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Angew：对映选择性C-H烷氧基化反应方法学研究

CS editor — Mon, 26 Jun 2023 01:03:59 +0000

作者：杉杉

导读：

近日，浙江大学的史炳锋课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的通过钴催化剂促进的picolinamides与醇之间的对映选择性C-H烷氧基化反应方法学，进而成功完成一系列手性DAMA (diarylmethylamine)分子的构建。

Synthesis of Chiral Diarylmethylamines by Cobalt-Catalyzed Enantioselective C-H Alkoxylation

Z.Wang, Y.Wu, Q. Yao, B. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202304706.

正文：

手性DAMA (diarylmethylamine)骨架广泛存在于各类药物、天然产物以及手性配体中。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建手性DAMAs分子的合成转化策略 (Figure 1a)^[1]-[⁴^]。这里，受到近年来对于选择钴催化剂促进的对映选择性C-H官能团化反应方法学^[5]-[6]相关研究报道的启发，浙江大学的史炳锋团队成功设计出一种全新的通过钴催化剂促进的picolinamides与醇之间的对映选择性C-H烷氧基化反应方法学 (Figure 1b)。

首先，作者采用picolinamides衍生物1a–1f作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CoSO₄∙7H₂O作为催化剂，L2作为手性配体，PA³ (picolinamide)作为导向基团，KOPiv作为碱，Ag₂CO₃作为氧化剂，3Å MS作为添加剂，甲醇作为反应溶剂，反应温度为90 ^oC，最终获得相应的甲氧基化产物2aa (98% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列二芳基甲胺底物 (Scheme 1)以及醇底物 (Scheme 2)的应用范围进行深入研究。

同时，该小组进一步发现，这一全新的对映选择性C-H烷氧基化策略同样能够应用于一系列外消旋吡啶酰基芳基烷基胺 (picolinoyl aryl alkylamine)的KR (Scheme 3)以及外消旋DAMA分子的PKR过程 (Scheme 4)。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映选择性C-H烷氧基化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 5)。

总结：

浙江大学的史炳锋课题组成功设计出一种全新的通过钴催化剂促进的picolinamides与醇之间的对映选择性C-H烷氧基化反应方法学，进而成功完成一系列手性DAMA (diarylmethylamine)分子的构建。这一全新的对映选择性C-H烷氧基化策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性、良好的反应收率、优良的对映选择性以及潜在的合成应用价值等优势。

参考文献：

[1] Z. Wang, C. Feng, M. Xu, G. Lin, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5336. doi:10.1021/ja0710914.
[2] L. Hu, Y. Zhang, Q Zhang, Q. Yin, X. Zhang, Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 5321. doi:10.1002/anie.201915459.
[3] L. Chu, X. Wang, C. E. Moore, A. L. Rheingold, J. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16344. doi:10.1021/ja408864c.
[4] X. Zou, H. Zhao, Y. Li, Q. Gao, Z. Ke, S. Xu, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5334. doi:10.1021/jacs.8b13756.
[5] Y. Hirata, D. Sekine, Y. Kato, L. Lin, M. Kojima, T. Yoshino, S. Matsunaga, Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202205341. doi:10.1002/ange.202205341.
[6] G. Zhou, J. Chen, Q. Yao, F. Huang, Z. Wang, B. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964. doi:10.1002/ange.202302964.

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「Spotlight Research」邻位双硼酸酯的选择性去对称化

CS editor — Thu, 13 Apr 2023 00:39:05 +0000

作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自波士顿学院的博士生张明恺为我们分享。

2023年4月6日，JACS在线发表了来自美国波士顿学院James P. Morken教授团队题为「Desymmetrization of Vicinal Bis(boronic) Esters by Enantioselective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reaction」的研究论文。文章中，作者发展了一种对环上的邻位双硼酸酯的选择性去对称化的方法。

“Desymmetrization of Vicinal Bis(boronic) Esters by Enantioselective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reaction”

Mingkai Zhang, Paul S. Lee, Christophe Allais, Robert A. Singer, and James P. Morken*

J. Am. Chem. Soc. 2023,, ASAP, doi:10.1021/jacs.3c01571”

Q1. 请对“Desymmetrization of Vicinal Bis(boronic) Esters by Enantioselective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reaction”作一个简单介绍。

我们发展了一种对环上的邻位双硼酸酯的选择性去对称化的方法。这个方法可以以较高收率和对映选择性得到单次偶联的产物，保留的另外一个硼酸酯可以做很多立体定向反应。通过这种策略，我们可以较快获得一系列的顺式双（多）取代环状产物。很遗憾，目前这个反应还有很多局限，比如只有环状底物可以得到目标产物、只能使用芳基亲电试剂等等。我们也在开发其他方法去填补这些空缺。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

困难好像也没什么。能想到的是在最开始的时候，我们得到的主产物是1,3-顺式产物而非1,2-顺式产物，还对 1,3-顺式产物进行了一段时间的优化。当时做得比较匆忙，还把产物定错了，后来还是师弟Paul S. Lee用已知方法把几个可能产物（1, 2-顺，1, 2-反，1, 3-顺，1,3-反）都做出来一个一个比较才知道的。在那之后我们也主要关注于1,2-顺式产物。不过这也不算是困难了，走了点弯路而已。还有就是这个课题做快结束的时候Tortosa教授发表了同样的策略去做三元环上的双官能团化，我们本来还想多合成一些天然产物或是生物活性分子的，但是没有做就尽快收尾了，有点遗憾吧。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

大家都辛苦，做科研就没有轻松的。烧脑的话，可能也是类似回答，做科研嘛，每天都是要想很多的，大家也都一样。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

其实还没有确切想好。现在想的是先找一个地方做博后，做点不一样的，多接触一些也许才会知道将来想做的方向。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

化学方面的话，大家可以更加关注一下硼化学。硼酸酯并不仅仅能氧化成醇或是做Suzuki偶联，事实上由于硼的特性（含有空p轨道），有很多有意思的反应可以做。另外的就是如果有想做科研的读者，可以关注一下Morken教授和顾教授，这两位教授我都十分尊敬、崇拜和感激，他们对我的影响和帮助真的特别大。除了有好的化学，我想更重要的是，他们都是很好的人。

作者教育背景简介

教育背景：

2014-2018 中国科学技术大学，学士（导师：顾振华教授）

2019-2023 波士顿学院，博士（导师：James P. Morken教授）

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Org. Lett.：通过镍催化的1,6-二烯去对称环化策略构建四级立体中心

CS editor — Mon, 09 Aug 2021 00:00:23 +0000

本文作者：杉杉

导读

近日，南开大学周其林课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种在手性螺亚磷酰胺 (chiral spiro phosphoramidite)配体存在下，通过镍催化剂参与的1,6-二烯底物的高度对映与非对映选择性去对称环化 (desymmetrizing cyclization) 反应策略。通过这一策略，能够成功实现具有四级立体中心的手性螺内酯及其类似物的构建。并且，该策略具有优良的原子与步骤经济性。

Nickel-Catalyzed Desymmetrizing Cyclization of 1,6-Dienes to Construct Quaternary Stereocenters

T.Zhao, K.Li, L. Yang, S. Zhu, Q. Zhou,

Org. Lett. 2021, 23, 3814. doi: 10.1021/acs.orglett.1c00796.

正文

四级立体中心广泛存在于各类天然产物以及药物分子中。例如，在2018年美国零售额排名前120位的手性小分子药物中，约13%的相关分子中存在四级立体中心。在有机合成研究中，多数四级立体中心源自于天然产物前体 (natural product precursor)。因此，有机合成化学家长期致力于设计能够实现四级立体中心构建的相关策略。并且，已经取得较多的研究进展。迄今为止，四级立体中心的构建主要涉及如下两种策略：(1) 将碳亲核试剂加成至C=C或碳亲核试剂接直与三碳取代的正离子 (tricarbon-substituted)进行结合，(2) 通过预先构建的四级中心 (prebuilt quaternary center)参与的去对称化反应^[1]。

在过去的几十年中，去对称化反应方法学在具有四级立体中心手性分子的对映选择性合成研究中备受关注^[2]，例如在Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应中，通过预先构建的α,α-二取代1,3-二酮的去对称环化过程，进而顺利完成各类手性多环分子的合成。并且，这一策略已经广泛应用于一系列天然产物的全合成。此外，通过具有四级碳中心的小环分子的去对称开环 (desymmetric ring-opening)与扩环 (desymmetric ring- expanding)方法学，同样能够实现相应四级立体中心的构建。

过渡金属催化的1,6-二烯不对称环化方法学为手性环戊烯分子的合成开辟出一种更为有效的反应策略 (Scheme 1a)。然而，目前，仅有一例^[3]通过铑催化剂参与的1,6-二烯去对称环化反应策略，进而成功构建四级立体中心的相关文献报道 (Scheme 1b)。同时，在前期的研究中^[4]，本课题组曾报道采用镍催化剂促进的，通过具有N或O杂原子键合的1,6-二烯底物 ( N- or O-tethered 1,6-diene)参与的对映选择性环化过程，进而成功实现一系列六元手性杂环分子的合成。受到上述研究的启发，作者设想，能否将这一策略进一步应用于具有四级碳中心的1,6-二烯的去对称环化反应，进而完成一系列具有四级立体中心的手性螺内酯分子的构建 (Scheme 1c)。

首先，作者采用异色满酮衍生的1,6-二烯 (isochromanone-derived 1,6-diene)1a作为模型底物，进行相关去对称环化反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用2.5 mol% [Ni(allyl)Br]₂作为催化剂，5 mol% (R)-L7作为配体，同时加入6mol%的NaBAr_F，在DCM溶剂中，0℃下进行反应，最终获得90%收率的产物2a，dr> 20:1，ee为96%。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对上述异色满酮衍生的1,6-二烯 1的底物应用范围进行研究 (Scheme 2)。作者发现，芳环中带有吸电子基团与供电子基团取代的异色满酮衍生的1,6-二烯底物，均能够顺利地参与上述的去对称环化反应，并获得相应的螺内酯产物2b–2o，收率为81-95%，dr> 20:1，ee为86-96%，同时能够表现出优良的官能团兼容性。之后，作者进一步对于具有二醇结构单元的1,6-二烯底物进行研究，实验中，作者发现，采用L8配体代替(R)-L7配体，同样能够实现相应的去对称环化过程，并获得相应的环化产物2p–2s，dr为10:1，ee为82-89%。接下来，该小组进一步发现，对于具有酯基取代的1,6-二烯底物，则需要选择L9作为配体，最终，获得环化产物2t，收率为96%，dr为3:1，ee为76%与97%。此外，研究表明，苯并呋喃酮衍生的1,6-二烯 (benzofuranone-derived)底物同样能够顺利完成上述的去对称环化过程，并获得95%收率的产物2u，然而，却获得较低的对映选择性 (47% ee与17% ee)与中等程度的非对映选择性 (dr = 4:1)。接下来，作者进一步发现，上述的标准反应条件对于内酰胺衍生的1,6-二烯 (lactam-derived 1,6-diene)底物1v，却无法良好地进行兼容。

为了进一步阐明上述转化过程的反应机理，作者进行一系列相关的氘标记实验 (deuterium-labeling experiment)研究 (Scheme 3)。首先，该小组采用氘代二烯底物1a–d¹与1a–d²进行相关的氘标记实验，并通过对相应产物的¹H-NMR谱学分析表明，二烯1a–d¹末端位置的氘原子没未发生转移 (Scheme 3a)。同时，作者观察到，二烯1a–d²中的2-氘原子则能够转移至环化产物2a–d²中的1′-位置 (Scheme 3b)。

最后，作者提出一种可能的反应机理 (Scheme 4)。首先，在膦配体与NaBAr_F存在下，通过烯丙基溴化镍二聚体A的解离，形成烯丙基镍B。之后，通过二烯1a中C=C键向B中镍-碳键的迁移插入，形成烷基镍中间体C。接下来，中间体C经历β-H消除过程，形成Ni-H配合物D。同时，通过二烯1a中C=C键向D中Ni-H键的迁移插入过程，进一步形成烷基镍中间体E。之后，中间体E经历后续的环化过程，形成烷基镍中间体F。最后，中间体F经历后续的β-H消除步骤，获得相应的去对称环化产物2a，同时，使反应活性的Ni-H配合物D再生。

总结

南开大学周其林课题组成功设计出一种具有高度对映与非对映选择性的镍催化1,6-二烯的去对称环化反应策略，进而合成出一系列具有四级立体中心的手性螺内酯及其类似物。并且，该策略具有高度的原子与步骤经济性。

参考文献

[1] X. Zeng, Z Cao, Y. Wang, F. Zhou, J. Zhou, Chem. Rev. 2016, 116, 7330. doi: 10.1021/acs.chemrev.6b00094.

[2] (a) S. Mukherjee, J. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471. doi: 10.1021/cr0684016.

(b) B. Bradshaw, J. Bonjoch, Synlett 2012, 23, 337. doi: 10.1055/s-0031-1290107.

(d) M. S. Manna, S. Mukherjee, Chem. Sci. 2014, 5, 1627. doi: 10.1039/C3SC53102C.

[3] (a) J. Park, K. G. M. Kou, D. K. Kim, V. M. Dong, Chem. Sci. 2015, 6, 4479. doi: 10.1039/C5SC01553G.

(b) J. Park, Z. Chen, V. M. Dong, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3310. doi: 10.1021/jacs.6b01445.

[4] K. Li, M. Li, Q. Zhang, S. Zhu, Q. Zhou, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7458. doi: 10.1021/jacs.8b04703.

通过对映选择性溴化的去对称化策略合成P-中心手性化合物

CS editor — Fri, 09 Apr 2021 00:00:01 +0000

本文作者：有机小白

导读

近日，南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室李鑫教授团队在Chemical Science上发表论文，报道了在手性方酰胺催化下，使用一种新型高效的邻位选择性溴化的去对称化策略，以良好至优异的收率（up to 92%）和对映选择性（up to 98.5:1.5 e.r.）合成了一系列手性二苯酚磷氧化物和二苯酚磷酸酯的工作。该反应可进行放大，产物转化与应用实验证明了P-中心手性化合物的实用性。

Access to P-stereogenic compounds via desymmetrizing enantioselective bromination

Qiu-Hong Huang, Qian-Yi Zhou, Chen Yang, Li Chen, Jin-Pei Cheng and Xin Li*

Chem. Sci. 2021, ASAP. DOI: 10.1039/d0sc07008d

正文

P-中心手性化合物是一类优异的结构，广泛存在于天然产物、药物以及生物活性分子中（Fig. 1a）。另外，由于手性磷原子靠近催化中心，可以造成显著的手性诱导，因而它们还可以发展为手性催化剂和配体（Fig. 1b）。因此，发展高效的方法合成具有新型骨架和官能团的P-中心手性化合物具有重要意义。合成P-中心手性化合物的传统方法主要是化学拆分和利用手性辅基诱导，需要消耗化学计量的手性试剂。相比之下，不对称催化策略，包括二炔基、二烯基、二芳基和二苯酚磷氧化物的去对称化，三级磷氧化物的（动态）动力学拆分以及二级磷氧化物的不对称反应，均可以有效地解决上述问题，是一类最直接、高效地构筑P-中心手性化合物的方法（Fig. 1c）。其中，关于有机催化的去对称化策略的报道还很少，且反应位点局限于二苯酚磷氧化物的羟基，产物后续转化困难。所以，发展高效的有机催化去对称化策略合成含有多个合成转化位点的P-中心手性化合物是迫切需要的。

另外，不对称溴化是一类重要的合成手性化合物的方法，而芳环上的亲电溴化在合成各类轴手性化合物方面已经大展身手（Scheme 1a）。相比之下，通过苯酚溴化的去对称化策略构筑中心手性化合物仍是具有挑战性的，仅有Miller课题组和Yeung课题组进行了相关报道（Scheme 1b）。但是，迄今为止还没有使用不对称溴化的去对称化策略合成P-中心手性化合物的报道。

基于以上考虑，作者认为二苯酚磷氧化物和二苯酚磷酸酯是非常适用于不对称溴化去对称化构筑P-中心手性的底物，主要是因为：（1）富电子苯酚邻位易于发生亲电溴化反应；（2）溴化产物含有多个合成转化位点，如溴、羟基、烷氧基、磷原子等。要实现该目标，也需要克服两个主要的挑战：（1）找到一种合适的催化剂实现远程的手性控制；（2）需要抑制双溴化副产物的形成。

在此，南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室李鑫教授团队报道了手性方酰胺催化下，利用邻位溴化反应，以高收率和对映选择性构筑了一系列手性二苯酚磷氧化物和二苯酚磷酸酯，且产物含有多个转化位点（Scheme 1c）。

首先，作者选择二(2-羟基苯酚)磷氧化物1a和溴化试剂NBS 2a作为模板底物，进行了反应条件的优化（Table 1）。最优条件确定为：1a:2a = 1.5:1，手性方酰胺4c（10 mol%）作为催化剂，甲苯为溶剂，在-78 °C反应12 h，以80%的收率和96.5:3.5 e.r.得到目标产物3a（entry 14）。

在最优条件下，作者进行了底物拓展。首先考察了中心P原子上的取代基（Table 2），大小不同的芳基、烷基取代的磷氧化物和磷酸酯均得到了良好的收率（up to 87%）与高对映选择性（up to 98.5:1.5 e.r.）。仅有当取代基为甲基时，反应收率与对映选择性处于中等水平。之后，作者又考察了乙氧基取代磷酸酯（Table 3）、金刚烷基取代磷氧化物（Table 4）的苯环上取代基的影响。烷基、烷氧基、芳基均具有良好的兼容性。当磷氧化物的苯环上5-位取代基体积增大时，相应产物（3v–3y）的对映选择性稍有下降。

作者进行了放大实验（Scheme 2a），收率与对映选择性得到保持，证明了该策略的实用性。之后又进行了产物3a/3e的转化实验（Scheme 2b），且3e转化的产物7可作为手性双齿Lewis碱应用于反式查尔酮与糠醛的不对称反应，以中等的立体选择性得到了目标产物（Scheme 2c）。

如Scheme 3a所示，作者利用rac–3a进行第二次溴化（rac–3a:2a = 2:1），以51%收率和99:1 e.r回收了单溴化产物3a，同时形成了49%的双溴化产物。该结果说明第二次溴化是一个动力学拆分过程，且对于对映选择性有正向的影响。作者又利用rac–9进行了动力学拆分，结果也非常优异（Scheme 3b）。

为了探究反应机理，作者进行了控制实验。首先，当二苯酚中的一个羟基被甲基保护后，对映选择性大幅降低（Scheme 4a）。而当两个羟基均被保护后，反应无法进行（Scheme 4b）。以上结果说明底物中的苯酚结构对于溴化反应至关重要。在3w的单晶结构中，可以观察到两个酚羟基与P=O之间形成氢键；而当P=O变为P=S后，氢键被削弱，收率和e.r.值均降低。这些结果说明了底物的分子内氢键有益于增强反应活性与对映选择性。基于以上讨论，作者提出了两种可能的机理（见electronic supplementary information）。

总结

南开大学化学学院与元素有机国家重点实验室李鑫教授团队报道了在手性方酰胺催化下，使用一种新型高效的邻位选择性溴化的去对称化策略，以良好至优异的收率和对映选择性合成了一系列手性二苯酚磷氧化物和二苯酚磷酸酯的工作。该反应可进行放大，产物转化与应用实验也证明了P-中心手性化合物的实用性。文章第一作者是南开大学博士研究生黄秋红，该研究工作也献礼南开大学化学学科成立100周年。

Angew.：NHC催化N-芳基马来酰亚胺的去对称化反应（阻转选择性）

CS editor — Mon, 05 Apr 2021 00:00:56 +0000

本文作者：杉杉

导读

虽然利用轴手性C-C键的构建来进行阻转选择性的合成一些双芳基化合物的方法已经很成熟了，但对于轴手性C-N键化合物的合成却相对较少。本文将介绍一种通过N-杂环卡宾催化阻转选择性合成具有轴手性C-N键的N-芳基琥珀酰亚胺（succinimides）化合物的反应，包含了N-芳基马来酰亚胺（maleimides）的去对称化过程。此外，该反应涉及二醛与前手性N-芳基马来酰亚胺的分子间Stetter-Aldol串联反应，并通过氧化得到N-芳基琥珀酰亚胺，具有良好的收率和ee 值。印度科学研究所的Garima Jindal、Subrata Mukherjee和A. T. Biju为共同通讯作者。

NHC-Catalyzed Desymmetrization of N-Aryl Maleimides Leading to the Atroposelective Synthesis of N-Aryl Succinimides

Soumen Barik, Sayan Shee, Soumik Das, Rajesh G Gonnade, Garima Jindal, Subrata Mukherjee, and A. T. Biju

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202016938

正文

具有轴手性C-N键的化合物，广泛存在于天然产物、药物、农用化学品等中。如Marinopyrrole A可用作抗生素、甲喹酮（Methaqualone）作为安眠和镇静药、异丙甲草胺（Metolachlor）作为除草剂等（Figure 1）。同时，此类化合物也作为不对称催化反应中的有效配体。

自Curran等^[1]首次通过马来酰亚胺和N-烷基苯甲酰胺来构建具有C-N轴手性的化合物以来，催化阻转选择性合成C-N轴手性分子受到大量关注。近年来，已报道了多种过渡金属催化或有机催化的策略用于合成具有C-N轴的手性分子。另一方面，虽然已实现N-杂环卡宾（NHC）催化阻转选择性合成C-C轴向手性化合物^[2]，但对于NHC催化合成具有C-N轴手性化合物却很少被研究。2018年，Wang等报道了NHC催化从而合成具有C-N轴手性化合物^[3]，涉及苯甲酸酯动力学拆分过程（Scheme 1, eq 1）。鉴于动力学拆分策略的局限性，作者设想可通过NHC催化N-芳基马来酰亚胺的去对称化反应，从而合成具有轴手性C-N键的N-芳基琥珀酰亚胺（具有原子经济和阻转选择性）（eq 2）。值得注意的是，近期Chi等^[4]报道了NHC催化环状1,3-二酮的去对称化反应合成螺环化合物。

首先，作者以二醛1a和N-芳基马来酰亚胺2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以10 mol%手性三唑盐卡宾4为催化剂，同时加入20 mol%的 DIPEA和硫脲，先于甲苯溶剂中反应，随后使用PDC氧化，从而获得70％收率和95:5 er的目标产物3a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对马来酰亚胺底物进行了扩展（Scheme 2）。当芳基的R¹取代基为各种给电子、卤素、杂芳基、烯基、炔基时，均可获得相应的N-芳基琥珀酰亚胺3a–3j，收率为55-92%，er为94:6-96:4。同时，芳基上具有2,3-二取代的芳基底物，也可获得产物3k。然而，对于有吸电子基团的底物，反应未能正常进行。芳基的邻位具有较大空间位阻的底物（叔丁基和异丙基），也可顺利反应，获得产物3l–3p。然而，使用邻位具有异丙基的底物时，产物3p的选择性有所降低。

随后，作者对二醛的底物范围进行了扩展（Figure 2）。结果表明，对各种对称的1,2-二醛底物，反应均具有良好的耐受性，以中等至良好的收率和高选择性形成了所需的N-芳基琥珀酰亚胺3q–3t。

在这里，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，卡宾I与二醛1a经加成形成中间体II，再经质子转移，形成Breslow中间体III。其次，2a与III进行亲核加成形成中间体IV，再经质子转移形成中间体V。紧接着，中间体V可通过两种途径转化为醇中间体VI。在pathway I中，中间体V经分子内醛醇缩合反应（通过过渡态TS-1），形成醇中间体VI。在pathway II中，通过在碱基和NHC离解的过程中进行抽取质子后获得中间体VII，再经过渡态TS-2和质子转移以进行分子内羟醛反应，得到醇中间体VI。同时，通过TS-2和TS-1过渡态的能量对比表明，在没有NHC时，醛醇缩合反应很可能发生。最后，醇中间体VI可被PDC氧化，形成所需的产物3a。

此外，作者也对C-N轴手性的起源进行了研究（Scheme 4）。当使用甲基取代叔丁基时，获得52％收率的外消旋产物3u，从而表明甲基很有可能允许C-N键不受限制地旋转。同样，使用带有异丙基的马来酰亚胺底物2r，结果相似。

同时，作者还对影响C-N轴旋转的因素进行了研究（Figure 3）。当将产物3a置于甲苯反应2小时，在小于90 ℃时，ee值保持90％，但超过90 ℃时，ee大幅下降，从而表明在高温下C-N键的旋转不受限制。

总结

本文主要报道了N-芳基马来酰亚胺的去对称化反应，可合成具有轴手性C-N键的N-芳基琥珀酰亚胺化合物。同时，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛、高收率和选择性等特点。此外，该反应涉及分子间的Stetter反应、分子内的醛醇缩合反应、串联氧化反应等。

参考文献

[1] D. P. Curran, H. Qi, S. J. Geib, N. C. DeMello, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3131.

[2] For selected repots, see: a) S. Lu, J.-Y. Ong, H. Yang, S. B. Poh, X. Liew, C. S. D. Seow, M. W. Wong, Y. Zhao, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 17062; b) K. Xu, W. Li, S. Zhu, T. Zhu, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17625; Angew. Chem. 2019, 131, 17789; c) S. Lu, S. B. Poh, Z Rong, Y. Zhao, Org. Lett. 2019, 21, 6169; d) G. Yang, D. Guo, D. Meng, J. Wang, Nat. Commun. 2019, 10, 3062.

[3] J. Bie, M. Lang, J. Wang, Org. Lett. 2018, 20, 5866.

[4] a) S. Zhuo, T. Zhu, L. Zhou, C. Mou, H. Chai, Y. Lu, L. Pan, Z. Jin, Y. R. Chi, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1784; Angew. Chem. 2019, 131, 1798; for a related work, see: b) T. Zhu, Y. Liu, M. Smetankova, S. Zhuo, C. Mou, H. Chai, Z. Jin, Y. R. Chi, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15778; Angew. Chem. 2019, 131, 15925

武汉大学刘文博课题组JACS： Pd(II)催化氨基环化和去对称化腈加成合成具有α-季碳中心咔唑酮

CS editor — Tue, 30 Mar 2021 00:00:18 +0000

本文作者：杉杉

导读

近日，武汉大学刘文博课题组在JACS上发表论文，通过使用含有炔烃的丙二腈底物（1），实现了Pd(II)催化氨基环化和去对称化（desymmetrizing）腈加成串联反应，从而合成具有α-季碳立体中心咔唑酮（carbazolones）衍生物（er高达98:2）。同时，该反应可通过一步操作构建两个新环和一个季碳中心。此外，通过产物后期的衍生化以及相关天然产物的合成，进一步证明了反应的实用性。

Enantioselective Synthesis of α‑All-Carbon Quaternary Center-Containing Carbazolones via Amino-palladation/Desymmetrizing Nitrile Addition Cascade

Xu-Dong Hu, Zi-Hao Chen, Jing Zhao, Rui-Ze Sun, Hui Zhang, Xiaotian Qi, and Wen-Bo Liu*

J.Am. Chem. Soc.ASAPDOI:10.1021/jacs.1c00840

正文

咔唑酮是生物学中一类重要的骨架。目前，利用咔唑酮作为关键中间体，已实现超过10种Aspidosperma和Kopsia植物碱的全合成（Scheme 1A）。这些研究具有统一特征，即充分利用C20的全碳立体中心，从而实现立体选择性的控制。然而，仅有两种类型的不对称催化方法被报道，即Pd(0)催化脱羧烯丙基烷基化反应和硫脲催化Michael加成反应（Scheme 1B,C）。2013年，Shao^[1]和Lupton^[2]等实现了对映发散性Pd(0)催化的脱羧烯丙基烷基化反应，从而构建具有季碳中心的咔唑酮（Scheme 1B）。随后，其他的课题组也报道了相似的反应合成具有不同环外取代基的咔唑酮，如Ma^[3]、Qin^[4]、Stoltz^[5]、Song和Chang^[6]。最近，Ma等^[7]还实现了硫脲催化咔唑酮（含酰胺取代）和2-氯丙烯腈的不对称Michael加成/还原反应。虽然已取得一定的成果，但此类方法需预先进行立体化学合成咔唑酮（只能引入有限的官能团），从而导致方法受到限制。因此，开发一种新型串联反应以构建具有α-全碳四元中心的咔唑酮骨架具有重要的意义。此外，受炔烃钯化反应和碳-杂原子不饱和键插入串联反应的启发，作者设想了一种去对化的策略，通过易合成的炔基化丙二腈为底物，经反式-胺钯反应形成芳基钯(II)中间体，随后经水解后插入腈基，从而获得具有α-季碳中心的咔唑酮衍生物（Scheme 1D）。

首先，作者以含炔烃的丙二腈1a和1b作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当使用含有Ms基团的1b为底物，以Pd(TFA)₂和(S)-^tBu-Phox原位反应生成化合物为催化剂，可在甲苯溶剂中反应，获得咔唑酮2b，收率为88%，er为97:3。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物1进行了扩展（Scheme 2）。首先，在对底物中α-位官能团耐受性研究表明，具有（杂）芳基甲基（2b–2g）和烯丙基取代基（2h）的丙二腈是可行的底物，获得80-94％收率的产物。而含炔烃的底物（2i）具有较低的反应性，收率为59％。一系列具有简单烷基取代基的底物，均可顺利反应，获得较高收率的产物2j–2n。值得注意的是，该反应也可获得72％收率的α-苯基咔唑酮2o。同时，α-位取代含有一些活性基团时，如酮、乙缩醛、醇、酯等，均与体系兼容，获得产物2p–2u。其次，在对底物中芳基环的耐受性研究表明，具有给电子取代基（Me-和MeO-）的底物在标准条件下均能顺利反应，获得89-94％收率的咔唑酮2v–2x。卤化物（F-、Cl-、Br-）、三氟甲基和酯取代的底物（2y–2ad）也与体系兼容，但收率略低。最后，该反应也可合成吲哚稠合的七元环产物2ae，收率为75％。然而，其它一些具有较短或较长碳链等的底物无法获得相应的产物。值得注意的是，上述产物均具有较高的对映选择性。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。在标准条件下，2b的克级实验，收率为87％，er为96:4。同时，相应产物2可进行多种后期衍生化。2b经NaN₃处理可去除Ms基团，获得当量收率的无保护咔唑酮4。在Virgil和Grubbs^[8]报道的铂催化水合反应之后，具有位阻的腈基很容易转化为酰胺5，收率95%。2b经水合和Hofmann重排，可获得83％收率的异氰酸酯6。2p经分子内Aldol缩合，可获得88％收率的环化产物7。2r经PPh₃/CBr₄、NaN₃和TiCl₄处理后，可获得67％收率的螺-四唑8。2b通过一锅法NaBH₄和Et₃SiH还原后，可获得91％收率的β-季四氢咔唑9。最后，还原2c中的羰基，然后进行酸促进Friedel-Crafts反应，以极好的收率获得环稠合化合物10。值得注意的是，在所有衍生化反应中，er值均不受影响。

此外，含有α-季碳中心咔唑酮作为一些天然产物的关键中间体，可通过咔唑酮2s和2u高效的合成单萜吲哚生物碱核心的顺式和反式稠合的八氢喹啉骨架（Scheme 4A）。如通过水合肼除去2s中的邻苯二甲酰基，可实现自发环化形成亚胺，再经Pd/C和H₂氢化反应以形成反式稠合产物11（Kopsia生物碱核心骨架），收率为76％。2u通过一锅法的酮还原和酸促进环化，可获得顺式稠合产物12（即Aspidosperma生物碱的骨架），收率为89％。其次，从咔唑酮2s开始，也可直接合成了螺环14，一种Leucomidine A的类似物（Scheme 4B）。最后，ent–2s经脱保护/环化反应，获得80%收率的ent–13，再经亚胺和腈的还原，即可获得67％收率的四环稠合醛化合物15，可作为合成Kopsia生物碱、Kopsinidine C和Kopsinitarine E的关键性中间体（Scheme 4C）。

根据相关文献的查阅^[9]，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5A）。首先，Pd(II)配合物I与1b中的炔烃配位，经反式-胺钯化反应形成吲哚基钯(II)配合物III。随后，配合物III中经分子内亲核加成生成配合物IV，经质子化，形成亚胺中间体V并再生催化剂I。其中，中间体V经进一步酸性水解，即可获得咔唑酮2b。此外，在条件优化过程中发现，配合物III经质子分解可形成副产物3b，也暗示了另一种可能的机理，即钯(II)催化3b经中间体VI的Friedel-Crafts反应形成IV，但将3b置于标准条件下不会生成2b，从而排除这种可能性。此外，作者还对腈基的插入进行了DFT计算，以阐明二腈基的对映异构分化（Scheme 5B）。计算结果表明，TS-I的能垒比TS-II低，这是由于体积较大的Bn基团位于半椅状环的空间较少的位置导致。

总结

武汉大学刘文博教授课题组开发了一种不对称钯(II)催化氨基环化和去对称化腈加成串联反应，可合成高收率和高对映选择性且含有α-全碳四级立体中心咔唑酮衍生物。值得注意的是，咔唑酮可作为一些生物碱的通用结构单元和核心骨架（如Leucomidine A）。此外，通过产物后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。

参考文献

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[6] Xu, H.; Huang, H.; Zhao, C.; Song, C.; Chang, J. Total Synthesis of (+)-Aspidospermidine. Org. Lett. 2019, 21, 6457−6460.

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[8] Xing, X.; Xu, C.; Chen, B.; Li, C.; Virgil, S. C.; Grubbs, R. H. Highly Active Platinum Catalysts for Nitrile and Cyanohydrin Hydration: Catalyst Design and Ligand Screening via Highthroughput Techniques. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 17782−17789.

[9] (a) Chen, J.; Han, X.; Lu, X. Palladium(II)-Catalyzed Asymmetric Tandem Cyclization of 2-Aminoaryl Alkynones: An Approach to Chiral 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolines. Org. Lett. 2018, 20, 7470−7473. (b) For a recent example: He, Y.-P.; Cao, J.; Wu, H.; Wang, Q.; Zhu, J. Catalytic Enantioselective Aminopalladation−Heck Cascade. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, DOI: 10.1002/anie.202016001. (c) Vicente, J.; Abad, J.-A.; Gil-Rubio, J. Palladium-Assisted Formation of Carbon−Carbon Bonds. 6.1 Study of the Reactivity of (o-Formylaryl)- or (o-Acetylaryl)palladium Complexes with Alkynes.Synthesis of Indenones and Indenols. Organometallics 1996, 15, 3509−3519.

手性磷酸催化的不对称去对称化反应合成手性托烷类化合物

Summer — Sun, 12 Jul 2020 00:00:12 +0000

背景介绍

tropane是一类具有多样生物活性的天然产物，其中大多数生物碱都能够与细胞的神经递质乙酰胆碱相互作用。自Robinson题组首次合成托烷类生物碱起，tropan的不对称合成取得了极好的研究进展，然而，多数合成方法局限于主要局限于手性托烷类化合物的区域选择性反应和非手性托烷类化合物的去对称化反应。只有少数不对称合成8-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物的报道是关于手性Rh(II)催化下吡咯和烯醇重氮乙酸酯的不对称[4+3]环加成反应^[1]、异喹啉衍生的偶氮甲亚胺不对称1,3-偶极环加成反应^[2]以及L-脯氨酸催化内消旋-N-叔丁氧羰基-(吡咯烷-2,5-二基)二乙醛的不对称分子内羟醛反应^[3]。基于上述研究背景的基础上，西班牙Basque大学Uria、Vicario团队和西班牙Basque大学Merino团队共同报道了Brønsted酸催化内消旋环烯胺衍生的环氧化物的不对称分子内开环反应，能够以良好至优秀的收率、对映选择性以及优良的非对映选择性获得一系列手性8-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物（Scheme 1）。相关研究成果发表于

“Enantioselective Synthesis of Tropanes: Brønsted Acid-Catalyzed Pseudotransannular Desymmetrization”

S. Rodriguez, U. Uria,* E. Reyes, L. Carrillo, T. Tejero, P. Merino*, J. L. Vicario* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6780. DOI: 10.1002/anie.202000650

Scheme 1 背景研究

论文概要

以环氧环庚胺1a为模板底物，作者环氧环庚胺中氨基保护基、催化剂以及溶剂等反应条件进行反复筛选，确定最佳反应条件（Table 1）：1a为底物，5 mol% 3g为催化剂，甲苯为溶剂，在-20℃条件下反应12小时，能够以95%的收率和94%的对映选择性获得产物2a。若将更换氯苯作为溶剂，同样能够以93%的收率和92%的对映选择性得到产物2a。

Table 1 条件筛选

在最佳反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察（Table 2）。研究发现以甲苯或氯苯作为溶剂，1位烷基取代或芳基取代的内消旋4,5-环氧环庚胺均能较好的适应反应条件，能够以良好至优良的收率、对映选择性以及优良的非对映选择性获得相应产物。1位杂芳基取代的内消旋4,5-环氧环庚胺同样可以参与反应，然而，产率出现较为显著地降低相应产物的收率会明显降低。同时，作者发现有一部分氨基环氧化物很难获取到绝对单一手性纯的试剂进行研究，这时就不可避免地要采用1,5-cis-与1,5-trans-氨基环氧化物的非对映混合物进行实验研究。

Table 2底物扩展

为了证明反应的应用潜力，作者进行了一系列相关产物的合成应用研究（Scheme 2）。研究表明，2a经历简单的N-去甲苯磺酰化反应、N-甲基化反应就可转化为(-)-α-tropanol。同时，2a依次经过醇氧化反应、炔基化反应、Rupe重排反应以及N-脱甲苯磺酰化/N-甲基化反应可以转化为天然产物(+)-ferruginine。

Scheme 2 衍生反应

论文总结评价

西班牙Basque大学Uria、Vicario团队和西班牙Zaragoza大学Merino团队共同报道了手性磷酸催化内消旋环烯胺衍生的环氧化物的不对称去对称化反应，能以良好至优良的收率、对映选择性以及优良的非对映选择性获得一系列手性托烷类化合物。同时，经过简单的衍生反应，作者成功实现了天然产物(-)-α-tropanol和(+)-ferruginine的全合成。此外，反应机理与计算研究表明N-Ts基团对反应的发生以及对映选择性的控制起关键作用。

参考文献

[1] R. P. Reddy, H. M. L. Davies, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10312. DOI:10.1021/ja072936e
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[3] D. M. Mans, W. H. Pearson, Org. Lett. 2004, 6, 3305. DOI:10.1021/ol048777a

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武汉大学刘文博教授课题组JACS: Ni催化对映选择性合成全碳四元中心环烯酮（含腈）衍生物

CS editor — Wed, 13 May 2020 00:10:20 +0000

本文作者：杉杉

导读

手性腈作为现代有机合成和药物中重要的结构，通过对丙二腈衍生物中两个腈基的选择性区分作为合成手性腈最为直接的方法，然而相对的研究却很少。近日，武汉大学刘文博教授课题组在美国化学学会杂志（Journal of the American Chemical Society）发表论文，通过镍催化，可实现丙二腈衍生物的对映选择性去对称化反应，从而获得含有腈的全碳四元立体中心化合物。该方法涉及芳基-镍络合物与炔烃的加成，然后腈进行选择性的插入，从而获得多种五-七元环的手性腈基环烯酮衍生物。此外，通过克级实验和产物的后期修饰，进一步证明了该反应的实用性。

Enantioselective Assembly of Cycloenones with a Nitrile-ContainingAll-Carbon Quaternary Center from Malononitriles Enabled by Ni-Catalysis

Zhiwu Lu, Xu-Dong Hu, Hui Zhang, Xiao-Wen Zhang, JinhuiCai, Muhammad Usman, HengjiangCong, and Wen-Bo Liu

J. Am. Chem. Soc. ASAP DOI: 10.1021/jacs.0c02075

正文

含有腈基团的化合物，在药物中具有重要的作用。生物相容性以及代谢稳定的腈基团，具有促进极性相互作用、增强氢键键合性质、改善分子的毒理学特征等优点。据文献报道，含腈基团的药物已广泛存在于各类临床候选药物中。而具有生物活性的腈基化合物特别重要（Scheme 1），可防止腈在α-碳上的氧化，避免有毒氰化物的释放。此外，腈也是有机合成中最有用的官能团之一，可以轻松转化为一些通用的官能团，例如羧酸、醛、胺、恶唑啉和哌啶等。因此，一些文献也报道了相关的催化方案，用于合成含腈的全碳四元立体中心化合物，如α-氰基羰基的亲电官能化（Scheme 1a）、乙烯酮亚胺的亲电官能化（Scheme 1b）、1,3-二羰基的α-氰化反应（Scheme 1c）等。

去对称化反应作为合成全碳四元中心的有效工具，而丙二腈（两个腈）的不对称化作为构建手性腈最为直接的方法，但报道却很少。可能是由于其对过渡金属的配位亲和力和腈基的微小空间的差异，从而导致丙二腈的立体选择性具有一定的挑战。同时，使用过渡金属催化剂或有机金属试剂时，容易导致丙二腈发生脱氰分解的弊端。尽管丙二腈的对映选择性酶水解反应已有数十年的历史，但迄今为止，仅揭示了丙二腈化学催化去对称反应的两个例子，即铑催化的[2+2+2]环加成反应（Scheme 1d）和钌催化的水合反应。然而，这些文献存在底物范围窄、对映选择性较差、使用贵重过渡金属催化剂等问题。

为了解决此类问题，同时受Lam课题组等报道的关于过渡金属催化的炔烃插入/加成反应的启发（Scheme 1e），作者设想了可经分子间炔烃的加成和分子内环化串联环化过程，从而促进丙二腈的去对称化，获得手性腈的产物（Scheme 1f）。在本文中，作者报道了在镍催化条件下（无碱），可使炔基固定的丙二腈衍生物1与芳基硼酸2进行去对称化反应，从而获得高对映选择性和产率的含有腈的全碳四元中心产物3。

首先，作者以炔基丙二腈化合物1a和苯硼酸2a作为模型底物，进行了相关去对称化反应条件的筛选（Table 1）。当使用Ni(OTf)₂/膦基恶唑啉（phox，L1）作为催化剂时，获得94:6 er和93％收率的产物3aa（entry 1）。同时，使用富电子的膦配体L2时，也获得较好的结果（entry 2），但使用缺电子的膦配体L3和L4时，反应性和对映选择性大幅下降（entries 3-4）。当使用双膦或二氮配体时，收率和er均较差（entries 5-6）。最后，将反应的温度降至80℃时，可获得89％的产物3aa，对映选择性也略有提高（95:5 er），作为此反应的最佳条件（entry 7）。值得注意的是，水对于该反应至关重要，当反应中不存在水时，则不发生反应（entry 8）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Table 2）。首先，作者对芳基硼酸的底物范围进行了相关的研究（Table 2a）。当带有给电子基团（如甲基、甲氧基）时，获得相应产物3ab和3ac。同样带有卤素基团时，也可获得相应的产物3ad–3af。值得注意的是，一些常用的官能团，如三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、醛、乙酰基、酯、酰胺等，均可获得相应的产物3ag-3am。此外，间位取代的底物2n也可获得91％收率和97:3 er的产物3an。然而，使用末端带有烯烃的苯基硼酸时，产物3ao收率有所降低（er为96:4）。而使用杂芳基亲核试剂（如3-呋喃基和3-噻吩基硼酸），产物3ap和3aq的对映选择性降低，但收率较好。

随后，作者对炔烃丙二腈底物中R¹进行了扩展（Table 2b）。反应结果表明，该反应不受电子效应的影响，各类给电子基团（-Me、-OMe），吸电子基团（-Br、-CF₃、-CO₂Me），均可进行反应，获得63-81％收率的产物3ba–3fa（er为94:6-97:3）。此外，使用具有缺电子的芳基取代炔烃底物时，在80℃时反应缓慢，但升高温度至100℃时，产率可提高。当使用萘炔烃底物时，也能够获得70％收率的产物3ga，但er 为70:6，同样杂芳基（噻吩基）和烯基取代的炔烃也与体系兼容，获得63-81％收率的3ha和3ia，但er减少了。而将取代基R¹改为甲基时，得到异构体3ja和3ja’的混合物。

紧接着，作者又对丙二腈中α-位置的R²取代进行了研究（Table 2c）。使用4-溴苄基、1-萘甲基和2-呋喃基甲基时，可获得66-98％收率的3ka-3ma（er为93.5:6.5-97:3）。通过X-射线分析进一步确认了确定3ka（er > 99:1）的绝对构型。同时，使用含有烯丙基和3-氧代丁基的底物时，也可获得相应的产物3na–3pa，为进一步修饰提供了多种可能。此外，脂肪族α-取代（环己基甲基、甲基）的丙二腈产物3qa和3ra也被获得。

随后，作者还进行了相关的环扩张研究（Table 2d-2e）。当使用1t作为底物时，生成环戊烯酮3ta，产率为52％，er为86.5:13.5。有趣的是，七元亚胺4能够以足够的收率形成具有高对映选择性（99:1 er）的色谱分离稳定剂。在标准条件下，丙二腈1u和苯基硼酸2a反应，可以获得 72％的收率和99:1er的环庚-2-烯-1-亚胺产物4aa。此外，给电子基团（-Me、-OMe）和吸电子基团（-F、-Cl、-Br、-CO₂Me）取代的芳基硼酸，均与体系兼容，从而获得具有出色对映选择性（er 为99:1）的产物4ab–4ag。而在0℃下用3M HCl酸解后，亚胺很容易水解为相应的酮4aa’，而不会损失er。

此外，作者还使用丙二腈衍生物1a与其他芳基硼源进行相关的验证（Table 3）。除苯硼酸2a外，1a还可与三苯基硼氧烷5a和三氟硼酸苯酯5b反应，获得高收率和对映选择性的产物3aa。但是，使用PhBpin（5c）时，未能获得所需的产物，可能是由于在无碱条件下缓慢的金属转移作用所致。

紧接着，作者对反应的实用性进行了相关的研究（Scheme 2）。首先，1a的克级实验，同样获得86％收率和96:4 er的产物3aa。而通过选择性还原剂可以实现反式（6a）和顺式（6b）醇的合成。同时，若将含乙炔基的格氏试剂与3aa中的酮进行加成时，可获得具有两个连续立体中心的产物7。此外，3aa中的腈基可经水解获得酰胺8，产率为62％。若使用带有甲基酮的产物3pa，可经醛醇缩合获得中等收率的带有γ-季中心双环产物9。

根据相关的对照实验以及文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，在底物1存在下，镍配合物I与芳基硼酸2经重金属化生成芳基-镍络合物II。紧接着，炔烃插入至C-Ni键中生成顺式烯基-镍络合物III，顺式/反式异构化的可逆性从而获得反式烯基-镍络合物IV。随后，其中一个腈基经加成生成亚氨基-镍络合物V，作为催化循环中对映异构的步骤。最后，V经质子化后产生活性镍催化剂和亚胺，亚胺经水解生成环烯酮产物3。

总结

武汉大学刘文博教授课题组报道了，一种镍催化炔烃的加成和串联环化反应，具有区域选择性和对映选择性，并合成多种含腈的全碳四元中心的环烯酮衍生物。此外，通过市售的Ni(OTf)₂和phox配体L1作为催化剂和配体，实现丙二腈衍生物中两个腈基的去对称化反应，获得中等以上收率和高对映选择性的相应的产物。同时，通过克级实验以及产物的后期修饰，进一步证明了该反应的实用性。

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Angew. Chem.,Int. Ed. 去对称化全合成利血平

LuWenjie — Fri, 08 Feb 2019 03:33:12 +0000

首尔大学David Yu-Kai Chen 课题组使用去对称化策略实现了利血平的全合成。与目前为止已报道的全合成相比，本次使用结构简单的中间体即实现了该全合成。

利血平

天然产物的全合成不仅对于稀有化合物的合成供应是重要的，而且还提供了构建复杂结构物质的新合成策略。从印度蛇木的根・根茎提取分离、并且结构已经被确定的利血平(1: 图1A)，之后Woodward提出了环的立体控制法，实现了利血平的全合成，而这也成为了现代有机合成的一个教科书式的合成。1是具有五个环骨架结构，并且含有一个高度官能化的环己烷环（E环）。1956年Woodward等人使用巧妙地立体控制的环构建法全合成了1(图1B)^[1]。从该报道之后，以此为基点很多著名的合成化学家使用[4 + 2]环加成反应，分子内自由基环化，cope重排等合成了1。详细可以参考2005年的利血平合成的review^[2]。

　这次、首尔大学的Chen教授等人、使用他们一直专注的去对称化反应的研究完成了利血平的全合成^[3]。逆合成解析の結果、他们认为利血平的E环可以通过对称的环己酮8合成(图1C)。也就是说，在将色胺骨架引入8后，在合成的中盘阶段进行分子内去对称化。最后对E环进行官能团转化合成目标产物1。与过去的合成方法相比，这次使用了去对称化的方法，优点在于可以使用结构简单的E环前体实现1的全合成。

图1. (A) 利血平的结构　(B) Woodward法全合成　(C) 这次的合成策略

“A Desymmetrization-Based Total Synthesis of Reserpine”

Park, J.; Chen, D. Y. -K. Angew. Chem.,Int. Ed.2018, 57, 16152.

DOI: 10.1002/anie.201810974

论文作者介绍

David Yu-Kai Chen

经历：

1998-2001 Ph.D. Cambridge University, UK. (Prof. I. Paterson)
2002-2003 Postdoctoral Research Associate, The Scripps Research Institute, San Diego, USA (Prof. K. C. Nicolaou)
2004-2005 Senior Research Chemist, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey, USA
2005-2011 Principal Investigator, Chemical Synthesis Laboratory @Biopolis, A*STAR, Singapore
2005-2011 Adjunct Associate Professor, Nanyang Technological University, Singapore
2011- Professor, Seoul National University, South Korea

研究内容：天然产物的全合成

论文概要

Chen教授等人、着眼于对称且合成容易的E环前体化合物11。在酸性条件下，通过对称环己酮11和6-甲氧基色胺12的Pictet-Spengler反应，脱保护合成13。此后，通过锇氧化将13的双键转变成二醇，然后再通过Criegee乙二醇氧化裂解，合成双醛形式的15a（和双半缩醛形式15的混合物）。对该混合物使用Pd/C接触还原除去Cbz基、接着通过形成亚胺→还原的串联反应发生去对称化合成了化合物18、到这里完成了1的碳骨架的形成。接着，在经过数步合成19，在L-脯氨酸催化下，与亚硝基苯存在下对C17位进行位置，立体选择性的氧化，继而对E环进行官能团转换与脱保护实现了利血平(1)的全合成。详细请参考论文。

图2. 去对称化策略进行利血平的全合成

综上、作者通过使用去对称法，与过去的合成相比，使用具有简单结构的化合物作为起始材料合成了利血平。将来，很期待该方法能应用于具有更复杂骨架的天然产物的全合成。

参考文献

Woodward, R. B.; Bader, F. E.; Bickel, H., Frey, A. J.; Kierstead, R. W. Tetrahedron1958, 2, DOI: 10.1016/0040-4020(58)88022-9
Chen, F.-E.; Huang, J. Chem. Rev. 2005,105, 4671. DOI:10.1021/cr050521a]
Selected examples of desymmetrization-based total synthesis, see: (a) Inoue, M.; Sato, T.; Hirama, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10772. DOI: 10.1021/ja036587+(b) Malinowski, J. T.; Sharpe, R. J.; Johnson, J. S. Science 2013, 340, 180. 10.1126/science.1234756(c) Nagatomo, M.; Koshimizu, M.; Masuda, K.; Tabuchi, T.; Urabe, D.; Inoue, M. J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 5916. 10.1021/ja502770n(d) Yoshii, Y.; Tokuyama, H.; Chen, D. Y.-K.; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12277. DOI: 10.1002/anie.201706312

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Actinophyllicacid的全合成

Peng Li — Wed, 01 Nov 2017 22:05:56 +0000

本文投稿作者孙苏赟

平面对称在化学中是很常见的，一般来讲当一个化合物具有结构镜面对称并且性质相同的结构就称为面对称，当一个反应只在这两个结构中的一个上发生时就是去对称化。在有机合成中，去对称化有着广泛的应用，可以用作合成一些复杂的天然产物分子^1,²，2016年Inoue组合成的ryanodine就是一个例子。

SCHEME1|a)去对称化的目标导向性合成的分子；b)使用二环[4.4.1]三酮作为重要中间体合成actinophyllicacid(1)的前体

不久前，首尔国立大学David Y.-K.Chen课题组和北海道大学的Hidetoshi Tokuyama课题组联合在ACIE上报道了利用以上去对称化的思路进行的antinophyllicacid的全合成工作，尽管这个分子在之前有被其他课题组合成过^3-7，但是小编觉得本文报道的方法更加巧妙。

“Total Synthesis of Actinophyllic Acid

Yu Yoshii, Hidetoshi Tokuyama, and David Y.-K. Chen*

Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12277-12281 DOI: 10.1002/anie.201706312

SCHEME2|Actinophyllicacid盐酸盐的合成(1·HCl).

合成从二环[4.4.1]三烯酮出发，先是用TsOH和乙二醇保护羰基，再小心控制反应条件，NMO/OsO₄进行不对称双羟基化得到3，可喜的是这个过程并不会影响旁边两个共轭的双键。之后再用Pb(OAc)₄进行邻二醇的裂解得到二醛中间体，再用NaBH(OAc)₃还原、PMBNH₂成环得到的4用TeocCl换上保护Teoc的化合物5。这里将PMB换成Teoc是因为EWG会使分子在接下来的氧化反应等反应中收到尽可能少的影响。

SCHEME3|a)利用去对称话策略对5的处理的早期研究；b)合成不对称烯烃17和二硅醚化合物20，21

当得到了5之后就要进行关键的步骤了(Scheme3)，如果从目标分子actinophyllicacid的角度来看，如何构造吲哚结构片段是很重要的，所以在scheme3a中是一些进行测试的可能可行的方案。氧化或是胺化条件的效果都不太好，但是后来发现用催化氢化的条件可以得到比例近似1：1的17和18，但是生成18的机理尚不是很清楚⁸。尽管如此，18在双羟基化的条件下(OsO₄,[K₃Fe(CN)₆],58%yield)可以得到二醇19，再利用TBSCl进行去对称化得到硅醚化合物20，再利用IBX进行氧化即得到了重要的中间体21。这样的合成策略在合成中是非常有用的。

接下来来看通过中间体17，20和21合成actinophyllicacid的途径，特别是构造其中的吲哚结构（此前也有人对此进行研究过^4-7）。基于以上的研究，回到scheme2的合成路线中，5和6进行脱溴的[2+3]环加成反应原位得到异恶唑啉化合物7，产率68%，并且没有异构体产生。溴代异恶唑啉7之后在MeOLi作用下脱溴，DDQ氧化得到8，8是一个缩酮类，并且在C2的氧化态是符合目标分子的要求的。

SCHEME4|偶联反应的筛选条件

选择性的将2中三个双键中的两个进行官能团化，多步处理后得到了还有剩余一个双键的8，8接下来就是要进行芳构化反应以进行后续的吲哚结构的构造；此外，通过将其与邻吡咯烷进行同步化，可以使得芳基化更容易发生；这里利用的是Wolfe开发的方法学，反应中可以使双键的两个碳原子的同时偶联反应¹⁰。将8用TFA处理出去二胺的保护剂形成TFA的盐，而这个中间体就可以直接用芳胺化反应条件进行处理了。10的产率是和反应条件息息相关的(Scheme4)，找寻到的最佳反应条件是p-NO₂BrPh,Pd(OAc)₂,P(2-furyl),Cs₂CO₃和THF作为溶剂。

SCHEME5|胺化芳化过程可能的机理的推测

通过二维NMR和一系列研究最终确定了10的成功合成。可能的反应过程是初始产物发生异构化，或者是芳化反应的发生可能和氨基无关。但是后来用同位素标记法的试验结果并不支持这样的推测(Scheme5a,b)。但是后来发现脱胺保护基之后会生成化合物22(Scheme5c)，但是这个结构并不能在一般的条件下进行接下来的芳化反应(Scheme5d)。因此作者提出了Scheme5e中的模型。

再回到scheme2中，以上的胺化芳化的方法可以将8转化成的10，10在酸性条件下脱去保护剂得到11，之后可以自发的发生反应生成具有吲哚片段的化合物12，12在羧基的α-位增碳成环最终得到目标分子actinophyllicacid。

在上述的合成中，从二环化合物2出发，利用一系列方法学，包括非常新颖的双键双位偶联反应，这个步骤在以往对天然产物的合成中是非常少见的。

参考文献

The Logic of Chemical Synthesis, Wiley-VCH,Weinheim,1989
Tetrahedron Lett. 2014, 55, 7147;DOI:1016/j.tetlet.2014.10.152
J. Am. Chem. Soc. 2008,130, 7568; DOI:10.1021/ja803158y
J. Am. Chem. Soc. 2010,132,4894; DOI:10.1021/ja100178u
J. Am. Chem. Soc. 2013,135,12984; DOI:10.1021/ja4070206
Tetrahedron, 2014, 70, 4094; DOI:1016/j.tet.2014.03.034
J. Am. Chem. Soc. 2016,138, 3298; DOI:10.1021/jacs.6b00567
J. Am. Chem. Soc.1987,109, 6115; DOI:10.1021/ja00254a034
J. Org. Chem. 2008, 73, 8851; DOI:10.1021/jo801631v

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