译自Chem-Station网站日本版 原文链接：激レア！？アジドを含む医薬品 〜世界初の抗HIV薬を中心に〜

翻译：炸鸡

提起叠氮基（-N₃），可能大家最先想到的是在2022年诺贝尔化学奖中的点击化学中发挥重要作用的叠氮基，可能还有库尔提斯重排反应（Curtius Rearrangement），合成胺的还原反应，以及氰基反应合成四唑等许多应用场景。尤其在点击化学的代表反应铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（CuAAC反应）以及点击化学中的SPAAC反应（Strain-promoted Azide-Akyne Click Cheistry reaction）中，叠氮基都扮演着十分重要的角色。

叠氮基之所以能在点击化学里受到重用，最主要的原因是叠氮基对生物体的适应性很高，叠氮基几乎只与炔烃发生反应，与生物体内其他的分子很难发生反应。因为这一很好的特点，叠氮基近年来在化学生物领域的应用越来越繁盛。除了在化学生物领域，在新药研发领域叠氮基也有着惊喜的表现，叠氮基可以和氰基反应合成四唑，四唑是羧酸的生物电子等排体，因为四唑具有良好的脂溶性，已经是很多药物或候补药物中高频出现的结构了。叠氮基不仅可以作为反应中间体，还可以直接作为药物的部分结构。

世界上首例抗HIV药物

世界上首个成功商品化的治疗或预防HIV的药物是叠氮胸苷（zidovudine, 简称ZDV）（图1）, 又名azidothymidine (简称为AZT)，高年级的药学专业的学生或药剂师即使没亲眼见过这款药也一定听说过这款药。叠氮胸苷的商品名为齐多夫定，临床上更多是被简称为ZDV或AZT。下文简称为齐多夫定。

图1 齐多夫定（叠氮胸苷）的结构式

1964年Michigan Cancer Foundation 的J.P. Horwitz 博士等人首次合成出了齐多夫定^[1]，但最初是作为抗恶性肿瘤的药物被使用的。直到1983年，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病因才被确定为感染了HIV病毒，当齐多夫定被合成出时，现在的抗病毒药物的“老大”阿昔洛韦（抗疱疹病毒）尚未被合成出来。Horwitz等人当年的做法是把胸苷3位上的羟基进行磺酰基化，然后与叠氮或碘之类的亲核试剂反应合成齐多夫定，这个合成路线在今天看来也是一条很简单的路线（图2）。叠氮在那个年代算是一个相对易得的良好亲核剂，所以在当时频频被用来改变分子结构。Horwitz等人当年用的LiN₃，现在我们大多用NaN₃，也是颇具年代感了。

图2 齐多夫定的合成^[1]

1981年，艾滋病开始疯狂肆虐全球。之后仅仅过了4年，当时在美国国立卫生研究所(NIH)工作的满屋裕明博士等人构建的检测体系中，齐多夫定展现出了强大的抗HIV病毒的活性，又过了两年，齐多夫定被葛兰素史克公司制成产品，就这样史上第一个抗HIV药物诞生了。那么，叠氮基团对药物的抗HIV活性有什么样的贡献呢？事实是叠氮基本身和药物的药理活性没有实质性的关系。当年满屋博士提出的假说是“核酸衍生物2,’3’-dideoxynucleosides有抗HIV-1的活性”^[2]，果真如满屋博士所说的这样，不含叠氮基的核酸衍生药物地达诺新和扎西他滨(图3)也相继被确认具有抗HIV活性（现在临床上已经不再使用这两个药物了）。

图3 第二个和第三个被发现的抗HIV药物地达诺新和扎西他滨的结构式

核酸衍生物具有抗HIV活性的要点是核糖环3位上不能有羟基，因为3位的羟基是逆转录病毒靠逆转录酶增殖的据点。那么为什么齐多夫定会被发现具有抗HIV活性呢，笔者估计大概是某位研究人员偶然把手边的齐多夫定拿去做检测，意外发现它的抗HIV活性非常好，于是齐多夫定就阴差阳错地成了抗HIV药物了。但是齐多夫定有诸多缺点，如药效不强﹑副作用多﹑会使HIV反转录酶产生耐药性，所以需要配合其他药物一起使用，如在主流治疗艾滋病的疗法高效能抗艾滋病毒治疗法（俗称鸡尾酒疗法）中和其他药物一起使用。到了2024年，齐多夫定主要用于防范艾滋病的母婴传染途径。

齐多夫定的安全性·稳定性

现在获得上市批准的药物几乎都没有叠氮基，所以含有叠氮基的齐多夫定的安全性不由得让人担心。齐多夫定有着严重的骨髓抑制副作用，但这个副作用不是齐多夫定特有的，而是核酸逆转录酶抑制剂（NRTI）类药物共通的副作用，所以这一副作用似乎并不是叠氮基团导致的。

药物生产商在制剂化过程中会进行稳定性试验。截取自齐多夫定的说明书中的稳定性试验结果的一部分如下：

对药物在各种条件下进行强制分解，并使用高效液相色谱法（HPLC）进行检查。结果表明，齐多夫定在热条件下是稳定的，在酸和碱条件下相对稳定，但对光照不稳定且会分解。主要的分解产物是胸腺嘧啶。

引用自レトロビルカプセル100mgインタビューフォーム

齐多夫定在强光下不稳定，分解物为核酸盐和四氢呋喃环的开环物，但叠氮基对强光是稳定的。

对于药物来说重要的稳定性项目是代谢稳定性。药物主要在肝脏中受药物代谢酶催化发生反应，这时候就是叠氮基团发生反应的时刻了。像细胞色素P450之类的药物代谢酶主要催化氧化反应（比如把甲基催化为羟甲基），但在有的反应条件下，药物代谢酶会执行还原酶的功能，比如药物代谢酶遇到叠氮基，会把叠氮基还原为氨基。6位羟基与葡糖醛酸结合的齐多夫定的肝脏代谢路径如图4所示。代谢产物里的氨基并不是一个好预兆。

图4　齐多夫定的肝脏代谢路径

含有叠氮基团的其他生理活性物质

除了齐多夫定以外，还有多个含叠氮基团的生理活性物质曾被开发或被用于临床。这些分子归纳在图5。

图5  含叠氮基的生理活性化合物

Azidomorphine（叠氮吗啡）是将吗啡的6位羟基替换为叠氮基的吗啡衍生物，在生物体内显示出约为吗啡40倍的药理活性^[3]。Azidocillin（叠氮西林）是β-内酰胺酶抑制剂(抗菌药)，以Globacillin®为商品名，1970年代左右也有临床应用。另一种抗菌药氯霉素的衍生物有Azidamfenicol（叠氮氯霉素）。1967年在挪威国内，作为与类固醇地塞米松的合剂，以软膏的形式在市场上销售^[4]。2015年又开发了名为LU-102的蛋白体抑制剂^[5]。

可惜的是近年来药物化学界几乎看不到叠氮基的出现了，所以齐多夫定在药物化学界特别引人注目。另一方面，作为化学探针的叠氮化合物正在陆续被开发中，细胞内和生物体内的使用正在爆炸性地增加。虽然叠氮基作为生物正交化学中的置换基而受到称赞，因为含叠氮基的医药品很少，所以叠氮基的毒性和代谢稳定性等目前不太清楚。如果这些问题能够解决的话，叠氮基可能会被积极用于获取结构活性相关的信息，如：可以测量一下某处残留的叠氮中间体的生理活性。

闲话

利尿药当中有三氯噻嗪和氢氯噻嗪两种医药品，这些是以噻嗪为基本骨架的医药品，与叠氮基完全没有关系。

参考文献

[1] J.P. Horwitz; J. CHUA, M. Noel, “Nucleosides. V. The Monomesylates of 1-(2′-Deoxy-β-D-lyxofuranosyl) thymine”, The Journal of Organic Chemistry, 1964, 29(7), 2076-2078.
[2] 満屋裕明, HIV-1 感染症と AIDS の治療薬の研究開発の経験からみた NIH, https://www.kantei.go.jp/jp/singi/kenkouiryou/tyousakai/dai2/siryou05-1.pdf, 2024年1月7日閲覧.
[3] K. Horváth, M. Wollemann, “Azidomorphine is an agonist of high-affinity opioid receptor binding sites”, Neurochem Res, 1986, 11, 1565-1569. DOI: 10.1007/BF00965775.
[4] Anton C. de Groot, “Monographs in Contact Allergy, Volume 3: Topical Drugs”, CRC PRESS, 2021, pp. 79.
[5] J. Kraus, M. Kraus, N. Liu, L. Besse, J. Bader, P.P. Geurink, G. de Bruin, A.F. Kisselev, H. Overkleeft, C. Driessen “The novel β2-selective proteasome inhibitor LU-102 decreases phosphorylation of I kappa B and induces highly synergistic cytotoxicity in combination with ibrutinib in multiple myeloma cells”, Cancer Chemother. Pharmacol, 2015 76(2), 383-396. DOI: 10.1007/s00280-015-2801-0.

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复旦大学张俊良课题组使用膦催化剂，开发了由叠氮化合物和α，β-烯酮合成β-氨基α-二氮羰基化合物的合成方法。由于磷叠氮中间体不会放出（离去）氮气、因此可以将所有三个氮原子引入α，β-烯酮中。

使用磷催化的叠氮化物的转化反应

叠氮化合物是常见的非常有用的building block^[1]。作为代表性的叠氮化物的转化反应，常常使用化学当量或者催化量的膦催化剂进行反应。其中，以Staudinger反应为代表的通过磷叠氮中间体1脱氮气生成氨基膦烷2，然后再利用该中间体进行各种官能团转换(图1A)。2的水解可以生成胺(Staudinger反应)、与羧酸衍生物反应可以生成酰胺(Staudinger Ligation)、与醛或者酮反应生成imine(aza-Wittig反应)。以上是将叠氮转化成含有一个氮原子的官能团的手法，当然转换成含有两个氮原子的官能团比如说重氮的方法也已经被报道。Raines等人、将叠氮与使用具有活性酯部分的膦试剂反应，成功转化成了重氮产物(图1B)^[2]。通过叠氮膦试剂1、将叠氮的三个氮原子全部引入的例子，到目前为止只有Molina等人报道的含有亚胺官能团的芳香族叠氮转化成2H–吲唑骨架这一个例子(图1C)^[3]。

本次、复旦大学的张俊良教授课题组使用催化量的膦试剂、将氟代α,β-烯酮3于TMS-azide作用，成功合成了β–amino α–diazide cabonyl化合物4(图1D)。并且如果使用手性膦催化剂也可以产生对映选择性。

“Phosphine-Catalyzed Difunctionalization of b-Fluoroalkyl a,b-Enones: A Direct Approach to b-Amino a-Diazo Carbonyl Compounds”

Wang, H.; Zhang, Li.; Tu, Y.; Xiang, R.; Guo, Y.-L.; Zhang, J. Angew. Chem., Int. Ed.2018, 57, 15787

DOI: 10.1002/anie.201810253

论文作者介绍

Junliang Zhang

经历：

1993-1997 BSc, Tianjin University (Prof. Wenqin Zhang and Prof. Chunbao Li)
1997-2002 PhD, Shanghai Institute of Organic Chemistry (Prof. Shengming Ma)
2002-2003 Research Chemist, Shanghai Institute of Organic Chemistry (Prof. Shengming Ma)
2003-2004 Humboldt Fellow, University of Colongne (Prof. Hans-Günther Schmalz)
2005-2006 Postdoc, The University of Chicago (Prof. Chuan He and Prof. Stephen Kent)
2006-2017.9 Professor and Vice Dean, East China Normal University
2017.10-present Professor, Fudan University

研究内容：以共轭化合物与小元环为底物的反应方法学开发、手性配体的开发与应用、聚合催化剂的开发

论文概要

在该方法中，通过使用dppb作为膦催化剂，并且使TMSN3和在β-具有氟烷基（Rf）的α,β-烯酮3，可以高产率地获得β-氨基α-叠氮羰基化合物4(图2A)。此外，当使用他们自己的手性膦催化剂P1代替dppb时，可以以高产率和高对映选择性合成4。有趣的是，将该反应条件应用于β位含有三氟甲基的β，β-二取代烯酮或β位不含氟烷基的烯酮5，不能得到重氮取代产物，而是产生叠氮基1,4-加成的产物6(图2B)。

本反应的假定反应机理如图2C所示。首先、膦催化剂对叠氮的末端氮原子进行亲核进攻，形成叠氮膦试剂中间体7。然后与β–氟代烷基α,β–烯酮3进行1,4-加成、得到烯醇中间体8、继而发生分子内亲核加成得到中间体9。9再通过水解(水的来源未知)使得膦试剂再生的同时生成10。最后10发生分子内环开裂^[4]、生成产物4。该反应机理的一个关键点是，由于使用的TMS叠氮位阻大，所以有效抑制了异构体Z-7的生成、从而抑制了脱氮气副反応。

综上、通过叠氮膦中间体成功在α,β–烯酮上导入了三个氮原子、合成了β–胺基α–叠氮羰基化合物。预计该反应将进一步推动叠氮化物的转化法与Rh卡宾催化的发展。

参考文献

1. (a) Bräse, S.; Gil, C.; Knepper, K.; Zimmermann, V. Angew Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5188. DOI: 10.1002/anie.200400657(b) Shin, K.; Kim, H.; Chang, S. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1040. DOI: 10.1021/acs.accounts.5b00020
2. (a)Myers, E. L.; Raines, R. T. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 2359. DOI:10.1002/anie.200804689(b)Chou, H.-H.; Raines, R. T. J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 14936. DOI:10.1021/ja407822b
3. Molina, P.; Arques, A.; Vinader, M. V. Tetrahedron Lett.1989, 30, 6237. DOI:1016/S0040-4039(01)93353-2
4. Ouali, M. S.; Vaultier, M.; Carrié, R. Tetrahedron1980, 36, 1821. DOI: 1016/0040-4020(80)80081-0

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北京大学焦宁课题组开发了一种通过C-C键裂解从烷基芳烃或苄醇合成苯胺的方法。由于该方法底物适用范围广，预计该方法可以应用于各种苯胺的合成。

苯胺合成法

苯胺是用于合成各种物质（如药物和农药）的最普遍和最重要的化合物之一。芳香化合物硝基化后再进行还原是苯胺化合物的常规合成手法、但是需要强酸，高温等剧烈条件，因此往往会导致位置选择性比较差这个问题[图1A]。近年来，也开发了一种直接合成苯胺的方法。例如，可以由卤代芳烃与氨在Pd催化下合成苯胺，但是需要事先合成卤代芳烃，并且强碱条件下对底物也具有局限性[图1B]⁽¹⁾。另外还有通过电化学的手法[图1C]⁽²⁾与光催化剂[图1D]⁽³⁾、将芳烃的C–H键直接转换为C–N键的方法也被开发、但是邻-对位选择性，间位选择性胺基化与对缺电子底物的胺基化等问题还未被解决。

　这次北京大学焦宁教授等人、使用烷基芳烃如异丙苯或苄醇作为底物、根据需要通过叠氮化钠与氧化剂添加，成功合成苯胺[图1E]。该方法，对于缺电子的底物同样适用，并且通过C-C键的断裂进行的胺基化，因此确保了单一的位置选择性。

“From alkylarenes to anilines via site-directed carbon–carbon amination”

Liu, J.; Qiu, X.; Huang, X.; Luo, X.; Zhang, C.; Wei, J.; Pan, J.; Liang, Y.; Zhu, Y.; Qin, Q.; Song, S.; Jiao, N. Nat. Chem.2018.

DOI: 10.1038/s41557-018-0156-y

论文作者介绍

Ning Jiao（焦宁）

经历：
1995-1999 B.S., Organic Chemistry, Shandong University
1999-2004 Ph.D., Shanghai Institute of Organic Chemistry,
Chinese Academy of Sciences [Prof. Shengming Ma] 2004-2006 Post-doc, Max Planck Institute für Kohlenforschung (MPI) [Prof. Manfred T. Reetz] 2007-           Associate Professor, Professor, Peking University

研究内容：有氧氧化・硝基化・卤代反应的开发

论文概要

在该反应中，当底物为烷基芳烃时，使用2.5当量叠氮化钠和1.5当量DDQ作为氧化剂，40℃，空气存在下，在TFA溶剂中反应4小时获得苯胺衍生物[图2A]。

当底物是苄基仲醇时，通过在正己烷溶剂中添加TFA，在相同条件下不使用氧化剂进行反应。该方法适用于各种邻 – ，间 – ，对 – 取代的异丙基苯衍生物和苄基仲醇衍生物。对于羧酸等吸电子官能团的苄基醇底物也同样能进行该反应。当乙基苯，异丙基苯等作为底物的场合，即使使用氧气代替DDQ作为氧化剂时，也可以以适中的产率获得目标产物[图2B]。有趣的是，即使当使用由乙苯，异丙苯和环己基苯组成的烷基芳烃混合物进行反应时，在该反应条件下也可以在中等收率下获得相同的苯胺[图2C]。

　从各种实验中发现，反应性：叔碳>仲碳>伯碳，并且在两个烷基共存情况下，仅具有高反应性的C-C键发生胺化。另外，在反应中添加硼氢化钠的条件下，得到钟二级烷烃胺基，因此作者提出了通过质子化的亚胺中间体的反应机理[图2D]。

首先、烷基芳烃[I]发生氧化，或者苄基仲醇[II]发生脱水生成碳正离子[III]、然后立即被叠氮化钠亲核进攻得到苄基叠氮中间体[IV]。继而在酸条件下发生叠氮的质子化得到质子化叠氮[V]、然后通过重排脱氮气得到[VI]、最后水解得到苯胺[VII]。

综上，这次焦宁课题组报道通过C-C键裂解从烷基芳基醇或苄醇中胺化的反应。由于该反应可以使用该混合物作为原料，氧气作为氧化剂，预计可以在工业上应用于苯胺的合成。

参考文献

1. Klinkenberg, J. L.; Hartwig, J. F. Angew. Chem,. Int. Ed.2011, 50, 86. DOI:10.1002/anie.201002354
2. Morofuji, T.; Shimizu, A.; Yoshida, J. J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 5000. DOI: 10.1021/ja402083e
3. Zheng, Y.-W.; Chen, B.; Ye, P.; Feng, K.; Wang, W.; Meng, Q.-Y.; Wu, L.-Z.: Tung, C.-H. J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 10080. DOI: 10.1021/jacs.6b05498

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点击化学（Huisgen环化加成）具有与多种多样的官能团的正交性、因此常用于生物共轭反应中。虽然通过加入铜催化剂可以加速反应，把反应温度降低到室温，然而由于金属催化剂或者试剂的毒性问题，无法直接用于生物细胞体系。

为了解决该问题，C. R. Bertozzi等人，通过缺电子的变形烷烃开发出了叠氮-烷烃的环化加成反应(strain-promoted azide-alkyne cycloaddition, SPAAC)。本反应不需要铜催化剂的存在下即可在生物体条件下进行，可以对含有叠氮基团的蛋白质・细胞等进行标记。

扭曲的环烯 – 四嗪的狄尔斯 – 阿尔德反应也可以用于类似的目的。并且反应速度更快。

基本文献

• Wittig, G.; Krebs, A. Chem. Ber. 1961, 94, 3260. DOI: 10.1002/cber.19610941213
• Agard, N. J.; Prescher, J. A.; Bertozzi, C. R. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15046. DOI: 10.1021/ja044996f
• Baskin, J. M.; Prescher, J. A.; Laughlin, S. T.; Agard, N. J.; Chang, P. V.; Miller, I. A.; Lo, A.; Codelli, J. A. Bertozzi, C. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793. doi:10.1073/pnas.0707090104
• Chang, P. V.; Prescher, J. A.; Sletten, E. M.; Baskin, J. M.; Miller, I. A.; Agard, N. J.; Lo, A.; Bertozzi, C. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010,  107, 1821. doi:10.1073/pnas.0911116107
• Nikić, I.; Kang, J. H.; Girona, G. E.; Aramburu, I. K.; Lemke, E. A. Nat. Protoc.2015, 10, 780. doi:10.1038/nprot.2015.045

<Review>

• Jewett, J. C.; Bertozzi, C. R. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1272. doi:10.1039/B901970G
• Debets, M. F.; van Berkel,  S. S.; Dommerholt, J.; Dirks, A. J.; Rutjes, F. P. T. J.; van Delft, F. L. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 805. DOI: 10.1021/ar200059z
• Escorihuela, J.; Marcelis, A. T. M.; Zuilhof, H. Adv. Mater. Interface 2015, 2, 1500135. DOI: 10.1002/admi.201500135
• Dommerholt, J.; Rutjes, F. P. J. T.; van Delft, F. L. Top. Curr. Chem. 2016, 374, 16. doi:10.1007/s41061-016-0016-4

原理・反应机理

由于使用的反应试剂缺电子并且结构变形，因此能量比较大，反应性高，≒sp²碳越多的骨架，反应速度越快[1]。炔烃底物的反应速率大致遵循以下顺序[2]。然而反应性越高也代表稳定性越差，在取用上必须注意。

反应实例

通过Double Nicholas反应合成的杂原子取代型应变环炔烃DACN、是SPAAC反应的优良底物，并且化学稳定性也比较好[3]。该试剂可以直接买到。

由于BCN合成简便，并且也可以直接买到，所以已经有很多应用实例被报道[4]。

实验步骤

实验技巧

※在AAC反应中使用了酮-配体的组合的screening对各种细胞毒性的调查发现，其毒性的强弱跟使用的配体有很大的关系[5]。总体上来说在IC₅₀＝10～200 μM的范围内。

参考文献

1. Bach, R. D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5233. doi:10.1021/ja8094137
2. Ramil, C. P.; Lin, Q. Chem. Commun. 2013, 49, 11007. DOI: 10.1039/c3cc44272a
3. Ni, R.; Mitsuda, N.; Kashiwagi, T.; Igawa, K.; Tomooka, K. Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 1190.  DOI: 10.1002/anie.201409910
4. Dommerholt, J.; Schmidt, S.; Temming, R.; Hendriks, L. J.; Rutjes, F. P.; van Hest, J. C.; Lefeber, D. J.; Friedl, P.; van Delft, F. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9422. doi:10.1002/anie.201003761
5. Kennedy, D. C.; McKay, C. S.; Legault, M. C. B.; Danielson, D. C.; Blake, J. A.; Pegoraro, A. F.; Stolow, A.; Mester, Z.; Pezacki, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17993. doi:10.1021/ja2083027

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外部链接

• Bertozzi Research Group
• Bioorthogonal Chemistry – Wikipedia
• Copper-Free Click Chemistry (Sigma-Aldrich)

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概要

环丙烷通过叠氮化开环后，在三苯基膦的作用下生成具有立体选择性的氮丙啶的反应。

基本文献

• Ittah, Y.; Shahak, I.; Blum, J. J. Org. Chem. 1978, 43, 397. DOI: 10.1021/jo00397a004
  
• Ittah, Y.; Sasson, Y.; Shahak, I.; Tsaroom, S.; Blum. J. J. Org. Chem. 1978, 43, 4271. DOI: 10.1021/jo00416a003

反应机理

经由Staudinger反应，脱氧得到氮丙啶。

关联链接

• Aziridines in Synthesis (PDF, Baran’s group)

小编从博三开始接触有机叠氮化合物这个底物，可以说叠氮化合物作为click反应，Curtius重排等反应的原料近年来发展特别迅速，而有机叠氮，有机重氮化合物也让小编的课题得到了巨大突破，终于即将能够抬头挺胸走出这个实验室了，因此，在这里准备介绍一下有机叠氮化合物的构造，反应活性及其用途。有不充分的地方，请各位读者大神们指正。

什么是有机叠氮？

有机叠氮化合物(Organic Azides)具有三个氮，这三个氮以”直線”排列链接形成了叠氮基团 (图1),一般以RN₃表示。

图1 有机叠氮化合物的构造

有机叠氮化合物在1864年首次被合成出来，迄今为止已经有150年的历史了，通常具有以下两个特征。

• 可以画出共振结构试、可以”稳定”存在
• 同时具有「亲核性」与「亲电性」两种性质

叠氮可以转换成多种官能团，近年来在化学生物学，荧光标记领域发挥了重要的作用。

实际上，用SciFinder简单搜了下「有机叠氮」相关的论文数（图2），可以发现每年的论文数呈持续增长的趋势。

那么，近年来备受数目的有机叠氮化合物是怎样被合成的呢？让我们一起来看一下它的开发历史吧。

概要

从β-芳基-α-叠氮基丙烯酸酯合成吲哚的手法。

由于原料合成比较困难，所以该反应的应用性不大。

基本文献

• Hemetsberger, H.; Knittel, D. Monatsh. Chem. 1972, 103, 194.
• Gribble, G. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 1045. DOI: 10.1039/a909834h
• Gilchrist, T. L. Aldrichimica Acta 2001, 34, 51. [PDF]

反应机理

详细的反应机理还不是很明朗。根据条件的不同可以分离出azirine，所以一般被认为nitrene是该反应的中间体。

反应实例

实验步骤

实验技巧

参考文献

• 概要

叠氮与羰基化合物在路易斯酸的存在家发生重排，最终形成相同碳数酰胺的反应。

该反应经常被用于通过分子内反应合成生物碱骨架。

• 基本文献

• Boyer, J. H.; Hamer, J. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77 , 951. doi:10.1021/ja01609a045
• Aube, J.; Milligan, G. L. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8965. DOI: 10.1021/ja00023a065
• Aube, J.; Milligan, G. L.; Mossman, C. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 1635. DOI: 10.1021/jo00032a003
• Gracias, V.; Milligan, G. L.; Aube, J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8047. DOI: 10.1021/ja00135a036
• Gracias, V.; Frank, K. E.; Milligan, G. L.; Aube, J. Tetrahedron 1997, 53, 16241. doi: 10.1016/S0040-4020(97)01012-0
• Desai, P.; Schildknegt, K.; Agrios, K. A.; Mossman, C.; Milligan, G. L.; Aube, J. J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 7226. DOI: 10.1021/ja000490v
• Grecian,S.; Aube, J. Org. Synth. 2007, 84, 347. [website]

• 反应机理

• 反应实例

Stenine的全合成[1]

• 实验步骤

• 实验技巧

• 参考文献