吲哚 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Sun, 27 Aug 2023 15:28:53 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 JACS：Ru-NHC催化剂促进的对映选择性全氢化反应方法学 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2023/08/jacs%ef%bc%9aru-nhc%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%89%82%e4%bf%83%e8%bf%9b%e7%9a%84%e5%af%b9%e6%98%a0%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e5%85%a8%e6%b0%a2%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%96%b9%e6%b3%95%e5%ad%a6.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2023/08/jacs%ef%bc%9aru-nhc%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%89%82%e4%bf%83%e8%bf%9b%e7%9a%84%e5%af%b9%e6%98%a0%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e5%85%a8%e6%b0%a2%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%96%b9%e6%b3%95%e5%ad%a6.html#respond CS editor Mon, 28 Aug 2023 00:30:23 +0000 研究论文介绍 Ru-NHC-催化 不对称 全氢化 吲哚 苯并呋喃 //www.gsbet888.com/?p=46657 作者：杉杉 导读： 近日，德国Westfälische Wilhelms-Universität的F. Glorius课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的采用Ru-NHC-催化剂促进的通过吲哚以及苯并呋喃衍生物参与的不对称全氢化 (complete hydrogenation)反应方法学，进而成功完成一系列手性八氢吲哚 (octahydroindole)与八氢苯并呋喃 (octahydrobenzofuran)分子的构建。 Ru-NHC-Catalyzed Asymmetric, Complete Hydrogenation of Indoles and Benzofurans: One Catalyst with Dual Function F.Zhang, H.S. Sasmal, C. Daniliuc, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc.2023, ASAP. doi: 10.1021/jacs.3c04983. 正文： 八氢吲哚骨架广泛存在于各类药物、天然产物、生物活性分子以及有机催化剂中 (Figure 1)。目前，芳香族化合物氢化反应方法学的相关研究已经逐渐受到有机合成化学家的关注 (Figure 1)[1]-[3]。这里，受到近年来对于Ru-手性carbene催化剂应用于芳香杂环化合物的氢化反应过程[4]以及金属-carbene配合物在异相催化领域相关研究报道[5]的启发，德国Westfälische Wilhelms-Universität的F. Glorius课题组成功设计出一种全新的采用Ru-NHC-催化剂促进的通过吲哚以及苯并呋喃衍生物参与的不对称全氢化反应方法学 (Figure 1c)。 首先，作者采用N-Boc-保护的3-甲基吲哚1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：H2 (100 bar)气氛下，采用Ru((R,R)-SINpEt)2作为催化剂，4Å MS作为添加剂，正己烷作为反应溶剂，反应温度为先在室温下反应48 h，之后升至100 oC反应48 h，最终获得94%分离收率的手性产物2a (80:20 dr以及95:5 er)。 在上述的最佳反应条件下，作者对一系列吲哚底物 (Figure 2)的应用范围进行深入研究。 同时，作者对进一步一系列吲哚与苯并呋喃底物 (Figure 3)的应用范围进行深入研究。 之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的不对称全氢化策略具有潜在的合成应用价值 (Figure 4)。 总结：德国Westfälische Wilhelms-Universität的Frank Glorius课题组成功设计出一种全新的采用Ru-NHC-催化剂促进的通过吲哚以及苯并呋喃衍生物参与的不对称全氢化反应方法学，进而成功完成一系列手性八氢吲哚与八氢苯并呋喃分子的构建。这一全新的对映选择性全氢化策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的非对映与对映选择性等优势。 参考文献： [1] H. Wu, J. Yang, B. B. C. Peters, L. Massaro, J. Zheng, P. G. Andersson, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20377. doi:10.1021/jacs.1c09975. [2] D. Moock, T. Wagener, T. Hu, T. Gallagher, F. Glorius, Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 13677. doi:10.1002/anie.202103910. [3] T. Wagener, M. Pierau, A. Heusler, F. Glorius, Adv. […]

作者：杉杉

导读：

近日，德国Westfälische Wilhelms-Universität的F. Glorius课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的采用Ru-NHC-催化剂促进的通过吲哚以及苯并呋喃衍生物参与的不对称全氢化 (complete hydrogenation)反应方法学，进而成功完成一系列手性八氢吲哚 (octahydroindole)与八氢苯并呋喃 (octahydrobenzofuran)分子的构建。

Ru-NHC-Catalyzed Asymmetric, Complete Hydrogenation of Indoles and Benzofurans: One Catalyst with Dual Function

F.Zhang, H.S. Sasmal, C. Daniliuc, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc.2023, ASAP. doi: 10.1021/jacs.3c04983.

正文：

八氢吲哚骨架广泛存在于各类药物、天然产物、生物活性分子以及有机催化剂中 (Figure 1)。目前，芳香族化合物氢化反应方法学的相关研究已经逐渐受到有机合成化学家的关注 (Figure 1)[1]-[3]。这里，受到近年来对于Ru-手性carbene催化剂应用于芳香杂环化合物的氢化反应过程[4]以及金属-carbene配合物在异相催化领域相关研究报道[5]的启发，德国Westfälische Wilhelms-Universität的F. Glorius课题组成功设计出一种全新的采用Ru-NHC-催化剂促进的通过吲哚以及苯并呋喃衍生物参与的不对称全氢化反应方法学 (Figure 1c)。

首先，作者采用N-Boc-保护的3-甲基吲哚1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：H2 (100 bar)气氛下，采用Ru((R,R)-SINpEt)2作为催化剂，4Å MS作为添加剂，正己烷作为反应溶剂，反应温度为先在室温下反应48 h，之后升至100 oC反应48 h，最终获得94%分离收率的手性产物2a (80:20 dr以及95:5 er)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列吲哚底物 (Figure 2)的应用范围进行深入研究。

同时，作者对进一步一系列吲哚与苯并呋喃底物 (Figure 3)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的不对称全氢化策略具有潜在的合成应用价值 (Figure 4)。

总结：德国Westfälische Wilhelms-Universität的Frank Glorius课题组成功设计出一种全新的采用Ru-NHC-催化剂促进的通过吲哚以及苯并呋喃衍生物参与的不对称全氢化反应方法学，进而成功完成一系列手性八氢吲哚与八氢苯并呋喃分子的构建。这一全新的对映选择性全氢化策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的非对映与对映选择性等优势。

参考文献：

  • [1] H. Wu, J. Yang, B. B. C. Peters, L. Massaro, J. Zheng, P. G. Andersson, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20377. doi:10.1021/jacs.1c09975.
  • [2] D. Moock, T. Wagener, T. Hu, T. Gallagher, F. Glorius, Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 13677. doi:10.1002/anie.202103910.
  • [3] T. Wagener, M. Pierau, A. Heusler, F. Glorius, Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 3366. doi:10.1002/adsc.202200601.
  • [4] J. Wysocki, N. Ortega, F. Glorius, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 8751. doi:10.1002/anie.201310985.
  • [5] A. V. Zhukhovitskiy, M. J. MacLeod, J. A. Johnson, Chem. Rev. 2015, 115, 11503. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00220.

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作者：杉杉

导读：

近日，西湖大学的邓力等课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的通过Lewis酸催化剂促进的吲哚与BCBs (bicyclo[1.1.0]butanes)之间的分子间形式环加成反应方法学，进而成功完成一系列具有多重连续四级碳中心的多环吲哚啉分子的构建。

Intermolecular Formal Cycloaddition of Indoles with Bicyclo[1.1.0]butanes by Lewis Acid Catalysis

D.Ni, S.Hu, X. Tan, Y. Yu, Z. Li, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202308606.

正文：

近年来，构建BCH (bicyclo[2.1.1]hexanes)分子的合成策略研究已经逐渐受到诸多研究团队的大量关注 (Scheme 1a) [1]-[4]。这里，西湖大学的邓力等团队成功设计出一种全新的通过Lewis酸催化剂促进的吲哚与BCBs (bicyclo[1.1.0]butanes)之间的分子间形式环加成反应方法学 (Scheme 1b)。

首先，作者基于前期相关的研究报道 (Scheme 2a)[5]，提出一种合理的机理路径，即path a (Scheme 2b)。

之后，作者采用3-甲基吲哚衍生物1–3与BCB 4作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Yb(OTf)3作为催化剂，DCM作为反应溶剂，反应温度为室温，最终获得84%收率的形式环加成产物5。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列吲哚底物 (Table 2)以及BCB底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的分子间形式环加成策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 3)。

总结：西湖大学的邓力等团队成功设计出一种全新的通过Lewis酸催化剂促进的吲哚与BCBs之间的分子间形式环加成反应方法学，进而成功完成一系列具有多重连续四级碳中心的多环吲哚啉分子的构建。这一全新的环加成策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的原子经济性等优势。

参考文献：

  • [1] P. Wipf, M. A. A. Walczak, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4172. doi:10.1002/anie.200600723.
  • [2] R. Kleinmans, S. Dutta, K. Ozols, H. Shao, F. Schäfer, R. E. Thielemann, H. T. Chan, C. G. Daniliuc, K. N. Houk, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 12324. doi:10.1021/jacs.3c02961.
  • [3] K. Dhake, K. J. Woelk, J. Becica,; A. Un, S. E. Jenny, D. C. Leitch, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204719. doi:10.1002/anie.202204719.
  • [4] Z. Zhang, V. Gevorgyan, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20875. doi:10.1021/jacs.2c09045.
  • [5] Y. Xia, X. Liu, X. Feng, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9192. doi:10.1002/anie.202006736.

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作者：杉杉

导读：

近日，南开大学的徐大振与中国科学院大学的冯德鑫课题组在Green Chem.中发表论文，采用氧气作为氧化剂，首次报道一种全新的采用铁催化剂促进的分子内交叉脱氢偶联 (intramolecular cross-dehydrogenative coupling)反应(分子内C-H胺化)方法学，进而成功完成一系列咔唑与吲哚分子的构建。

Iron-Catalyzed Intramolecular C-H Amination for the Synthesis of N-H Carbazoles and Indoles

Z.Wang, Y.Zhang, J. Huang, J. Zhou, Y. Yu, D. Feng, D. Xu, Green Chem. 2023, ASAP. doi: 1039/D3GC00518F.

正文：

咔唑与吲哚结构单元广泛存在于各类天然产物以及生物活性分子中 (Figure 1)。并且，在过去的几十年里，构建咔唑与吲哚分子相关的合成转化策略研究， 一直备受有机合成化学家的广泛关注 (Scheme 1a)[1]-[5]。这里，受到近年来对于采用铁催化剂促进的通过需氧氧化 (aerobic oxidative)路径进行的C-H官能团化反应方法学[6]相关研究报道的启发，南开大学的徐大振与中国科学院大学的冯德鑫团队共同设计出首例通过铁催化剂促进的分子内交叉脱氢偶联 (分子内C-H胺化) 反应方法学 (Scheme 1b)。

首先，作者采用2-cyclohexenyl aminoarene 1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用FeCl3作为催化剂， DMAc作为反应溶剂，反应温度为100 oC，最终获得95%收率的交叉脱氢偶联产物2a。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对构建咔唑 (Scheme 2)以及吲哚(Scheme 3) 分子时的底物应用范围进行深入研究。

同时，该小组通过对于反应条件的进一步优化，将上述的分子内交叉脱氢偶联策略成功应用于3-芳基苯并呋喃衍生物6的构建 (Scheme 4)。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的交叉脱氢偶联策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 5)。

接下来，作者对上述偶联过程的反应机理进行进一步研究 (Scheme 6)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[1]-[5]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 7)。

总结：南开大学的徐大振与中国科学院大学的冯德鑫团队共同设计出首例通过铁催化剂促进的分子内交叉脱氢偶联 (分子内C-H胺化)反应方法学，进而成功完成一系列咔唑与吲哚分子的构建。这一全新的分子内C-H胺化策略具有温和的反应条件、广泛的底物应用范围以及优良的官能团兼容性等优势。

参考文献：

  • [1] W. C. P. Tsang, N. Zheng, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 14560. doi: 10.1021/ja055353i.
  • [2] S. Maity, N. Zheng, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 9562. doi: 10.1002/anie.201205137.
  • [3] A. Maity, B. L. Frey, N. D. Hoskinson, D. C. Powers, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4990. doi: 10.1021/jacs.9b13918.
  • [4] R. Yu, D. Li, F. Zeng, J. Org. Chem. 2018, 83, 323.doi: 10.1021/acs.joc.8b02308.
  • [5] X. Ning, X. Liang, K. Hu, C. Yao, J. Qu, Y. Kang, Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 1590. doi: 10.1002/adsc.201701512.
  • [6] R. Hu, D. Han, N. Li, J. Huang, Y. Feng, D. Xu, Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3876.doi: 10.1002/anie.201913400.

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本文作者：杉杉

导读

近日，常州大学的史一安课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种全新的通过钯催化剂参与的吲哚合成策略。这一全新的吲哚合成策略中，采用廉价易得的乙烯基溴作为起始原料，进而以良好的反应收率，顺利完成一系列吲哚分子的构建。同时，反应过程中可能涉及芳基C-H键活化以及通过环钯(II)中间体与二氮杂环丙酮 (diaziridinone)进行的双胺化过程。

Pd-Catalyzed Indole Synthesis via C-H Activation and Bisamination Sequence with Diaziridinone
J．Wang, X. Sun, D. Hu, Y. Shi, Org. Lett. ASAP doi: 10.1021/acs.orglett.1c02757.

正文

吲哚作为含氮杂环化合物中最为重要的结构单元，广泛存在于一系列生物活性分子、天然产物、药物、农药以及材料分子中 (Figure 1)。因此，设计全新的、更为高效的反应策略，完成各类吲哚分子构建的相关研究，一直以来备受广泛关注[1]。通常，文献报道中，通常采用各类有机含氮砌块参与的环化反应方法学，进而顺利完成一系列吲哚分子的构建。然而，通过C-H键胺化策略实现吲哚分子的制备，则有待进一步研究。

这里，受到本课题组前期对于二氮杂环丙酮与环钯(II)中间体作用，形成含氮杂环分子相关研究 (Scheme 1) [2]–[4]的启发，本文中，作者成功设计出一种通过廉价易得的乙烯基溴作为起始原料，进而以良好的反应收率，顺利完成一系列吲哚分子的构建 (Scheme 2)。

 

首先，作者采用8a与二叔丁基二氮杂环丙酮5作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用PdBr2作为催化剂，CyPPh2作为配体，Cs2CO3作为碱，同时加入催化量的KOPiv，1,4-二氧六环作为反应溶剂，反应温度为145 oC，最终获得100%收率的产物10a。

在上述的最佳反应条件下，作者对各类乙烯基溴底物的应用范围进行考察 (Scheme 3)。研究表明，一系列苯环对位具有供电子与吸电子基团取代的苯乙烯基溴底物，均能较好地与上述的标准反应条件兼容，并获得相应的6-取代吲哚产物10a–10j (63-88% 收率)。之后，作者发现，苯环间位具有不同基团取代的苯乙烯基溴底物，同样能够有效地参与上述的合成转化过程，进而能够区域专一性地获得相应5-取代吲哚产物10k–10o (56-71% 收率)。然而，作者进一步发现，在苯环间位具有氰基与氯基团取代时，则获得两种相关的区域异构体，其中，主要产物为10p与10q。同时，研究发现，上述的最佳反应条件对于苯环邻位取代的苯乙烯基溴底物，同样能够良好地兼容，并获得相应的吲哚产物10r与10s。此外，该小组发现，与C-Br键中的碳原子直接相连的苯环中存在不同类型的基团取代时，同样能够顺利完成上述的成环过程，并以良好的反应收率，获得相应的2-芳基取代吲哚产物10t–10y。

之后，作者发现，通过上述策略获得的N-叔丁基吲哚产物能够通过后续的去除N-叔丁基以及叔丁基的重排过程，进一步转化为其它不同类型的吲哚化合物 (Scheme 4)。

同时，该小组进一步发现，通过上述的C-H键活化与双胺化串联反应策略获得的吲哚砌块，能够成功应用于一系列具有重要生物活性的吲哚分子的构建 (Scheme 5)。

接下来，基于本课题组前期的研究报道[2]，作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 6)。首先，通过Pd0L催化剂与乙烯基溴8a之间的氧化加成过程，形成乙烯基钯配合物13，之后，乙烯基钯配合物13经历后续的芳基C-H键的活化步骤，形成环钯(II)中间体9a，再通过二叔丁基二氮杂环丙酮5与环钯(II)中间体9a进一步的氧化加成过程，获得环钯(IV)中间体7a。最终，通过中间体7a后续的β-N消除 (产生异氰酸叔丁酯副产物)以及还原消除过程，获得相应的吲哚产物 10a。

总结

常州大学的史一安课题组报道一种通过钯催化C-H键活化与双胺化串联的反应策略，并选择廉价易得的乙烯基溴与二氮杂环丙酮作为起始原料，进而成功完成一系列芳基取代的吲哚衍生物的构建。这一全新的合成转化策略具有良好的反应收率，并且，能够有效地应用于一系列生物活性的吲哚分子及其类似物的制备。

参考文献

[1] (a) S. Cacchi, G. Fabrizi, Chem. Rev. 2005, 105, 2873. doi: 10.1021/cr040639b.

(b) G. Zeni, R. C. Larock, Chem. Rev. 2006, 106, 4644. doi: 10.1021/cr0683966.

(c) G. Bartoli, R. Dalpozzo, M. Nardi, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 4728. doi: 10.1039/C4CS00045E.

[2] (a) T. A. Ramirez, Q. Wang, Y. Zhu, H. Zheng, X. Peng, R. G. Cornwall, Y. Shi, Org. Lett. 2013, 15, 4210. doi: 10.1021/ol401935c.

(b) H. Zheng, Y. Zhu, Y. Shi, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 11280. doi: 10.1002/anie.201405365.

(c) S. Debnath, L. Liang, M. Lu, Y. Shi, Org. Lett. 2021, 23, 3237. doi: 10.1021/acs.orglett.1c00466.

(d) J. Li, J. Chen, L. Wang, Y. Shi, Org. Lett. 2021, 23, 3646. doi: 10.1021/acs.orglett.1c01043.

[3] (a) C. Shao, B. Zhou, Z. Wu, X. Ji, Y. Zhang, Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 887. doi: 10.1002/adsc.201701039.

(b) B. Zhou, Z. Wu, D. Ma, X. Ji, Y. Zhang, Org. Lett. 2018, 20, 6440. doi: 10.1021/acs.orglett.8b02750.

(c) X. Sun, Z. Wu, W. Qi, X. Ji, C. Cheng, Y. Zhang, Org. Lett. 2019, 21, 6508. doi: 10.1021/acs.orglett.9b02386.

(d) D. Ma, X. Ji, Z. Wu, C. Cheng, B. Zhou, Y. Zhang, Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 739. doi: 10.1002/adsc.201801367.

[4] (a) F. Jafarpour, M.vGhasemi, H. Navid, N. Safaie, S. Rajai-Daryasarei, A. Habibi, R. C. Ferrier, Org. Lett. 2020, 22, 9556. doi: 10.1021/acs.orglett.0c03611.

(b) L. Fan, J. Hao, J. Yu, X. Ma, J. Liu, X. Luan, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 6698. doi: 10.1021/jacs.0c00403.

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本文作者：杉杉

导读

近日，常州大学史一安教授课题组在Organic Letters上发表论文，报道了在钯催化下，由2-碘苯乙烯和二叔丁基二氮丙啶酮（diaziridinone）合成吲哚的策略，成功构建了两个新的C-N键。同时，该反应涉及将Pd氧化插入至芳基碘中，再将乙烯基C-H键活化为钯（II）环中间体，随后通过二叔丁基二氮丙啶酮将其进行双胺基化（bisaminated）的过程，从而得到吲哚产物。

Palladium-Catalyzed Sequential C−H Activation/Amination with Diaziridinone: An Approach to Indoles

Jing Li, Jinhua Chen, Luying Wang, and Yian Shi*

Org. Lett.ASAPDOI:10.1021/acs.orglett.1c01043

正文

吲哚化合物广泛存在于生物活性分子、药物、材料等中。目前，已有大量文献报道了吲哚化合物的合成，其中金属催化C-H胺化反应作为合成吲哚的高效策略之一，可快速构建C-N新键。前期，该课题组[1]报道了在钯催化下，二叔丁基二氮丙啶酮（1）和α-甲基苯乙烯合成螺二氢吲哚4的策略，涉及烯丙基和芳基的C-H活化以形成钯（II）环中间体2，中间体2被二叔丁基二氮丙啶酮（1）拦截，通过钯（IV）环中间体3以生成螺二氢吲哚4（Scheme 1, eq a）。同时，由Heck/芳基C-H活化产生的钯环中间体 6也可被二叔丁基二氮丙啶酮（1）捕获，得到二氢吲哚8（Scheme 1, eq b）。值得注意的是，钯环的双胺基化反应可同时构建两个新的C-N键，可作为合成含氮杂环化合物的有效方法。

为了验证方案的可行性，作者以2-碘苯乙烯9a为底物，进行相关吲哚的合成（Scheme 2）。首先，9a与钯催化剂氧化加成生成中间体10。中间体10若通过烯丙基C-H键的活化，则可形成钯环中间体11，再与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，生成二氢吲哚12，最后通过芳构化获得吲哚14（path a）。其次，中间体10若通过乙烯基C-H键的活化，则可形成钯环中间体13，再与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，则可直接获得吲哚14（path b）。

首先，作者以2-碘苯乙烯9a和二叔丁基二氮丙啶酮1作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应最佳条件为：以5 mol％的Pd(PPh3)4为催化剂，5 mol％的PivOH为添加剂，Cs2CO3（2.0当量）为碱，在甲苯溶剂中100 °C反应48 h，即可获得91%收率的吲哚产物14a。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了氘代实验（Scheme 3）。9a’在标准条件下反应，获得52％收率的14a’，并在吲哚的2-位上含有97％的D。9a″在标准条件下反应，获得63％收率的14a″，其中甲基含有93％的D。这些结果表明，反应是通过将Pd氧化加成至芳基碘化物并随后进行乙烯基C-H活化而选择性进行的（Scheme 2, path b）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对2-碘苯乙烯底物9进行了扩展（Table 2）。对于二取代的末端烯烃，如-Me、-Et、-Bu和-Ph，以61-90％的收率获得吲哚14a–14d。同时，具有不同芳基取代的底物，如-Me、-F、-Cl、-CF3等，均可耐受，以60-80％的收率得到相应的产物14e–14j。值得注意的是，若将甲基取代基引入碘化物的邻位时，产物14k的收率很低（25％），可能与空间位阻有关。此外，对于三取代的烯烃，均可顺利反应，以76-96％的收率获得相应的产物141–14n。对于含有环状烯烃9o、咔唑基14p和噻吩基9q底物，均可耐受，获得相应的产物14o–14p。然而，含有呋喃基的底物未发生反应。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究。9a的克级实验，可获得86％收率的吲哚化合物14a（Scheme 4）。同时，化合物14a可在CF3SO3H的环己烷溶剂中反应，可轻松除去叔丁基，以70％的收率得到脱保护的吲哚15（Scheme 5）。

 

随后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，Pd(0)催化剂氧化加成至芳基碘化物上，形成芳基Pd(II)配合物16，经分子内乙烯基C-H活化生成钯(II)环配合物17。随后，配合物17与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，生成钯(IV)环配合物18。在Path a中，配合物18释放异氰酸叔丁基酯，生成Pd(IV)-氮杂环丁烷19，再经连续两次还原消除形成吲哚14a，并再生Pd催化。在Path b中，配合物18通过还原消除形成八元钯(II)环配合物20，再释放异氰酸叔丁酯以及经还原消除后，即可获得吲哚14a。

此外，作者还对空间位阻和取代效应进行了研究。当使用(E)-三取代烯烃9m和(Z)-三取代9r在标准条件下反应时，仅有(E)-9m顺利反应，获得76％收率的14m，从而表明吲哚形成涉及分子内乙烯基C-H键的活化（Scheme 7）。同时，烯烃取代基对反应也至关重要（Scheme 8）。当α-甲基苯乙烯中的甲基被去除时，收率从90％下降到不足5％（9a vs 9s）。但当将甲基邻位引入乙烯基时，会形成大量的吲哚（9u vs 9s）。在9m、9t和9v下也观察到了相同的趋势。这些结果表明乙烯基和苯基之间的空间排斥可以促进C-H键的活化。

 

总结

常州大学史一安教授课题组报道了一种高效的钯催化连续C-H活化/胺化反应的策略，以2-碘苯乙烯和二叔丁基二氮丙啶酮为底物，可获得一系列高收率的吲哚衍生物。同时，该反应涉及将Pd氧化加成至芳基碘中，再将乙烯基C-H键活化为钯（II）环中间体，随后通过二叔丁基二氮丙啶酮将其进行双胺基化反应，从而得到吲哚产物。

参考文献

[1] Ramirez, T. A.; Wang, Q.; Zhu, Y.; Zheng, H.; Peng, X.; Cornwall, R. G.; Shi, Y. Pd(0)-Catalyzed Sequential C-N Bond Formation via Allylic and Aromatic C-H Amination of α-Methylstyrenes with Diaziridinone. Org. Lett. 2013, 15, 4210−4213.

 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/06/%e5%b8%b8%e5%b7%9e%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e5%8f%b2%e4%b8%80%e5%ae%89%e6%95%99%e6%8e%88%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84org-lett-%ef%bc%9a-%e9%92%af%e5%82%ac%e5%8c%96%e4%ba%8c%e6%b0%ae%e4%b8%99%e5%95%b6%e9%85%ae.html/feed 0 38862 Org. Lett.：吲哚与醛的还原性N-烷基化反应（无金属催化） //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/06/org-lett-%ef%bc%9a%e5%90%b2%e5%93%9a%e4%b8%8e%e9%86%9b%e7%9a%84%e8%bf%98%e5%8e%9f%e6%80%a7n-%e7%83%b7%e5%9f%ba%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88%e6%97%a0%e9%87%91%e5%b1%9e%e5%82%ac%e5%8c%96.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/06/org-lett-%ef%bc%9a%e5%90%b2%e5%93%9a%e4%b8%8e%e9%86%9b%e7%9a%84%e8%bf%98%e5%8e%9f%e6%80%a7n-%e7%83%b7%e5%9f%ba%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88%e6%97%a0%e9%87%91%e5%b1%9e%e5%82%ac%e5%8c%96.html#respond CS editor Tue, 01 Jun 2021 00:00:56 +0000 研究论文介绍 N-烷基化反应 吲哚 无金属催化 还原 醛 //www.gsbet888.com/?p=38845 本文作者：杉杉 导读 本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et3SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有良好的底物范围，各种取代的芳香族/脂肪族醛和吲哚均为合适的底物。此外，该反应可进行一锅串联1,3-烷基化反应从而合成双烷基化化合物。其中，德克萨斯大学Doug E. Frantz和 百时美施贵宝Albert J. DelMonte为共同通讯作者。 A Metal-Free Reductive N‑Alkylation of  Indoles with Aldehydes Nicholas A. Clanton, Taylor E. Spiller, Eliezer Ortiz, Zhinong Gao, Juan Manuel Rodriguez-Poirier, Albert J. DelMonte,* and Doug E. Frantz* Org. Lett. 2021, 23, 3233-3236. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00179. 正文 吲哚环骨架广泛存在于各类药物和天然产物中，其中氮取代的吲哚环化合物也备受关注，如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中也包含此类骨架（Figure 1）。因此，对于氮取代吲哚环的合成，具有重要的意义。 然而，由于吲哚中氮原子的亲核性较弱，对于吲哚环的N-烷基化反应，具有一定的难度。为了增加亲核性，已使用强碱进行去质子化从而实现活化，但也存在一定的局限性，如与碱敏感性底物不兼容、依赖有毒的烷基化试剂等。此外，也可通过Mitsunobu型方法将醇用作烷基化试剂。同时，醇也被进一步用于“借氢”策略中，通过反应性更高的二氢吲哚中间体实现吲哚的N-烷基化反应。如Seidel等[1] 开发了一种吲哚N-烷基化的方法，涉及衍生自二氢吲哚和醛的瞬态叶立德的氧化还原异构化过程。对于传统的有机金属方法也备注关注，如Hartwig[2]和Trost[3]等报道关于铜催化吲哚和N-甲苯磺酰的偶联反应或π-烯丙基化学反应。最近，通过使用手性过渡金属催化剂也实现了吲哚的不对称N-烷基化反应[4-6]。此外，由于APIs中对于残留金属的量需严格控制，若能通过一种无金属催化的策略，则更具吸引力。受Appleton等[7-9]工作的启发，作者以环己酮为底物，成功在吲哚的C3-位进行烷基化，同时也获得少量的双烷基化副产物3（Scheme 1）。因此，对于C3-烷基化的吲哚底物，可在还原性胺化条件（Et3SiH/TFA），进一步与羰基衍生物进行N-烷基化反应。 首先，作者选择C3-烷基化的吲哚4作为底物，对醛的范围进行了扩展（Table 1）。具有不同取代的芳基醛，均可顺利反应，获得相应的产物6a–6e。同时，一系列脂肪醛也与体系兼容，获得产物6f–6l。值得注意的是，多聚甲醛也可作为甲基化剂，获得产物N-甲基化产物6h。对于6c的克级实验，同样取得预期的结果，收率为86%。 随后，作者选择了几种不同C3-烷基化的吲哚为底物（Table 2），如咔唑均可顺利反应，获得产物8a–8e。同时，吲哚的C3-位上具有羰基官能团时（如酮和酰胺），也与体系兼容，获得产物8g和8h。此外，吲哚的C3-位上为环己基时，可获得产物8f和8i。 此外，作者对反应的实用性进行了相关的研究（Scheme 2）。首先，醛5a可与吲哚4进行N-烷基化反应，合成化合物9，作为亲电试剂用于结构-活性关系（SAR）的研究。其次，醛5b与伯叠氮化物可通过点击化学作为生物连接物，用于生物活性吲哚的细胞靶标鉴定研究，可合成化合物10和11。此外，药物佐米曲普坦（zolmitriptan）也可直接进行N-烷基化反应，获得化合物12。同时，以beclabuvir（1）与环己酮和对甲基苯甲醛为底物，可通过一锅串联C3-烷基/N-烷基化反应，从而以55％的收率得到双烷基化吲哚8i。 随后，作者还对反应的局限性进行了研究（Scheme 3）。当以杂芳基醛为底物（如3-吡啶甲醛和2-糠醛），未能获得N-烷基化产物，可能是由于醛被还原成醇并与N-烷基化反应存在动力学竞争关系。其次，α,β-不饱和醛（如肉桂醛）也不能顺利反应。对于具有空间位阻的醛（如戊醛），也未能进行反应。此外，当吲哚的C3-取代为酰基取代（如15和16）时，由于亲核性降低，导致反应也未进行。对于酮底物（如苯乙酮）也未能和吲哚底物4顺利反应。 总结 本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et3SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、温和的反应条件等特点。此外，作者还对反应的局限性也进行了相关的研究。 参考文献 [1] Deb, I.; Das, D.; Seidel, D. Redox Isomerization via Azomethine Ylide Intermediates: N-Alkyl Indoles from Indolines and Aldehydes. Org. Lett. 2011, 13 (4), 812−815. [2] Stanley, L. M.; Hartwig, J. F. Iridium-Catalyzed Regio- and Enantioselective N-Allylation of Indoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48 (42), 7841−7844. [3] Trost, B. M.; Krische, M. J.; Berl, V.; Grenzer, E. M. Chemo-, Regio-, and Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Indolocarbazole […]

本文作者：杉杉

导读

本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et3SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有良好的底物范围，各种取代的芳香族/脂肪族醛和吲哚均为合适的底物。此外，该反应可进行一锅串联1,3-烷基化反应从而合成双烷基化化合物。其中，德克萨斯大学Doug E. Frantz和 百时美施贵宝Albert J. DelMonte为共同通讯作者。

A Metal-Free Reductive N‑Alkylation of  Indoles with Aldehydes

Nicholas A. Clanton, Taylor E. Spiller, Eliezer Ortiz, Zhinong Gao, Juan Manuel Rodriguez-Poirier, Albert J. DelMonte,* and Doug E. Frantz*

Org. Lett. 2021, 23, 3233-3236. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00179.

正文

吲哚环骨架广泛存在于各类药物和天然产物中，其中氮取代的吲哚环化合物也备受关注，如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中也包含此类骨架（Figure 1）。因此，对于氮取代吲哚环的合成，具有重要的意义。

然而，由于吲哚中氮原子的亲核性较弱，对于吲哚环的N-烷基化反应，具有一定的难度。为了增加亲核性，已使用强碱进行去质子化从而实现活化，但也存在一定的局限性，如与碱敏感性底物不兼容、依赖有毒的烷基化试剂等。此外，也可通过Mitsunobu型方法将醇用作烷基化试剂。同时，醇也被进一步用于“借氢”策略中，通过反应性更高的二氢吲哚中间体实现吲哚的N-烷基化反应。如Seidel等[1] 开发了一种吲哚N-烷基化的方法，涉及衍生自二氢吲哚和醛的瞬态叶立德的氧化还原异构化过程。对于传统的有机金属方法也备注关注，如Hartwig[2]和Trost[3]等报道关于铜催化吲哚和N-甲苯磺酰的偶联反应或π-烯丙基化学反应。最近，通过使用手性过渡金属催化剂也实现了吲哚的不对称N-烷基化反应[4-6]。此外，由于APIs中对于残留金属的量需严格控制，若能通过一种无金属催化的策略，则更具吸引力。受Appleton等[7-9]工作的启发，作者以环己酮为底物，成功在吲哚的C3-位进行烷基化，同时也获得少量的双烷基化副产物3（Scheme 1）。因此，对于C3-烷基化的吲哚底物，可在还原性胺化条件（Et3SiH/TFA），进一步与羰基衍生物进行N-烷基化反应。

首先，作者选择C3-烷基化的吲哚4作为底物，对醛的范围进行了扩展（Table 1）。具有不同取代的芳基醛，均可顺利反应，获得相应的产物6a–6e。同时，一系列脂肪醛也与体系兼容，获得产物6f–6l。值得注意的是，多聚甲醛也可作为甲基化剂，获得产物N-甲基化产物6h。对于6c的克级实验，同样取得预期的结果，收率为86%。

随后，作者选择了几种不同C3-烷基化的吲哚为底物（Table 2），如咔唑均可顺利反应，获得产物8a–8e。同时，吲哚的C3-位上具有羰基官能团时（如酮和酰胺），也与体系兼容，获得产物8g和8h。此外，吲哚的C3-位上为环己基时，可获得产物8f和8i。

此外，作者对反应的实用性进行了相关的研究（Scheme 2）。首先，醛5a可与吲哚4进行N-烷基化反应，合成化合物9，作为亲电试剂用于结构-活性关系（SAR）的研究。其次，醛5b与伯叠氮化物可通过点击化学作为生物连接物，用于生物活性吲哚的细胞靶标鉴定研究，可合成化合物10和11。此外，药物佐米曲普坦（zolmitriptan）也可直接进行N-烷基化反应，获得化合物12。同时，以beclabuvir（1）与环己酮和对甲基苯甲醛为底物，可通过一锅串联C3-烷基/N-烷基化反应，从而以55％的收率得到双烷基化吲哚8i。

随后，作者还对反应的局限性进行了研究（Scheme 3）。当以杂芳基醛为底物（如3-吡啶甲醛和2-糠醛），未能获得N-烷基化产物，可能是由于醛被还原成醇并与N-烷基化反应存在动力学竞争关系。其次，α,β-不饱和醛（如肉桂醛）也不能顺利反应。对于具有空间位阻的醛（如戊醛），也未能进行反应。此外，当吲哚的C3-取代为酰基取代（如15和16）时，由于亲核性降低，导致反应也未进行。对于酮底物（如苯乙酮）也未能和吲哚底物4顺利反应。

总结

本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et3SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、温和的反应条件等特点。此外，作者还对反应的局限性也进行了相关的研究。

参考文献

[1] Deb, I.; Das, D.; Seidel, D. Redox Isomerization via Azomethine Ylide Intermediates: N-Alkyl Indoles from Indolines and Aldehydes. Org. Lett. 2011, 13 (4), 812−815.

[2] Stanley, L. M.; Hartwig, J. F. Iridium-Catalyzed Regio- and Enantioselective N-Allylation of Indoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48 (42), 7841−7844.

[3] Trost, B. M.; Krische, M. J.; Berl, V.; Grenzer, E. M. Chemo-, Regio-, and Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Indolocarbazole Pro-aglycons. Org. Lett. 2002, 4 (12), 2005−2008.

[4] Ye, Y.; Kim, S.-T.; Jeong, J.; Baik, M.-H.; Buchwald, S. L. CuH-Catalyzed Enantioselective Alkyation of Indole Derivatives with Ligand-Controlled Regiodivergence. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3901−3909.

[5] Allen, J. R.; Bahamonde, A.; Furukawa, Y.; Sigman, M. S. Enantioselective N-Alkylation of Indoles via an Intermolecular Aza-Wacker-Type Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8670−8674.

[6] Kim, S. W.; Schempp, T. T.; Zbieg, J. R.; Stivala, C. E.; Krische, M. J. Regio- and Enantioselective Iridium-Catalyzed N-Alkylation of Indoles and Related Azoles with Racemic Branched Alkyl-Substituted Allylic Acetates. Angew.Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7762−7766.

[7] Appleton, J. E.; Dack, K. N.; Green, A. D.; Steele, J. A mild and selective C-3 reductive alkylation of indoles. Tetrahedron Lett. 1993, 34 (9), 1529−1532.

[8] Mahadevan, A.; Sard, H.; Gonzalez, M.; Mckew, J. C. A general method for C3 reductive alkylation of indoles. Tetrahedron Lett. 2003, 44 (24), 4589−4591.

[9] Rizzo, J. R.; Alt, C. A.; Zhang, T. Y. An expedient synthesis of 3-substituted indoles via reductive alkylation with ketones. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (48), 6749−6751.

 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/06/org-lett-%ef%bc%9a%e5%90%b2%e5%93%9a%e4%b8%8e%e9%86%9b%e7%9a%84%e8%bf%98%e5%8e%9f%e6%80%a7n-%e7%83%b7%e5%9f%ba%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88%e6%97%a0%e9%87%91%e5%b1%9e%e5%82%ac%e5%8c%96.html/feed 0 38845 山东大学史大永教授课题组Angew： 钯催化吲哚远程C-H键的膦酰基化反应（自由基参与） //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/05/%e5%b1%b1%e4%b8%9c%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e5%8f%b2%e5%a4%a7%e6%b0%b8%e6%95%99%e6%8e%88%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a-%e9%92%af%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%90%b2%e5%93%9a%e8%bf%9c%e7%a8%8bc-h%e9%94%ae.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/05/%e5%b1%b1%e4%b8%9c%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e5%8f%b2%e5%a4%a7%e6%b0%b8%e6%95%99%e6%8e%88%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a-%e9%92%af%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%90%b2%e5%93%9a%e8%bf%9c%e7%a8%8bc-h%e9%94%ae.html#respond CS editor Tue, 11 May 2021 00:00:42 +0000 研究论文介绍 吲哚 膦酰基化反应 钯催化 //www.gsbet888.com/?p=38588 本文作者：杉杉 导读 近日，山东大学史大永教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表论文，报道了一种钯催化吲哚远程C4-H键的膦酰基化反应（phosphonylation），涉及自由基途径，获得了一系列C4-膦酰基化的吲哚衍生物。同时，色氨酸（Trp）和含Trp的二肽也可在C4位置平稳反应（通常依赖C3导向基团的使用）。值得注意的是，使用C4位含有取代的吲哚底物，则可获得C6-膦酰基化吲哚衍生物。初步的机理研究表明，该反应通过C7-钯环化/远程活化过程进行。此外，使用二氟化试剂（BrCF2COOEt）也可进行C4-H二氟甲基化反应。 Palladium-Catalyzed Remote C-H Phosphonylation of Indoles atthe C4 and C6 Positions by a Radical Approach Xiaolin Shi, Zemin Wang, Yuxiu Li, Xiaowei Li, Xiangqian Li, and Dayong Shi* Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202103395 正文 吲哚化合物作为一类重要的含氮杂环骨架，广泛存在于天然生物、药物等中。传统上构建吲哚环主要涉及预官能化吲哚的偶联反应以及新吲哚环的构建，而过渡金属催化吲哚的区域选择性C-H活化则是一种更为高效的策略。然而，吲哚中存在六个独特的C-H键活化位点。其中，虽然吡咯环（C2-C3）具有固有的反应性，但对于苯环（C4-C7）的选择性功能化仍具有挑战。在过去十年中，Shi[1]和Ackermann[2]等，已实现了铱、铑、钌和钯催化吲哚类化合物的直接C-H活化。通常，这些方法使用特定的导向基团在C4或C7位置形成六元金属环，以便后续的氧化加成/还原消除过程（Scheme 1a）。相比之下，Yu等[3]报道了钯催化吲哚的远程C-H功能化，通过导向基团的模板设计，实现了C6烯基化反应（Scheme 1b）。然而，在该方法中需在C2-C3位上具有取代基团的吲哚来保护该部分免于反应。另一方面，磷取代杂环化合物广泛存在于农业、药物化学、生物活性分子等中，但大部分吲哚的膦酰基化反应主要集中于C2和C3位，对于C4-C7膦酰基化反应很少被研究。在此，本文将介绍一种将二叔丁基膦酰基作为有效导向基团（DG），成功实现了钯催化的吲哚的远程C4-H膦酰基化反应。若使用C4取代的吲哚底物，则可实现C6-H膦酰基化反应（Scheme 1c）。同时，此反应涉及C7-钯环/远程活化的过程。 作者以吲哚1a和亚磷酸二乙酯2a作为模型底物，进行了相关膦酰基化反应条件的筛选（Table 1）。反应最佳条件为：Pd(OPiv)2为催化剂，L1为配体，(NH4)2SO4为添加剂，Ag3PO4和K2S2O8为助氧化剂，MeCN为溶剂时，可获得C4膦酰基化产物3a，收率为71%。 在获得上述最佳反应条件后，作者对C4-膦酰基化的范围进行了扩展（Table 2）。首先，各种取代的磷酸酯2均可与1a顺利反应，获得相应产物3a–3ae，收率为65-72％。其次，具有给电子基、缺电子基和卤素的吲哚底物，均与体系兼容，从而获得相应的产物3b-3p。此外，色氨酸（Trp）和含Trp的二肽也可在C4位顺利反应，获得产物3q（收率78％）和3r（收率43％）。 令人兴奋的是，当使用C4位含有取代的吲哚底物时，在标准条件下，则发生C6-H膦酰基化反应。因此，作者对C6-膦酰基化的范围进行了扩展（Table 3）。具有供电子基和缺电子基的底物，均可顺利反应，获得相应产物6a-6f，收率为30-61％。其次，各种取代的磷酸酯2均可与5反应，获得产物6bb–6be。此外，3-甲基-4-甲氧基二取代的吲哚，也与体系兼容，获得产物6f，收率为61％。 为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 2）。首先，在标准条件下加入自由基抑制剂TEMPO或BHT时，未发生反应。而在自由基钟实验中，获得47％收率的化合物7（Scheme 2a-2b）。这两个实验均表明反应涉及自由基的途径。其次，当吲哚的C7位含有甲基和苯基时，在标准条件未能获得C4-膦酰基化产物3s和3t，仅获得未反应的底物，从而表明关键的钯环中间体需在C7位成环（Scheme 2c）。此外，1a和2a在D2O中反应时，C7位未观察到氘的掺入，可能是因为在协同金属化-去质子化过程中，C7中的H原子转移到Lewis碱性膦酰基DG中的O原子上。因此，1a和2a在标准条件下于CH3COOD中反应，获得23％收率的[Dn]-1a和60％收率的[Dn]-3a（Scheme 2d）。氘以大量掺入C7位置，而C2没有氘。同样，[Dn]-1a与2a在标准条件下于水或CH3COOH中反应时，未观察到氘的损失（Scheme 2e）。上述结果表明，反应可能通过C7-环金属化/远程活化途径进行。 随后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，钯配合物A与吲哚底物通过环金属化反应以及C7处氢原子转移，形成六元钯环中间体C。然后，亚磷酸二乙酯在氧化剂辅助下，形成膦自由，并对钯环进攻，并且C6-H键在C4位被活化，从而生成中间体D或D’。随后，配合物D或D’与过硫酸根离子发生单电子转移（SET）以及重新芳构化，形成配合物F或F’。最后，通过去质子化即可所需的产物3a或6a，并再生催化活性钯（II）配合物A。 此外，该策略也成功应用于吲哚的二氟甲基化反应（Table 4）。当在PdCl2和Xantphos催化体系中，以BrCF2COOEt（8）为二氟化试剂，可实现C4位二氟甲基化反应，获得产物9a–9c。不幸的是，在优化的标准条件下，对于C4位含有取代的吲哚底物5，未能获得C6位二氟甲基化产物。 总结 本文主要报道了一种钯催化吲哚远程C4-H键的膦酰基化反应。同时，若吲哚的C4位含有其它取代基时，则可实现C6-H键的膦酰基化反应。初步机理研究表明，反应涉及C7-钯环化/远程活化的过程。值得注意的是，导向基团的空间和电子效应对于选择性的控制至关重要。此外，使用二氟化试剂（BrCF2COOEt）也可进行C4-H键的二氟甲基化反应。 参考文献 [1] a) X. Qiu, P. Wang, D. Wang, M. Wang, Y. Yuan, Z. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1504-1508; Angew. Chem. 2019, 131, 1518-1522; b) X. Han, Y. Yuan, Z. Shi, J. Org. Chem. 2019, 84, 12764-12772; c) X. Qiu, H. Deng, Y. Zhao, Z. Shi, […]

本文作者：杉杉

导读

近日，山东大学史大永教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表论文，报道了一种钯催化吲哚远程C4-H键的膦酰基化反应（phosphonylation），涉及自由基途径，获得了一系列C4-膦酰基化的吲哚衍生物。同时，色氨酸（Trp）和含Trp的二肽也可在C4位置平稳反应（通常依赖C3导向基团的使用）。值得注意的是，使用C4位含有取代的吲哚底物，则可获得C6-膦酰基化吲哚衍生物。初步的机理研究表明，该反应通过C7-钯环化/远程活化过程进行。此外，使用二氟化试剂（BrCF2COOEt）也可进行C4-H二氟甲基化反应。

Palladium-Catalyzed Remote C-H Phosphonylation of Indoles atthe C4 and C6 Positions by a Radical Approach

Xiaolin Shi, Zemin Wang, Yuxiu Li, Xiaowei Li, Xiangqian Li, and Dayong Shi*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202103395

正文

吲哚化合物作为一类重要的含氮杂环骨架，广泛存在于天然生物、药物等中。传统上构建吲哚环主要涉及预官能化吲哚的偶联反应以及新吲哚环的构建，而过渡金属催化吲哚的区域选择性C-H活化则是一种更为高效的策略。然而，吲哚中存在六个独特的C-H键活化位点。其中，虽然吡咯环（C2-C3）具有固有的反应性，但对于苯环（C4-C7）的选择性功能化仍具有挑战。在过去十年中，Shi[1]和Ackermann[2]等，已实现了铱、铑、钌和钯催化吲哚类化合物的直接C-H活化。通常，这些方法使用特定的导向基团在C4或C7位置形成六元金属环，以便后续的氧化加成/还原消除过程（Scheme 1a）。相比之下，Yu等[3]报道了钯催化吲哚的远程C-H功能化，通过导向基团的模板设计，实现了C6烯基化反应（Scheme 1b）。然而，在该方法中需在C2-C3位上具有取代基团的吲哚来保护该部分免于反应。另一方面，磷取代杂环化合物广泛存在于农业、药物化学、生物活性分子等中，但大部分吲哚的膦酰基化反应主要集中于C2和C3位，对于C4-C7膦酰基化反应很少被研究。在此，本文将介绍一种将二叔丁基膦酰基作为有效导向基团（DG），成功实现了钯催化的吲哚的远程C4-H膦酰基化反应。若使用C4取代的吲哚底物，则可实现C6-H膦酰基化反应（Scheme 1c）。同时，此反应涉及C7-钯环/远程活化的过程。

作者以吲哚1a和亚磷酸二乙酯2a作为模型底物，进行了相关膦酰基化反应条件的筛选（Table 1）。反应最佳条件为：Pd(OPiv)2为催化剂，L1为配体，(NH4)2SO4为添加剂，Ag3PO4和K2S2O8为助氧化剂，MeCN为溶剂时，可获得C4膦酰基化产物3a，收率为71%。

在获得上述最佳反应条件后，作者对C4-膦酰基化的范围进行了扩展（Table 2）。首先，各种取代的磷酸酯2均可与1a顺利反应，获得相应产物3a–3ae，收率为65-72％。其次，具有给电子基、缺电子基和卤素的吲哚底物，均与体系兼容，从而获得相应的产物3b-3p。此外，色氨酸（Trp）和含Trp的二肽也可在C4位顺利反应，获得产物3q（收率78％）和3r（收率43％）。

令人兴奋的是，当使用C4位含有取代的吲哚底物时，在标准条件下，则发生C6-H膦酰基化反应。因此，作者对C6-膦酰基化的范围进行了扩展（Table 3）。具有供电子基和缺电子基的底物，均可顺利反应，获得相应产物6a-6f，收率为30-61％。其次，各种取代的磷酸酯2均可与5反应，获得产物6bb–6be。此外，3-甲基-4-甲氧基二取代的吲哚，也与体系兼容，获得产物6f，收率为61％。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 2）。首先，在标准条件下加入自由基抑制剂TEMPO或BHT时，未发生反应。而在自由基钟实验中，获得47％收率的化合物7（Scheme 2a-2b）。这两个实验均表明反应涉及自由基的途径。其次，当吲哚的C7位含有甲基和苯基时，在标准条件未能获得C4-膦酰基化产物3s和3t，仅获得未反应的底物，从而表明关键的钯环中间体需在C7位成环（Scheme 2c）。此外，1a和2a在D2O中反应时，C7位未观察到氘的掺入，可能是因为在协同金属化-去质子化过程中，C7中的H原子转移到Lewis碱性膦酰基DG中的O原子上。因此，1a和2a在标准条件下于CH3COOD中反应，获得23％收率的[Dn]-1a和60％收率的[Dn]-3a（Scheme 2d）。氘以大量掺入C7位置，而C2没有氘。同样，[Dn]-1a与2a在标准条件下于水或CH3COOH中反应时，未观察到氘的损失（Scheme 2e）。上述结果表明，反应可能通过C7-环金属化/远程活化途径进行。

随后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，钯配合物A与吲哚底物通过环金属化反应以及C7处氢原子转移，形成六元钯环中间体C。然后，亚磷酸二乙酯在氧化剂辅助下，形成膦自由，并对钯环进攻，并且C6-H键在C4位被活化，从而生成中间体D或D’。随后，配合物D或D’与过硫酸根离子发生单电子转移（SET）以及重新芳构化，形成配合物F或F’。最后，通过去质子化即可所需的产物3a或6a，并再生催化活性钯（II）配合物A。

此外，该策略也成功应用于吲哚的二氟甲基化反应（Table 4）。当在PdCl2和Xantphos催化体系中，以BrCF2COOEt（8）为二氟化试剂，可实现C4位二氟甲基化反应，获得产物9a–9c。不幸的是，在优化的标准条件下，对于C4位含有取代的吲哚底物5，未能获得C6位二氟甲基化产物。

总结

本文主要报道了一种钯催化吲哚远程C4-H键的膦酰基化反应。同时，若吲哚的C4位含有其它取代基时，则可实现C6-H键的膦酰基化反应。初步机理研究表明，反应涉及C7-钯环化/远程活化的过程。值得注意的是，导向基团的空间和电子效应对于选择性的控制至关重要。此外，使用二氟化试剂（BrCF2COOEt）也可进行C4-H键的二氟甲基化反应。

参考文献

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本文作者：杉杉

导读

对于芳烃C-H键的区域选择性反应，一直作为具有挑战的课题。近日，陕西师范大学李兴伟教授和重庆大学蓝宇教授课题组共同合作在ACS Catal.上发表论文，报道了以二聚Rh（II）配合物为催化剂，实现了吲哚与重氮化合物的区域选择性偶联反应，从而分别获得C(6)和C(7)选择性的产物。此外，机理研究表明，区域选择性是由氢键导向作用引起，而C-C键是通过吲哚对Rh（II）卡宾配合物的Friedel-Crafts型进攻而形成。

Rhodium(II)-Catalyzed Regioselective Remote C−H Alkylation of Protic Indoles

Lingheng Kong, Xi Han, Haohua Chen, Huaming Sun, Yu Lan,* and Xingwei Li*

ACS Catal.2021, 11, 4929−4935

正文

由于C-H功能化具有高原子经济性，已作为合成各类具有价值芳烃化合物的高效策略之一。然而，由于芳烃中常存在多个C-H键，导致区域选择性极具难度。目前，已采取几种策略来确保区域选择性，如导向基团的引入，但常获得邻位选择性的产物。为克服此局限性，也通过分子识别、瞬态介体方法和自由基加成实现了远程C-H键的活化。同时，富电子芳烃也可确保区域选择性。其中，富电子的吲哚是一类典型的代表（Scheme 1）。在使用金属催化时，吲哚通常会发生C(3)-H功能化反应。使用N-导向基团时，也可实现C(2)-H和C(7)-H键的活化。Shi等[1]报道了C(2)-选择性硼化反应。同时，也可在C(3)位引入一个导向基团来实现C(4)位的选择性。在铜或酶催化下，也实现了C(5) -H键功能化。相比之下，C(6)的选择性功能化却很少被研究。Shi等[2]报道了使用二芳基碘鎓作为芳基化试剂，实现了铜催化吲哚的远程C(6)选择性芳基化反应。Baran等[3]报道了Ir（III）催化C(6)-选择性硼化反应。尽管已取得一定地进展，但远程C(6)-H键的活化仍具有挑战。对于吲哚C-H键的活化，主要集中于N-保护吲哚的底物。对于N-H键未被保护的底物，可能具有更好的选择性，由于N-H键可与催化剂的氢键相互作用从而成为非共价导向基团。众所周知，二聚Rh（II）羧酸盐可催化卡宾配合物插入C-H键中。在此，本文将报道一种Rh（II）催化吲哚的C(6)选择性烷基化反应。

首先，作者以2-苯基吲哚（1）和重氮酯（2）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，当以Rh2(S-PTTL)4为催化剂，可在DCM溶剂中反应，获得85%收率的C(6)选择性烷基化产物3。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对C(6)烷基化的反应范围进行了扩展（Scheme 2）。当吲哚的R1取代为各种取代的芳基和萘基底物时，均可顺利反应，获得产物3–12。5-氟取代的吲哚，也与体系兼容，但产物13的收率较低。2-叔丁基吲哚以37％的收率获得产物14。2,3-二取代的底物也可顺利进行反应（15和16）。对于2-甲基吲哚，可在C(3)和C(6)位同时进行烷基化，获得二烷基化产物17，可能是由于甲基的空间效应降低导致。其次，当重氮试剂R2取代为各种取代的芳基和萘基底物时，均可顺利反应，获得产物18–26。同时，具有酯基的重氮试剂，也与体系兼容，获得产物27–30。此外，对于环状重氮试剂（31和32）、3-tBu取代的吲哚（33）以及天然产物的后期功能化的试剂（34），均可适用。

 

紧接着，作者对对C(7)烷基化的反应范围进行了扩展（Scheme 3）。4-氯和4-甲基吲哚为底物时，获得C(6)和C(7)烷基化的混合产物35–38。当使用4-甲氧基吲哚时，以中等至极好的收率获得C(7)烷基化的产物39–47。

 

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。化合物3通过LiAlH4还原，可获得65％收率的醇48。化合物3通过碱性水解，可获得45%收率的酸51。同时，NH基团可作为Rh（III）催化3与重氮酯环化反应的导向基团，从而获得产物50。化合物3与氟化试剂Selectfluor反应，可获得二氟化产物49，收率为84％。此外，在标准条件下，当使用Rh2(S-NTTL)4和手性羧酸的组合，1和2进行的偶联反应仅获得低对映选择性的产物3，可能由于C-H键形成过程中质子转移导致。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 5）。在标准反应条件下，N-甲基-2-苯基吲哚与重氮酯2进行偶联反应，获得73％收率的二环丙基化产物52，从而表明N-H基团的氢键对于实现C(6)选择性至关重要。同时，当在AcOD中进行1和2的偶联反应时，在烷基位发生了显着的H/D交换，从而表明C-H到C-M的配体到配体的氢转移（LLHT）的可能性（Scheme 5b）。此外，竞争性实验表明，富电子吲哚在动力学上更具反应性（Scheme 5c）。

总结

陕西师范大学李兴伟教授和重庆大学蓝宇教授课题组报道了以二聚Rh（II）配合物为催化剂，实现了吲哚与重氮化合物的区域选择性偶联反应，从而分别获得C(6)和C(7)选择性的产物。值得注意的是，区域选择性与底物相关。此外，机理研究表明，区域选择性是由氢键导向作用引起，而C-C键是通过吲哚对Rh（II）卡宾配合物的Friedel-Crafts型进攻而形成。

参考文献

[1] Lv, J.; Chen, X.; Xue, X.-S.; Zhao, B.; Liang, Y.; Wang, M.; Jin, L.; Yuan, Y.; Han, Y.; Zhao, Y.; Lu, Y.; Zhao, J.; Sun, W.-Y.; Houk, K. N.; Shi, Z. Metal-free directed sp2-C-H borylation. Nature 2019, 575, 336−340.

[2] Yang, Y.; Li, R.; Zhao, Y.; Zhao, D.; Shi, Z. Cu-Catalyzed Direct C6-Arylation of Indoles. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8734−8737.

[3] Feng, Y.; Holte, D.; Zoller, J.; Umemiya, S.; Simke, L. R.; Baran, P. S. Total Synthesis of Verruculogen and Fumitremorgin A Enabled by Ligand-Controlled C-H Borylation. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10160−10163.

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本文投稿作者 从心

 

概要

邻碘苯胺和炔烃在Pd试剂催化下一锅法制备2,3-双取代吲哚的方法被称为Larock吲哚合成法。大多数双取代的炔烃都能发生该反应，而且不同的炔烃取代基对该反应没有明显影响。此外，为了实验的重复性，等量的LiCl和过量的碱是有必要的。该反应具有高度的区域选择性，炔烃的大取代基（R2）总是处于产物中吲哚的2-位。

基本文献

  1. Larock, R. C.; Yum, E. K. J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 6689. DOI: 10.1021/ja00017a059
  2. Larock, R.C., Yum, E. K., Refvik, M. D.,J. Org. Chem. 1998, 63, 7652.DOI: 10.1021/jo9803277
  3. Alonso, F., Beletskaya, I. P., Yus, M. Chem. Rev.2004,104, 3079-3159.DOI: 10.1021/cr0201068
  4. Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2006, 106, 4644. DOI: 10.1021/cr0683966

反应机理(参考基本文献1)

反应实例

1、(–)-Fuchsiaefoline的全合成[1]

2、C-glycosyltryptophan的制备[2]

实验步骤[1]

将Pd(OAc)2（0.0125mmol），LiCl（0.5mmol），KOAc（2.50mmol），邻碘苯胺（0.50mmol），炔（0.50 mmol），DMF（10mL）于氩气氛围下加入到装有磁子的两口瓶中，100℃反应24h。后将反应液用乙醚稀释，用饱和NH4Cl水溶液和H2O分别洗涤3次。分出有机层并用无水MgSO4干燥。将干燥后的溶液过滤、旋干，产物通过硅胶柱色谱柱纯化。

 

参考文献

  1. Zhou, H., Liao, X., Cook, J. M. Org. Lett.2004, 6, 249-252.DOI: 10.1021/ol0362212
  2. Roesch, K. R., Larock, R. C. Org. Lett. 1999, 1, 1551-1553.
  3. Undheim, K. Heteroaromatics via palladium-catalyzed cross-coupling. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis. 2002, 1, 409-492.

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概要

从β-芳基-α-叠氮基丙烯酸酯合成吲哚的手法。

由于原料合成比较困难，所以该反应的应用性不大。

 

基本文献

  • Hemetsberger, H.; Knittel, D. Monatsh. Chem. 1972, 103, 194.
  • Gribble, G. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 1045. DOI: 10.1039/a909834h
  • Gilchrist, T. L. Aldrichimica Acta 2001, 34, 51. [PDF]

 

反应机理

详细的反应机理还不是很明朗。根据条件的不同可以分离出azirine，所以一般被认为nitrene是该反应的中间体。

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反应实例

 

实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

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