Guo, Q. Wang, J. Zhu, ACS Catal. 2023,13, 7523. doi: 10.1021/acscatal.3c01782

正文：

在过去的几十年里，1,3-二烯分子双官能团化反应方法学的相关研究，已经备受诸多科研团队的广泛关注 (Schemes 1a-c)[1]-[3]。这里，受到近年来选择杂原子中心自由基引发的domino反应方法学[4]、采用N-amidopyridinium 2作为amidinyl自由基前体[5]以及在光诱导条件下，通过共轭二烯分子1参与的1,2-胺化双官能团化 (1,2-aminative difunctionalization)反应方法学[6]相关研究报道的启发，瑞士Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne的祝介平课题组成功设计出一种全新的通过光氧化还原与铜催化体系协同促进的1,3-二烯、N-amidopyridinium与TMSCN之间的对映选择性1,2-amidocyanation反应方法学 (Scheme 1d)。

首先，作者采用(E) -1-苯基-1,3-丁二烯1a与N-Boc-amidopyridinium salt 2a模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用fac-Ir(ppy)3作为光催化剂，Cu(OTf)2(H2O)x作为金属催化剂，L1作为手性配体，TMSCN作为氰源，蓝光LED辐射，CHCl3作为反应溶剂，反应温度为室温，最终获得66%收率的手性产物3a (96% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列1,3-二烯底物 (Scheme 2)的应用范围进行深入研究。

同时，该小组发现，1,3-丁二烯与2,3-二甲基-1,3-丁二烯在上述的最佳反应条件下，则进行相应的选择性1,4-amidocyanation反应过程 (Scheme 3)。

接下来，作者对上述1,2-amidocyanation过程的反应机理进行进一步研究 (Scheme 4a)。同时，基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[7]，作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 4b)。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映选择性1,2-amidocyanation策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 5)。

总结：瑞士Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne的祝介平团队成功设计出一种全新的通过光氧化还原与铜催化体系协同促进的1,3-二烯、N-amidopyridinium与TMSCN之间的对映选择性1,2-amidocyanation反应方法学，进而成功完成一系列具有氰基手性中心的高烯丙胺分子的构建。这一全新的1,2-amidocyanation策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的区域与对映选择性等优势。

参考文献：

  • [1] H. M. Huang, P. Bellotti, P. M. Pflüger, J. L. Schwarz, B. Heidrich, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc.2020, 142,10173. doi: 10.1021/jacs.0c03239.
  • [2] K. P. S. Cheung, D. Kurandina, T. Yata, V. Gevorgyan, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9932. doi: 10.1021/jacs.0c03993.
  • [3] F. Lu, L. Lu, G. He, J. Bai, W. Xiao, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 4168. doi: 10.1021/jacs.1c01260.
  • [4] K. P. S. Cheung, S. Sarkar, V. Gevorgyan, Chem. Rev. 2022, 122, 1543. doi: 10.1021/acs.chemrev.1c00403.
  • [5] S. L. Rössler, B. J. Jelier, E. Magnier, G. Dagousset, E. M. Carreira, A. Togni, Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 9264. doi: 10.1002/anie.201911660.
  • [6] S. Shin, S. Lee, W. Choi, N. Kim, S. Hong, Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 7873. doi: 10.1002/anie.202016156.
  • [7] J. Li, Z. Zhang, L. Wu, W. Zhang, P. Chen, Z. Lin, G. Liu, Nature 2019, 574, 516. doi: 10.1038/s41586-019-1655-8.

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作者：杉杉

导读：

近日，同济大学的徐涛课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道首例采用协同镍/光氧化还原催化体系促进的炔基溴与α-溴代膦酸酯之间的对映汇聚式还原C(sp)-C(sp3)偶联反应方法学，进而成功完成一系列手性α-炔基膦酸酯分子的构建。

Enantioconvergent Reductive C(sp)-C(sp3) Cross-Coupling to Access Chiral α-Alkynyl Phosphonates Under Dual Nickel/Photoredox Catalysis

Wang, X. Wu, T. XU, Angew. Chem. Int. Ed.2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202218299.

正文：

光学活性的有机膦酸酯结构单元广泛存在于一系列农用化学品、药物分子以及手性配体中 (Scheme 1a)。因此，构建手性膦酸酯分子相关的合成策略[1]-[3]研究，一直以来备受诸多科研团队的广泛关注 (Scheme 1b)。这里，受到采用钌催化剂促进的炔丙醇衍生物与膦氧化物之间的不对称炔丙基phosphinylation反应方法学 (Scheme 1c)[4]相关研究报道的启发，同济大学的徐涛团队成功设计出首例采用协同镍/光氧化还原催化体系促进的炔基溴与α-溴代膦酸酯之间的对映汇聚式还原C(sp)-C(sp3)偶联反应方法学 (Scheme 1d)。

首先，作者采用α-溴膦酸酯衍生物1与炔基溴衍生物2作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr2 (DME)作为金属催化剂，3DPAFIPN作为光催化剂，L1作为配体，K2CO3作为碱，Cy2NMe作为还原剂，蓝色LEDs (30 W)辐射，DME/DMA (5:1 v/v)作为反应溶剂，反应温度为18-25 oC，最终获得83%分离收率的手性产物3 (97:3 er)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列α-溴膦酸酯底物以及炔基溴底物的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映汇聚式还原C(sp)-C(sp3)偶联策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 2)。

接下来，作者通过一系列实验，对上述对映汇聚式还原C(sp)-C(sp3)偶联过程的反应机理进行进一步研究 (Figure 2)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 4)。

总结：

同济大学的徐涛团队成功设计出首例采用协同镍/光氧化还原催化体系促进的炔基溴与α-溴代膦酸酯之间的对映汇聚式还原C(sp)-C(sp3)偶联反应方法学，进而成功完成一系列手性α-炔基膦酸酯分子的构建。这一全新的对映选择性偶联策略具有广泛的底物应用范围、温和的反应条件以及优良的对映选择性等优势。

 

参考文献：

  • [1] S. He, J. Wang, Y. Li, Z. Xu, X. Wang, X. Lu, Y. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 214. doi:10.1021/jacs.9b09415.
  • [2] H. Wang, P. Zheng, X. Wu, Y. Li, T. XU, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 3989. doi:10.1021/jacs.1c12424.
  • [3] X. Li, M. Yuan, F. Chen, Z. Huang, F.-L. Qing, O. Gutierrez, L. Chu, Chem, 2023, 9, 154. doi:10.1016/j.chempr.2022.09.020.
  • [4] S. Liu, Y. Tanabe, S. Kuriyama, K. Sakata, Y. Nishibayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 11231. doi:10.1002/anie.202102779.

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作者：杉杉

导读：

近日，同济大学的徐涛课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，首次报道一种全新的通过镍/光氧化还原协同催化体系促进的烷基碘与α-氯代硼酸酯之间的对映选择性C(sp3)-C(sp3)还原亲电底物交叉偶联 (reductive cross-electrophile coupling)反应方法学，进而成功完成一系列手性二级烷基硼酸酯分子的构建。

Enantioselective C(sp3)-C(sp3) Reductive Cross-Electrophile Coupling of Unactivated Alkyl Halides with α‑Chloroboronates via Dual Nickel/Photoredox Catalysis

Zhou, D. Wang, W. Xu, Z. Hu, T. Xu, J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 2081. doi: 10.1021/jacs.2c13220.

正文：

近年来，通过镍催化剂促进的不对称C(sp3)-C(sp2)偶联反应方法学已经备受诸多研究团队的广泛关注[1]-[2]。然而，对于不对称C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学的研究，目前却较少有相关的文献报道 (Scheme 1a)。这里，受到近年来对于采用交叉偶联反应策略构建手性α,α-二烷基硼酸酯分子相关研究报道[3]-[4]的启发，同济大学的徐涛团队成功设计出首例通过镍/光氧化还原协同催化体系促进的烷基碘与α-氯代硼酸酯之间的对映选择性C(sp3)-C(sp3)还原亲电底物交叉偶联 (reductive cross-electrophile coupling)反应方法学 (Scheme 1b)。

首先，作者采用α-氯代硼酸酯衍生物1与烷基碘衍生物2作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr2 (diglyme)作为金属催化剂，4CzIPN作为光催化剂，(S,S)-L1作为手性配体，NaHCO3作为碱，HEH (Hantzsch ester)作为还原剂，Mg(OTf)2与H2O作为添加剂，30 W蓝光LED辐射，DMA/PhCF3 (v/v = 1:1)作为反应溶剂，最终获得72%收率的手性硼酸酯产物3 (97% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列α-氯代硼酸酯底物以及烷基碘底物(Scheme 2)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映选择性还原亲电底物交叉偶联策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 3)。

接下来，作者对上述还原亲电底物交叉偶联过程的反应机理进行进一步研究 (Scheme 4)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[5]-[6]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 5)。

总结：

同济大学的徐涛课题组成功设计出首例通过镍/光氧化还原协同催化体系促进的烷基碘与α-氯代硼酸酯之间的对映选择性C(sp3)-C(sp3)还原亲电底物交叉偶联反应方法学，进而成功完成一系列手性二级烷基硼酸酯分子的构建。这一全新的对映选择性还原亲电底物交叉偶联策略具有广泛的底物应用范围、温和的反应条件、优良的官能团兼容性以及优良的对映选择性等优势。

参考文献：

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本文作者:杉杉

导读

近日，Chicago大学的董广彬课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的采用Pd/NBE协同催化体系促进的通过环酮分子原位形成的烯醇三氟甲磺酸酯参与的α-氨基甲酰化/ipso-环化反应方法学，进而成功完成一系列多取代丙烯酰胺分子的区域选择性构建。

Rapid Access to Multisubstituted Acrylamides from Cyclic Ketones via Palladium/Norbornene Cooperative Catalysis

Wu, G. Dong, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi: 10.1002/anie.202201239.

正文

多取代丙烯酰胺结构单元广泛存在于一系列较为重要的生物活性分子中 (Scheme 1A)。同时，多取代丙烯酰胺分子作为通用的合成砌块，能够完成一系列结构更为复杂的含氮有机分子的构建 (Scheme 1B)[1]。

因此，多取代丙烯酰胺分子合成策略的相关研究已经逐渐受到诸多团队的广泛关注 (Scheme 2A)[2]-[3]。这里，受到采用烯基亲电底物参与的氨基羰基化反应方法学[4]以及近年来对于催化烯基C-H键的活化反应方法学[5]-[6]相关研究报道的启发，Chicago大学的董广彬课题组成功设计出一种全新的采用Pd/NBE协同催化体系促进的通过环酮分子原位形成的烯醇三氟甲磺酸酯参与的α-氨基甲酰化/ipso-环化反应方法学 (Scheme 2B)。

首先，作者采用烯醇三氟甲磺酸酯1a、氨基甲酰氯2a与丙烯酸酯3a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1与Scheme 3)。进而确定最佳的反应条件为：采用Pd(TFA)2作为催化剂，L1与N11分别作为配体以及NBE催化剂，Cs2CO3作为碱，甲苯作为反应溶剂，反应温度为100oC，最终获得96%收率的多取代丙烯酰胺产物4a。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列氨基甲酰氯以及烯醇三氟甲磺酸酯底物的应用范围进行深入研究 (Table 2)。

同时，该小组发现，通过这一全新的合成转化策略，同样能够获得与上述位点选择性互补的丙烯酰胺产物(Scheme 4A)。同时，通过进一步优化之后，作者发现 (see SI)，采用Ph-DavePhos配体 L2与NBE催化剂N11，同时采用环己醇作为氢负离子供体，能够成功完成一系列氨基甲酰氯与烯醇三氟甲磺酸酯之间的α-氨基甲酰化/ipso-氢化反应 (Scheme 4B)。

之后，该小组通过如下研究表明，这一全新的α-氨基甲酰化/ipso-环化策略具有良好的合成应用价值 (Scheme 5)。

总结

Chicago大学的董广彬课题组成功设计出一种全新的采用Pd/NBE协同催化体系促进的通过环酮分子原位形成的烯醇三氟甲磺酸酯参与的α-氨基甲酰化/ipso-官能团化反应方法学，进而成功完成一系列多取代丙烯酰胺分子的构建。这一全新的合成转化策略具有广泛的底物应用范围、良好的官能团兼容性以及高度的区域选择性等优势。

参考文献

  • [1] Z. Bian, C. C. Marvin, M. Pettersson, S. F. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14184. doi: 10.1021/ja5074646.
  • [2] R. Fuks, R. Buijle, H. G. Viehe, Angew. Chem. Int. Ed. 1966, 5, 585. doi: 10.1002/anie.196605851.
  • [3] H. Yoon, M. Rolz, F. Landau, M. Lautens, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 10920. doi: 10.1002/anie.201706325.
  • [4] J. B. Peng, F. P.Wu, X. F. Wu, Chem. Rev. 2019, 119, 2090. doi: 10.1021/acs.chemrev.8b00068.
  • [5] K. D. Hesp, R. G. Bergman, J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11430 doi: 10.1021/ja203495c.
  • [6] B. Liu, L. Yang, P. Li, F. Wang, X. Li, Org. Chem. Front. 2021, 8, 1085. doi: 10.1039/D0QO01159B.

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本文作者：杉杉

导读

近日，山东大学徐政虎教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种不对称多组分反应，即中断Kinugasa烯丙基烷基化（IKAA）反应，涉及Cu催化Kinugasa反应和Pd催化烯丙基烷基化反应。通过此策略可合成一系列高收率和高对映选择性的α-季碳手性β-内酰胺衍生物。值得注意的是，原位形成的两个催化量的瞬态有机金属中间体对于立体选择性偶联至关重要。

Modular Synthesis of α-Quaternary Chiral β-Lactams by a Synergistic Cu/Pd-Catalyzed Multicomponent Reaction

Jialin Qi, Fang Wei, Chen-Ho Tung, and Zhenghu Xu*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/ange.202100601

正文

多组分反应（MCRs）可实现多个简单化合物直接合成结构复杂的分子，具有步骤简便、原子经济性高、成键效率高、产物多样性等优点。同时，催化不对称MCRs可合成对映体富集的复杂分子，但相对研究较少。其中，双金属催化是不对称MCRs的有效策略之一。β-内酰胺是临床药物（如青霉素，头孢菌素）以及单环抗生素（例如氨曲南）的核心骨架，虽然已开发出多种β-内酰胺的合成方法，但具有α-季碳立体中心的手性β-内酰胺的合成仍具挑战。手性Lewis碱催化双取代烯酮与亚胺的不对称Staudinger反应[1]，可获得此类骨架，但高反应性乙烯酮中间体的制备和处理限制了它们的实际使用。此外，铜（I）催化炔烃与硝酮的不对称偶联反应（Kinugasa反应），可合成α,β-二取代β-内酰胺，但无法合成α-季碳中心的手性β-内酰胺。2003年，Fu等[2]报道了铜（I）催化不对称双组分的Kinugasa反应和烯丙基烷基化反应（Scheme 1b）。然而，对于三组分反应却没有被研究。近期，该课题组[3]也报道了一种铜（I）催化的三组分中断Kinugasa反应，使用硫亲电体来拦截关键的四元烯醇铜（I）中间体，从而合成α-硫代官能团的手性β-内酰胺。然而，该策略未能实现与烯丙基亲电试剂顺利反应，未能获得具有全碳四元中心的α,α-二取代手性β-内酰胺（Scheme 1a）。在此，本文将报道一种Cu/Pd催化的中断Kinugasa烯丙基烷基化（IKAA）反应，通过易得的炔烃、硝酮和烯丙基碳酸酯直接合成α-季碳手性β-内酰胺衍生物（Scheme 1c）。

同时，作者提出了一个可能的反应机理（Scheme 2）。首先，在铜催化循环体系中，炔基铜（I）与硝酮2经环加成反应，生成了关键的手性四元烯醇化铜（I）中间体M1。其次，在钯催化循环体系中，钯催化剂与烯丙基亲电子试剂3反应，形成烯丙基钯中间体M2。随后，M1和M2之间进行立体选择性烯丙基取代，生成α-季碳手性β-内酰胺，同时再生铜（I）和钯（0）催化剂。

首先，作者以1a、2a和3作为模型底物，进行了相关环化反应条件的筛选（Table 1）。反应最佳条件为：以Cu(CH3CN)4PF6/L6为铜催化体系， Pd2dba3·CHCl3/膦配体D为钯催化体系，K2CO3为碱，可在CH3CN溶剂中室温反应30 h，即可获得75%收率和96:4 er的目标产物4a。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对烯丙基亲电子试剂的范围进行了扩展（Table 2）。具有不同芳基取代的直链（l–3）或支链（b–3）烯丙基亲电子试剂，均可顺利反应，获得产物4a–4m。同时，具有萘基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡啶基等烯丙基亲电子试剂，也与体系兼容，获得相应的产物4n–4r。此外，简单的碳酸烯丙酯和2-苯基烯丙基碳酸酯，以高收率和良好的对映选择性得到相应的产物4s–4u。

随后，作者对末端炔烃和硝酮的范围进行了扩展（Table 3）。不同芳基取代的苯乙炔底物，均能顺利反应，获得产物4v–4ad。其次，环己烯基炔底物也具有良好的反应性，获得内酰胺4ae。此外，芳基上具有不同供电子基或吸电子基的硝酮底物，均可转化，获得相应的产物4af–4aj。

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，β-内酰胺4a的克级实验，收率为67％，er为96:4。若4a通过LiAlH4还原可获得氨基醇（5）。若4a通过AlCl3和LiAlH4或LiAlD4处理，可获得手性氮杂环丁烷（7）或相应的氘代氮杂环丁烷（7-D），且对映体纯度没有损失。若4u通过Wacker氧化反应，可获得具有羰基的手性β-内酰胺（6）。此外，化合物K和3在标准条件下未发生反应，从而表明化合物K不是反应的中间体。

总结

山东大学徐政虎教授课题组报道了一种Cu催化Kinugasa反应和Pd催化烯丙基烷基化反应，可从三个易得的底物（炔烃、硝酮和烯丙基亲电试剂）直接合成一系列α-季碳手性β-内酰胺衍生物。同时，该反应具有底物范围广泛、收率高、对映选择性高等特点。

参考文献

[1] For selected examples of asymmetric Staudinger reactions, see: a) A. E. Taggi, A. M. Hafez, H. Wack, B. Young, W. J. Drury, T. Lectka, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7831; b) S. France, M. H. Shah, A. Weatherwax, H. Wack, J. P. Roth, T. Lectka, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1206; c) E. C. Lee, B. L. Hodous, E. Bergin, C. Shih, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11586; d) Y.-R. Zhang, L. He, X. Wu, P.-L. Shao, S. Ye, Org. Lett. 2008, 10, 277; e) S. Chen, E. C. Salo, K. A. Wheeler, N. J. Kerrigan, Org. Lett. 2012, 14, 1784.

[2] R. Shintani, G. C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4082.

[3] J. Qi, F. Wei, S. Huang, C.-H. Tung, Z. Xu, Angew.Chem. Int. Ed. 2021, 60, 4561.

 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/06/%e5%b1%b1%e4%b8%9c%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e5%be%90%e6%94%bf%e8%99%8e%e6%95%99%e6%8e%88%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a-%e9%93%9c-%e9%92%af%e5%8d%8f%e5%90%8c%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%a4%9a%e7%bb%84.html/feed 0 38834 硅导向的对映选择性Nazarov环化反应 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/05/%e7%a1%85%e5%af%bc%e5%90%91%e7%9a%84%e5%af%b9%e6%98%a0%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7nazarov%e7%8e%af%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/05/%e7%a1%85%e5%af%bc%e5%90%91%e7%9a%84%e5%af%b9%e6%98%a0%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7nazarov%e7%8e%af%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94.html#respond CS editor Fri, 21 May 2021 00:00:26 +0000 研究论文介绍 Brønsted酸 Lewis酸 Nazarov环化 协同催化 硅导向 高对映选择性 //www.gsbet888.com/?p=38653 本文作者：有机小白 导读 Nazarov环化，是一种经典的4π电环化反应，被广泛用于构筑环戊烯酮。在过去的几十年中，其不对称催化反应得到了广泛地研究，但控制双键位置的策略受限于产物取代基的影响，大大限制了Nazarov环化在有机合成上的应用。在此，南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室朱守非教授团队报道了Lewis酸与手性Brønsted酸协同催化的高对映选择性硅导向的Nazarov环化反应。机理研究表明，Lewis酸和Brønsted酸的结合共同活化了二烯酮底物，反应的对映选择性来源于手性Brønsted酸促进的烯醇中间体的质子转移反应。 Enantioselective Silicon-Directed Nazarov Cyclization Jin Cao, Meng-Yang Hu, Si-Yuan Liu, Xin-Yu Zhang, Shou-Fei Zhu,* and Qi-Lin Zhou J.Am. Chem. Soc.2021, ASAP. DOI:10.1021/jacs.1c01194. 正文 手性环戊烯酮是不对称合成中的关键中间体，其作为核心骨架广泛存在于许多天然产物和药物分子中。Nazarov环化，是一种经典的4π 电环化反应，能够一步合成多官能团的环戊烯酮。近几十年来，催化不对称Nazarov环化反应的研究已经取得了重要进展。然而，环化过程经过碳正离子中间体进行，该中间体易发生重排，因此，底物分子中含有多个可进行消除的β-氢时，会产生双键位置不同的环化产物。目前，化学家们已发展许多策略来选择性控制双键的位置。例如：1）将环烯烃结构引入二烯酮底物中，以增加某一种碳正离子的稳定性，从而控制双键在双环产物的位置（Scheme 1a）；2）二烯酮的一个双键引入给电子基团，另一个双键引入吸电子基团，导致在给电子基团一侧产生碳正离子，从而通过电性来控制产物中双键的位置（Scheme 1b）。尽管上述策略取得了巨大的成功，但对底物取代基的要求，严重限制了所得产物的多样性。例如，这两种策略均不能对映选择性合成α,α’-二取代环戊烯酮（Scheme 1c），包括α-烷基-α’-芳基环戊烯酮（CPK1），α,α’-二烷基或α,α’-二芳基环戊烯酮（CPK2, CPK3），或α-烯基或α-炔基环戊烯酮（CPK4, CPK5）。因此，精确控制Nazarov环化反应的对映选择性，合成具有高度通用性的多官能化环戊烯酮是一项迫切需要且十分具有挑战性的研究课题。 1982年，Denmark和Jones报道了一种硅导向的Nazarov环化方法，截至目前，化学家对该方法进行了大量的研究。在该策略中，硅基团通过β-硅效应稳定烯酮底物中产生的碳正离子中间体，随后硅基消除，仅在目标位置形成双键。这种无痕的硅导向策略最大限度地减少了底物取代基的限制，从而为合成多种环戊烯酮提供了一种简洁、有效的方法。进一步研究表明，Sn和F也可以作为Nazarov环化反应的导向基团。然而，硅导向的Nazarov环化反应通常需要使用化学计量或亚化学计量的强Lewis酸或Brønsted酸作为催化剂，导致该反应的对映选择性反应还没有得到发展。在此，南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室朱守非教授团队通过使用由非手性Lewis酸和手性Brønsted酸组成的协同催化体系，实现了硅导向高对映选择性的Nazarov环化反应（Scheme 1d）。该催化体系显著提高了反应速率，且能够有效地控制对映选择性，合成了具有前所未有的结构多样性的手性环戊烯酮，这是其他催化对映选择性反应（包括以前报道的对映选择性Nazarov环化反应）所没有实现的。 首先，作者以含有TMS取代基的二烯酮1aa作为模板底物，进行了反应条件的优化（Table 1）。最终，最优反应条件确定为：Lewis酸Zn(OTf)2与Brønsted酸(R)-3d作为协同催化剂，PhOH作为质子给体，在DCE中40 °C反应，以92%的收率和93% ee得到了目标产物2aa（entry 18）。控制实验表明，螺环磷酸对反应具有明显的促进作用（entries 19 and 20）。当使用螺环磷酸的钠盐时，仅有痕量2aa产物（entry 21），这个结果说明螺环磷酸形成锌盐的过程被干扰，由于位阻太大或者Lewis酸性太弱从而无法活化1aa。 在最优反应条件下，作者进行了底物范围的考察（Table 2）。R1为各种取代的苯基（R2固定为Me）时均得到了良好的收率和高对映选择性。其中，吸电子基的底物反应性较低，因此需要更强的Lewis酸、更高的温度以及更多的PhOH以得到满意的收率。R1为稠环或杂环时也能给出不错的结果。R1固定为苯基，当R2为直链或支链烷基、官能化烷基或苄基时，反应顺利进行，得到了满意的收率与对映选择性。其中，增加烷基链长度会降低产物的ee值。当R1、R2同为芳基或烷基时，也能与反应条件很好地兼容。甚至R1为烯基、炔基时，结果同样非常好。R3、R4为非氢取代基时，能够得到高产率和高ee值，但dr值不高，说明在该反应条件下β-位的立体化学不能很好地控制。增加R2、R4的差异对产率、ee值和dr值影响不大。 手性环戊烯酮骨架广泛存在于多种生物活性分子中，也是一种多功能的合成子。为了证明该反应的应用价值，作者对环戊烯酮2aa进行了转化实验（Scheme 2）。首先，将它作为Mukaiyama-Michael加成反应中的Michael受体，生成具有两个手性中心的稳定烯醇硅醚5，dr值很高，ee值也没有损失。通过Schmidt反应还将2aa转化为δ-内酰胺6，ee值也没有降低。此外，2aa可以以高dr值被还原为烯丙醇7，然后继续发生Eschenmoser-Claisen重排得到一个含有两个手性中心的产物（8）。 为了阐明反应机理，作者研究了底物上不同硅基团的影响（Scheme 3a）。增加硅基取代基的体积，明显降低了产率和对映选择性。硅基取代双键的构型也强烈影响对映选择性（1aa vs 1la, Scheme 3a）。作者通过改变反应物的浓度来研究反应动力学，通过原位红外光谱观察反应的初始速率（Scheme 3b）。反应对底物和苯酚均为一级反应。相比之下，该反应相对于手性螺环磷酸(R)-3d为零级反应。在较低的Zn(OTf)2浓度下，反应对该组分为零级反应，但随着Zn(OTf)2浓度的增加，反应明显加快。作者推测反应机理可能与Zn(OTf)2/(R)-3d的比例有关。当Zn(OTf)2浓度小于(R)-3d浓度时，底物和苯酚参与速率决定步骤（r = k[1aa][PhOH]），而当Zn(OTf)2浓度大于(R)-3d浓度时，底物、苯酚和Zn(OTf)2参与速率决定步骤（r = k[1aa][Zn(OTf)2][PhOH]）。 基于上述结果，作者提出了如Scheme 4所示的反应机理。首先，Zn(OTf)2和PhOH活化底物，使其发生4π 电环化得到碳正离子烯醇中间体INT-1。三甲基硅烷基对于配位的苯酚有两种可能的构型，分别如INT-1和INT-1’所示。在cis-构型（INT-1）中，可能发生配位苯酚对硅烷基的分子内进攻，产生自由烯醇中间体INT-2。最后，INT-2通过SPA质子化生成目标产物。在整个催化循环中，由于硅原子独特的电子性质，碳正离子仍然固定在与硅基相关的β-位，这是产生高度可控的区域选择性的根本原因。从INT-2生成目标产物的质子转移步骤是对映选择性决定步骤。在这一步中，手性SPA作为一个手性质子梭，促进了苯酚质子通过氢键向烯醇转移，从而控制立体化学（TS-1）。根据以上动力学研究，硅基团的消除可能是反应的决速步，且Zn(OTf)2和苯酚都参与了这一步骤。当SPA浓度超过Zn(OTf)2时，SPA可能通过络合作用促进Zn(OTf)2与INT-1的解离，从而在低浓度下观察到Zn(OTf)2为零级的反应动力学。尽管SPA在限速步骤中不直接促进反应，但它可能通过显著降低烯醇中间体质子转移的能垒来加速整个反应速率。然而，如INT-1’所示，当硅基与配位苯酚呈trans构型时，硅基的消除很可能由另一个苯酚协助，从而生成烯醇锌盐和苯酚的氧鎓。由于苯酚的氧鎓具有较高酸性的质子，可以在无SPA的辅助下（TS-1’）直接质子化烯醇锌盐，导致对映选择性低。不同的硅基及其初始构型可能导致INT-1与INT-1’的比率不同，因而这两种可能的途径可以用来解释硅基对该反应对映选择性的显著影响。由于反应机理的高度复杂性，需要对该反应进行更深入地研究。 总结 南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室朱守非教授团队利用Lewis酸与Brønsted酸协同催化，实现了首例硅导向高对映选择性的Nazarov反应。在温和的反应条件下，高效合成了结构多样性、高区域选择性和高立体选择性的手性环戊烯酮。初步的机理研究表明，手性Brønsted酸通过氢键促进烯醇中间体的质子转移反应以实现不对称诱导。

本文作者：有机小白

导读

Nazarov环化，是一种经典的4π电环化反应，被广泛用于构筑环戊烯酮。在过去的几十年中，其不对称催化反应得到了广泛地研究，但控制双键位置的策略受限于产物取代基的影响，大大限制了Nazarov环化在有机合成上的应用。在此，南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室朱守非教授团队报道了Lewis酸与手性Brønsted酸协同催化的高对映选择性硅导向的Nazarov环化反应。机理研究表明，Lewis酸和Brønsted酸的结合共同活化了二烯酮底物，反应的对映选择性来源于手性Brønsted酸促进的烯醇中间体的质子转移反应。

Enantioselective Silicon-Directed Nazarov Cyclization

Jin Cao, Meng-Yang Hu, Si-Yuan Liu, Xin-Yu Zhang, Shou-Fei Zhu,* and Qi-Lin Zhou

J.Am. Chem. Soc.2021, ASAP. DOI:10.1021/jacs.1c01194.

正文

手性环戊烯酮是不对称合成中的关键中间体，其作为核心骨架广泛存在于许多天然产物和药物分子中。Nazarov环化，是一种经典的4π 电环化反应，能够一步合成多官能团的环戊烯酮。近几十年来，催化不对称Nazarov环化反应的研究已经取得了重要进展。然而，环化过程经过碳正离子中间体进行，该中间体易发生重排，因此，底物分子中含有多个可进行消除的β-氢时，会产生双键位置不同的环化产物。目前，化学家们已发展许多策略来选择性控制双键的位置。例如：1）将环烯烃结构引入二烯酮底物中，以增加某一种碳正离子的稳定性，从而控制双键在双环产物的位置（Scheme 1a）；2）二烯酮的一个双键引入给电子基团，另一个双键引入吸电子基团，导致在给电子基团一侧产生碳正离子，从而通过电性来控制产物中双键的位置（Scheme 1b）。尽管上述策略取得了巨大的成功，但对底物取代基的要求，严重限制了所得产物的多样性。例如，这两种策略均不能对映选择性合成α,α’-二取代环戊烯酮（Scheme 1c），包括α-烷基-α’-芳基环戊烯酮（CPK1），α,α’-二烷基或α,α’-二芳基环戊烯酮（CPK2, CPK3），或α-烯基或α-炔基环戊烯酮（CPK4, CPK5）。因此，精确控制Nazarov环化反应的对映选择性，合成具有高度通用性的多官能化环戊烯酮是一项迫切需要且十分具有挑战性的研究课题。

1982年，Denmark和Jones报道了一种硅导向的Nazarov环化方法，截至目前，化学家对该方法进行了大量的研究。在该策略中，硅基团通过β-硅效应稳定烯酮底物中产生的碳正离子中间体，随后硅基消除，仅在目标位置形成双键。这种无痕的硅导向策略最大限度地减少了底物取代基的限制，从而为合成多种环戊烯酮提供了一种简洁、有效的方法。进一步研究表明，Sn和F也可以作为Nazarov环化反应的导向基团。然而，硅导向的Nazarov环化反应通常需要使用化学计量或亚化学计量的强Lewis酸或Brønsted酸作为催化剂，导致该反应的对映选择性反应还没有得到发展。在此，南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室朱守非教授团队通过使用由非手性Lewis酸和手性Brønsted酸组成的协同催化体系，实现了硅导向高对映选择性的Nazarov环化反应（Scheme 1d）。该催化体系显著提高了反应速率，且能够有效地控制对映选择性，合成了具有前所未有的结构多样性的手性环戊烯酮，这是其他催化对映选择性反应（包括以前报道的对映选择性Nazarov环化反应）所没有实现的。

首先，作者以含有TMS取代基的二烯酮1aa作为模板底物，进行了反应条件的优化（Table 1）。最终，最优反应条件确定为：Lewis酸Zn(OTf)2与Brønsted酸(R)-3d作为协同催化剂，PhOH作为质子给体，在DCE中40 °C反应，以92%的收率和93% ee得到了目标产物2aa（entry 18）。控制实验表明，螺环磷酸对反应具有明显的促进作用（entries 19 and 20）。当使用螺环磷酸的钠盐时，仅有痕量2aa产物（entry 21），这个结果说明螺环磷酸形成锌盐的过程被干扰，由于位阻太大或者Lewis酸性太弱从而无法活化1aa。

在最优反应条件下，作者进行了底物范围的考察（Table 2）。R1为各种取代的苯基（R2固定为Me）时均得到了良好的收率和高对映选择性。其中，吸电子基的底物反应性较低，因此需要更强的Lewis酸、更高的温度以及更多的PhOH以得到满意的收率。R1为稠环或杂环时也能给出不错的结果。R1固定为苯基，当R2为直链或支链烷基、官能化烷基或苄基时，反应顺利进行，得到了满意的收率与对映选择性。其中，增加烷基链长度会降低产物的ee值。当R1、R2同为芳基或烷基时，也能与反应条件很好地兼容。甚至R1为烯基、炔基时，结果同样非常好。R3、R4为非氢取代基时，能够得到高产率和高ee值，但dr值不高，说明在该反应条件下β-位的立体化学不能很好地控制。增加R2、R4的差异对产率、ee值和dr值影响不大。

手性环戊烯酮骨架广泛存在于多种生物活性分子中，也是一种多功能的合成子。为了证明该反应的应用价值，作者对环戊烯酮2aa进行了转化实验（Scheme 2）。首先，将它作为Mukaiyama-Michael加成反应中的Michael受体，生成具有两个手性中心的稳定烯醇硅醚5，dr值很高，ee值也没有损失。通过Schmidt反应还将2aa转化为δ-内酰胺6，ee值也没有降低。此外，2aa可以以高dr值被还原为烯丙醇7，然后继续发生Eschenmoser-Claisen重排得到一个含有两个手性中心的产物（8）。

为了阐明反应机理，作者研究了底物上不同硅基团的影响（Scheme 3a）。增加硅基取代基的体积，明显降低了产率和对映选择性。硅基取代双键的构型也强烈影响对映选择性（1aa vs 1la, Scheme 3a）。作者通过改变反应物的浓度来研究反应动力学，通过原位红外光谱观察反应的初始速率（Scheme 3b）。反应对底物和苯酚均为一级反应。相比之下，该反应相对于手性螺环磷酸(R)-3d为零级反应。在较低的Zn(OTf)2浓度下，反应对该组分为零级反应，但随着Zn(OTf)2浓度的增加，反应明显加快。作者推测反应机理可能与Zn(OTf)2/(R)-3d的比例有关。当Zn(OTf)2浓度小于(R)-3d浓度时，底物和苯酚参与速率决定步骤（r = k[1aa][PhOH]），而当Zn(OTf)2浓度大于(R)-3d浓度时，底物、苯酚和Zn(OTf)2参与速率决定步骤（r = k[1aa][Zn(OTf)2][PhOH]）。

基于上述结果，作者提出了如Scheme 4所示的反应机理。首先，Zn(OTf)2和PhOH活化底物，使其发生4π 电环化得到碳正离子烯醇中间体INT-1。三甲基硅烷基对于配位的苯酚有两种可能的构型，分别如INT-1和INT-1’所示。在cis-构型（INT-1）中，可能发生配位苯酚对硅烷基的分子内进攻，产生自由烯醇中间体INT-2。最后，INT-2通过SPA质子化生成目标产物。在整个催化循环中，由于硅原子独特的电子性质，碳正离子仍然固定在与硅基相关的β-位，这是产生高度可控的区域选择性的根本原因。从INT-2生成目标产物的质子转移步骤是对映选择性决定步骤。在这一步中，手性SPA作为一个手性质子梭，促进了苯酚质子通过氢键向烯醇转移，从而控制立体化学（TS-1）。根据以上动力学研究，硅基团的消除可能是反应的决速步，且Zn(OTf)2和苯酚都参与了这一步骤。当SPA浓度超过Zn(OTf)2时，SPA可能通过络合作用促进Zn(OTf)2与INT-1的解离，从而在低浓度下观察到Zn(OTf)2为零级的反应动力学。尽管SPA在限速步骤中不直接促进反应，但它可能通过显著降低烯醇中间体质子转移的能垒来加速整个反应速率。然而，如INT-1’所示，当硅基与配位苯酚呈trans构型时，硅基的消除很可能由另一个苯酚协助，从而生成烯醇锌盐和苯酚的氧鎓。由于苯酚的氧鎓具有较高酸性的质子，可以在无SPA的辅助下（TS-1’）直接质子化烯醇锌盐，导致对映选择性低。不同的硅基及其初始构型可能导致INT-1与INT-1’的比率不同，因而这两种可能的途径可以用来解释硅基对该反应对映选择性的显著影响。由于反应机理的高度复杂性，需要对该反应进行更深入地研究。

总结

南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室朱守非教授团队利用Lewis酸与Brønsted酸协同催化，实现了首例硅导向高对映选择性的Nazarov反应。在温和的反应条件下，高效合成了结构多样性、高区域选择性和高立体选择性的手性环戊烯酮。初步的机理研究表明，手性Brønsted酸通过氢键促进烯醇中间体的质子转移反应以实现不对称诱导。

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本文作者：杉杉

导读

近日，加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授课题组在ACS Catalysis发表论文，报道了一种简单芳烃与芳基溴化物直接芳基化的策略。在该体系中，无需使用任何导向基团，借助银-钯双金属的协同催化循环（银配合物裂解芳烃C-H键，而钯催化剂能够形成联芳基产物），即可实现相关的偶联过程。此外，通过动力学同位素效应、竞争实验和氢-氘交换实验进一步对反应机理进行了研究，其中银配合物催化C-H键的裂解为决速步骤。

Direct Arylation of Simple Arenes with Aryl Bromides by Synergistic Silver and Palladium Catalysis

Adrian Tlahuext-Aca, Sarah Yunmi Lee, Shu Sakamoto, and John F. Hartwig*

ACS Catal. ASAP, DOI:10.1021/acscatal.0c05254

正文

碳氢键的功能化作为从易获得原料构建碳-碳和碳-杂原子键的有效方案。其中，芳烃与芳基亲电试剂的直接芳基化可直接实现碳-芳基键的构建，从而合成医药、农药和有机材料中常见的联芳基骨架（Scheme 1a）。尽管已报道多种直接芳基化的催化方法，但无导向基团的简单芳烃的分子间芳基化仍具有挑战。目前，对于在无过渡金属催化剂和导向基团时，直接芳基化的方法需过量的芳烃，或者含有几个可促进C-H活化的给电子或吸电子基团的底物（Scheme 1b, left）。最近，Larrosa等[1]报道了一种简单芳烃直接芳基化的策略，其中Cr(CO)3与芳烃配位促进了芳基C-H键的活化，但是该方法需要预先引入Cr(CO)3，并在后期进行脱除（Scheme 1b, right）。基于前期钯和银催化简单芳烃的烯丙基化的相关成果[2]，在此，加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授课题组报道了一种过渡金属催化芳基溴化物与普通芳烃（1.5-5.0 eq）的直接芳基化反应。同时，通过一系列动力学数据（如动力学同位素效应、竞争实验和H/D交换反应）表明，反应涉及银配合物催化促进芳烃C-H键的活化以及钯催化[3]促进芳基溴化物氧化加成的过程（Scheme 1c）。

首先，作者以1-氟萘1a和3-溴甲苯2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，在反应温度为120℃的条件下，当以Ag2O为银盐、Pd(OAc)2为催化剂、Cy2PtBu为配体，Cs2CO3为碱时，可在tAmOH溶剂中反应，获得81%收率的目标产物3aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对芳烃的范围进行了扩展（Scheme 2）。当以4-氯（或三氟甲氧基）苯甲醚为底物时，可获得高收率等摩尔异构体的混合物3ba–3ca，但以4-硝基苯甲醚为底物时，获得收率较低的产物3da（具有高选择性）。同时，当以4-氯三氟甲苯和2,2-二氟苯并二噁唑为底物时，反应平稳进行，以高收率和优异的选择性形成联芳基产物3eb和3fa。此外，各种氟代芳烃底物均与体系兼容，从而获得相应的产物3ga–31a和3mb。

紧接着，作者研究了1-氟萘（1a）与不同取代芳基溴化物的范围（Scheme 3）。在对位和间位含有供电子基团的芳基溴化物，如甲氧基、吗啉基、苯氧基和硫代甲氧基，可获得中等收率的联芳基产物3ab–3ae。而在间位和对位含有吸电子基团的芳基卤化物，仅获得较低收率的联芳基产物3af–3ah。此外，3,4-二取代的芳基溴化物也可顺利反应，以高收率合成了3ai。同时，空间位阻更大的底物，也可顺利进行反应，获得产物3aj–3al。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 4）。首先，通过2a与1g和[2H] 1g的直接芳基化的初始速率对比发现，KIE值为4.0±0.3，从而说明芳烃C-H键的裂解为决速步骤（Scheme 4a）。同时，通过1k和1h之间的竞争实验表明，缺电子芳烃1k的反应性更高，这与通过金属化去质子化步骤进行C-H键断裂的机理一致[4]。

此外，作者以1,3-二氟苯（1l）和10当量的D2O在氘代叔戊醇中进行了H/D交换的对比性实验（Table 2）。当在0.5当量的Ag2O，40％ mol的tBuPCy2和化学计量的Cs2CO3存在下，获得84％的氘掺入2-位的[2H] 11（entry 1）。而在Pd(OAc)2存在下，氘在1l中的掺入率较低（entry 2）。在没有Ag2O或配体时，仅进行少量的H/D交换（entries 3-4）。此外，在没有银添加剂时，Pd(OAc)2不能促进1l的H/D交换。这些结果表明，在芳基化反应的速率确定步骤中，银配合物会裂解芳烃的C-H键。

总结

加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授课题组报道了一种简单芳烃与市售芳基溴化物直接芳基化的策略，涉及银和钯协同催化体系。同时，该方法无需任何导向基团，具有广泛的底物范围，并且使用较低的芳烃的量。此外，机理研究表明，银配合物裂解芳烃的C-H键，可能是通过协同的金属化-去质子化步骤进行，同时作为决速步骤。

参考文献

[1] (a) Ricci, P.; Krämer, K.; Cambeiro, X. C.; Larrosa, I. Arene-Metal π-Complexation as a Traceless Reactivity Enhancer for C-H Arylation. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 13258-13261. (b) Ricci, P.; Krämer, K.; Larrosa, I. Tuning Reactivity and Site Selectivity of Simple Arenes in C-H Activation: Ortho-Arylation of Anisoles via Arene-Metal π-Complexation. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 18082-18086. (c) Whitaker, D.; Burés, J.; Larrosa, I. Ag(I)-Catalyzed C-H Activation: The Role of the Ag(I) Salt in Pd/AgMediated C-H Arylation of Electron-Deficient Arenes. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8384-8387. (d) Whitaker, D.; Batuecas, M.; Ricci, P.; Larrosa, I. A Direct Arylation-Cyclization Reaction for the Construction of Medium-Sized Rings .Chem. – Eur. J. 2017, 23, 12763-12766. (e) Batuecas, M.; Luo, J.; Gergelitsová, I.; Krämer, K.; Whitaker, D.;mVitorica-Yrezabal, I. J.; Larrosa, I. Catalytic Asymmetric C-H Arylation of (η6-Arene)Chromium Complexes: Facile Access to Planar-Chiral Phosphines. ACS Catal. 2019, 9, 5268-5278. (f) Panigrahi, A.; Whitaker, D.; Vitorica-Yrezabal, I. J.; Larrosa, I. Ag/PdCocatalyzed Direct Arylation of Fluoroarene Derivatives with Aryl Bromides.ACS Catal. 2020, 10, 2100-2107.

[2] Lee, S. Y.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed, Site-selective, Direct Allylation of Aryl C-H Bonds by Silver-mediated C-H Activation: A Synthetic and Mechanistic Investigation. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 15278-15284.

[3] For other dual Ag/Pd catalytic systems: (a) Lotz, M. D.; Camasso, N. M.; Canty, A. J.; Sanford, M. S. Role of Silver Salts in Palladium-Catalyzed Arene and Heteroarene C-H Functionalization Reactions. Organometallics 2017, 36, 165-171. (b) Colletto, C.; Panigrahi, A.; Fernandez-Casado, J.; Larrosa, I. Ag(I)-C-H Activation Enables Near-Room-Temperature Direct α-Arylation of Benzo[b]thiophenes. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9638-9643. (c) Li, W.; Yuan, D.; Wang, G.; Zhao, Y.; Xie, J.; Li, S.; Zhu, C. Co-operative Au/Ag Dual-Catalyzed Cross-Dehydrogenative Biaryl Coupling: Reaction Development and Mechanistic Insight. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3187-3197. (d) Lee, J. A.; Luscombe, C. K. Dual-Catalytic Ag-Pd System for Direct Arylation Polymerization to Synthesize Poly(3-hexylthiophene). ACS Macro Lett. 2018, 7, 767-771.

[4] (a) Lapointe, D.; Fagnou, K. Overview of the Mechanistic Work on the Concerted Metallation-Deprotonation Pathway. Chem. Lett. 2010, 39, 1118-1126. (b) Carrow, B. P.; Sampson, J.; Wang, L. Base-Assisted C-H Bond Cleavage in Cross-Coupling: Recent Insights into Mechanism, Speciation, and Cooperativity. Isr. J. Chem. 2020, 60, 230-258.

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本文作者：有机小白

导读

最近，日本名古屋大学Ishihara教授课题组在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）发表文章，报道了通过手性胺与硼酸的协同催化，实现α,β-不饱和羧酸与环烷酮的对映选择性1,4-加成反应。在手性胺与硼酸存在下，环烷酮与羧酸分别被活化为手性烯胺与混合酸酐，并以高产率和高对映选择性得到相应的1,4-加成产物。另外，该产物可以进一步氧内酯化，以高非对映选择性得到螺环内酯衍生物。

Enantioselective 1,4-Addition Reaction of α,β-Unsaturated Carboxylic Acids with Cycloalkanones Using Cooperative Chiral Amine-Boronic Acid Catalysts

Takahiro Horibe, Takashi Hazeyama, Yuto Nakata, Kazuki Takeda, and Kazuaki Ishihara*

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, ASAP  DOI: 10.1002/anie.202007639

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

1,5-酮羰基化合物是天然产物和药物分子的重要合成砌块，α,β-不饱和羰基化合物与酮的1,4-加成反应是合成该化合物最直接的方法（Scheme 1a）。迄今为止，化学家们已经研究了各种缺电子烯烃，如α,β-不饱和醛、酮、酯和酰亚胺，其中酮通过烯胺催化模式被活化。相比之下，利用α,β-不饱和羧酸的反应还未有相关研究（Scheme 1b），可能是由于在手性胺催化剂或相应烯胺的存在下，羧酸质子易脱去，产生的羧酸根负离子不再具有吸电子性。对映选择性1,4-加成反应也仅有几例，但受限于相对活泼的亲核试剂（二烯、氧、硫、氮亲核试剂）。而对于α,β-不饱和羧酸的低活性亲核试剂，比如酮，并未有相关的文献报道，可能是因为手性烯胺能够快速捕捉羧酸质子而不会发生共轭加成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

自1996年Yamamoto课题组报道了缺电子硼酸作为高效催化剂实现羧酸与胺的脱水缩合以来，许多课题组也报道了一些高效的硼酸催化剂，能通过脱水将羧酸活化为混合酸酐，用作酰基化试剂而非弱亲电性的羧酸。

在此，日本名古屋大学Ishihara教授课题组利用硼酸催化剂形成混合酸酐来活化α,β-不饱和羧酸，手性胺与酮形成手性烯胺，两种催化模式彼此兼容，共同实现了α,β-不饱和羧酸与酮的对映选择性1,4-加成反应（Scheme 1c）。

首先，作者使用反式肉桂酸1a与环戊酮2a作为模板底物，进行了反应条件的优化（Table 1）。最终，最优催化剂组合确定为A6与B2（entry 7），以99%收率，62:38 dr和87%/87% ee得到了目标产物3a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者考察了β-取代丙烯酸1的底物范围（Table 2）。当与环戊酮2a反应时，苯环上吸电子基、给电子基以及取代位置均能很好地兼容。杂芳基、烷基取代也同样适用于该反应。值得注意的是，底物1o和1p具有反应位点的选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者又将环戊酮2a换为环己酮2b进行反应（Table 3）。与2a相比，尽管2b反应性降低，但催化剂组合换为A5和B1，温度升至60 °C后，反应仍可顺利进行，以高对映选择性和中等非对映选择性得到了目标产物，而线性的酮（如2-丁酮、2-戊酮）在类似条件下不能发生该反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

之后，作者将3a衍生为5a，其对映选择性仍保持不变，并对5a进行了单晶分析（Scheme 2）。非对映体(R,S)-5a与(R,R)-5a表明，反应的低对映选择性是由于酮部分发生α-差向异构化所致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者认为通过烯胺催化的非对映选择性质子化反应能够提高3a的dr值。实验发现，化学计量的L-脯氨醇衍生物6能高效地将dr值提高到87:13（Scheme 3）。但是当无6存在时，室温下其dr值会逐渐降低，可能是自身差向异构化导致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

之后，作者利用高价碘催化，成功实现了1,4-加成产物3a和4a的高非对映选择性氧内酯化（Scheme 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者进行了反应机理的研究。B1与1a反应，分离出中间体10（Scheme 5a）；rac–A4与2a反应，分离出中间体rac–11（Scheme 5b）；这两种活性中间体在25 °C反应，以51% 收率和83:17 dr得到了3a（Scheme 5c）。如果用非活化的2a或1a分别与活性中间体10或11反应，则无法得到3a。以上结果充分说明了两个底物必须分别被两种催化剂同时活化才可以进行1,4-加成反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者对A4·HBF4和A5·HBF4与2a反应的产物12和13进行了单晶分析（Figure 1），结果表明，13的联萘二面角（55.15°）大于12（53.18°），加之13具有立体位阻的3,3’-烷氧基，使环戊烯部分周围的手性口袋变得狭窄，从而提高了对映选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

日本名古屋大学Ishihara教授课题组首次利用手性胺与硼酸协同催化实现了α,β-不饱和羧酸与环烷酮的对映选择性1,4-加成反应。环烷酮与羧酸分别被活化为手性烯胺与混合酸酐，并以高产率和高对映选择性得到了相应的1,4-加成产物。随后该产物进行氧内酯化，以高非对映选择性得到了相应的螺环内酯，该结构广泛存在于药物分子中。

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