作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自耶鲁大学的张鹏鹏博士为我们分享。

2023年3月20日，Nature Synthesis在线发表了来自耶鲁大学Newhouse团队题为「A neural network model informs the total synthesis of clovane sesquiterpenoids」的研究论文。文中，报道了以神经网络NNET模型预测关键反应产率（6-endo-trig自由基环化反应），辅助实现三个Clovane天然产物的高效全合成，为机器学习模型在复杂小分子合成中的应用提供了范例。

“A neural network model informs the total synthesis of clovane sesquiterpenoids

Pengpeng Zhang^#, Jungmin Eun^#, Masha Elkin, Yizhou Zhao, Rachel L. Cantrell & Timothy R. Newhouse^*

Nat. Synth., 2023. DOI: 10.1038/s44160-023-00271-0”

Q1. 请对“A neural network model informs the total synthesis of clovane sesquiterpenoids”作一个简单介绍。

复杂天然产物的合成存在实验周期长、试错成本高等诸多挑战。随着计算机技术和人工智能领域的飞速发展，合成化学研究也迎来了新的机遇和挑战。耶鲁大学Newhouse团队提出了将人脑的创造性思维与计算机强大的虚拟分析能力相结合的策略，通过训练神经网络NNET模型预测关键反应——6-endo-trig自由基环化反应的产率，用于判断所设计高风险路线的可行性并指导底物结构设计，从而进行 Clovane家族天然产物的高效全合成和多样化合成。该策略极大提高了合成效率，也为其他类型预测模型的开发和应用提供了借鉴流程。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

本次研究时间处于美国COVID肆虐的大环境下，遇到的困难应该是几经波折心态的调整和团队成员积极性的调动，因为科研中实验人员的心态对于实验的成功也至关重要。起初我设计的合成路线被合作者认为可行性较低而不愿开展实验，好在我及时以机器学习模型证明路线具有良好可行性，使团队具有信心和动力开展合成实验。当我们初步实现所设计的关键反应6-endo-trig环化时，心中虽充满欢喜，但其产率仅为20%与模型预测的46%相差甚远，模型预测的准确性再次受到质疑。经过坚持不懈的条件优化，我们最终得到45%的最优产率，于是对模型重拾信心，并根据预测结果合成了另外的天然产物。同时实验验证结果进一步证明了模型预测的准确性，也打消了审稿人的疑虑。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

让我感觉到辛苦的是模型训练时的数据预处理过程：因为从数据库中直接获取的数据通常会存在一些误差，为了保证数据质量我查找了所有相关文献及支持信息，对数百个化合物结构和数据信息进行逐一比对，这一过程较为枯燥和费时。另外，我认为文章撰写和修改过程是比较烧脑的，该课题内容繁多，涉及到有机合成、DFT计算、NMR计算、机器学习等多个方面。考虑如何以简练的图表整合各方面内容，并在有限的篇幅内讲述完整故事且突出重点，以及数十遍的文章修改过程都令人绞尽脑汁。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

我未来要研究人工智能辅助的合成化学及药物化学等方向。我认为这一研究领域极具发展潜力，希望自己能为合成化学的自动化和智能化发展贡献力量。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

科研中即要保持积极乐观的心态，也要有坚持到底的执着！借用陆游的诗句“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”与大家共勉。

作者教育背景简介

教育背景：

2009-2013  兰州大学，本科（导师：曹小平教授、陈兴国教授）

2013-2018  北京大学，博士（导师：杨震教授、龚建贤副教授）

2018-至今  耶鲁大学博士后研究员（合作导师：Prof. Timothy Newhouse）

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本文作者:石油醚

本期的专访嘉宾在C-C活化、羰基化合物的β-官能团化、导向C-H键活化、 张力环的“剪断与重组” 、天然产物全合成、硼化学、Pd/NBE协同催化以及材料合成等领域有突出贡献的华人科学家。对于董教授来说2021年注定在科研上丰收的一年，目前为止，董教授团队实现众多突破，如1) 锌/镍串联催化烷基醚键中硼的插入(Science, 2021, 372, 175-182)；2）脱酰化辅助芳烃C(sp²)-H键烷基化环化反应(Nat. Catal., 2021, 4, 703-710)；3）Ru催化非极性、非张力C(aryl)-C(aryl)单键的分子间复分解反应(Nat. Chem., 2021,13, 836-842)；4）Tf₂O介导α-胺化的羰基1,2-移位(Science, 2021, 374, 734–740)；5）5）复杂高生物活性天然产物phainanoid的首次全合成(J. Am. Chem. Soc. 2021, in press)。早在2015年，Chem-Station的小编就对董教授进行了题为“随心所欲惰性化学键的活化”专访。随着时间的推移，董教授在众多领域有了突出贡献。本期Chem-Station的小编将再次对芝加哥大学的董广彬教授进行专访，并为大家带来“羰基迁移”的前生今生。

以下是董广彬教授的专访内容：

1.是什么样的机缘让您选择了化学（科学）研究？

小的时候喜欢做奇奇怪怪的实验。记得那时候（大概初中）姥爷得了糖尿病，在那个年代没有血糖试纸，每次测试需要用酒精灯试管加一些奇怪的药品在家里测，最后看溶液的颜色来定尿糖的高低， 当时就觉得蛮有趣的。 后来爸妈在工厂里帮我找了一些金属酸碱盐之类，我没事就在家里鼓捣着玩， 觉得化学反应蛮神奇的。

化学的情怀可能在于可以不断地发现新东西，同时也可以做很多设计去验证自己的假设。比较喜欢去探索解决一些比较难的问题。当突然有一个好idea的时候，会感到很开心。

2.如果不从事化学（科学），还有什么想做的？为什么？

如果不搞科学，我也许会做一个厨师。去研究一下各种料理，做出最好的美食也会是一件很快乐的事情。很多有机化学工作者都发现做菜和做实验有很多相通之处。把一道菜做到极致的味道也不是一件容易的事情，创作出新的菜系也会是了不起的成就。

3.现在在做哪方面的研究？另外，准备在这块如何展开？

组里做的方向比较多，除了palladium/norbornene cooperative catalysis之外，我们还对C-C activation, ketone chemistry (alpha and beta functionalization), graphene nanoribbon的合成，以及硼化学感兴趣。可能会被批评不够专注，哈哈。 我觉得这几个方向都有很多有趣的挑战，将来也许会向automated organic synthesis展开。

4.请告诉我们对您人生影响最大的一个人是谁？为什么？

对人生影响最大的肯定是父母。若问对career影响最大的人，应该是在北大的启蒙老师。当第一次上裴伟伟老师教的有机化学课的时候，就感觉很有意思也很喜欢，感觉难得一个学科everything makes sense. 之后在杨震老师组里做本科实验的时候，第一次感受到做科研的快乐： 金属催化的神奇和全合成的美妙。

5.如果能和历史上的某一个人共进晚餐的话，您最希望是谁？为什么？

这个真的不知道怎么说，也没有什么兴趣。也许历史读得不够多:)

6.在您人生中最艰难的一段时间发生在什么时候，怎么克服的？

本科毕业之前遇到911加非典，导致之后签证极其困难：一签被拒，二签被check。当时说只check 4个月，结果一等就是一年。感谢太太那时候每天的陪伴和鼓励，家人的支持 还有研究生学校愿意保留offer. 那一年得到了不少科研的经验和宝贵的人生阅历，感谢在王梅祥老师那里体验到了不对称酶催化和超分子化学的前沿，也感谢杨震老师再次收留了我继续深造， 为之后全合成研究和钯化学打下了基础。

7.您平时喜欢吃什么？（如果是菜肴的话在哪里吃的最好吃？）

我平时不挑食，基本什么都爱吃。如果非要找一个，海鲜类还是很喜欢的，毕竟是从小海边长大的。疫情期间很少在餐馆里吃，外卖感觉味道都不太好。 如果疫情可以快速结束的话，还是去饭店，刚出锅的菜最好吃。

8.自我评价一下自己最大的优点和最头疼的缺点是什么？

优点可能是不轻易相信权威，或课本里文献里说的知识， 比较critical；我觉得我的想象力还是比较丰富，哈哈。

缺点是口头表达能力不好，比较容易紧张； 若没有准备，很难说得很好。

9.如果现在突然您意外得到一周的假期，您会用它来干什么？

工作之外的时间目前主要还是做饭，照顾一下孩子们。还有就是喜欢打打球，唱歌和钓鱼。很期待可以在一个阳光明媚的海边心神宁静的钓一天鱼。

10.就您目前对您领域的了解，还有哪些瓶颈没有解决，希望您可以提出瓶颈的问题？

瓶颈太多了。。。。也是因为我们组课题比较多。就挑碳碳键活化来说吧， 1） 如何让普通的碳碳键被选择性的活化？2） 如何摆脱导向基的束缚？3）如何产生合成中更有用的碳碳键活化的方法？

11.在您领域目前最大的突破或者能在未来获得诺贝尔化学奖的成果是？

诺贝尔奖越来越难预测, you always get surprised， 各种因素太多。就不多做评价了。

12.最近您在Science上面发了题为“Carbonyl 1,2-transposition through triflate-mediated α-amination”的工作。希望老师可以就课题的研究思路以及意义上面对该课题进行一下介绍。

题目：Tf₂O介导α-胺化的羰基1,2-移位。(Carbonyl 1,2-transposition through triflate-mediated α-amination)

简介：

羰基广泛存在于天然产物、药物制剂和其他生物相关分子中。分子内特定位置的羰基官能团会极大地影响其生物学特性。如，熊果酸(ursolic acid)的C2-oxo类似物对糖原磷酸化酶的抑制效率提高了13倍。此外，一种简便的羰基1,2-转移策略将使从更容易获得的材料开始的替代已有合成方法成为可能。不幸的是，目前最先进的羰基迁移方法效率低，多次官能团的转变，选择性差等缺点。例如，在整个合成过程中，需要一个五步合成序列将羰基迁移到邻近的碳上。因此，开发一种通用且高效的羰基1,2-移位是非常受欢迎的。

启发：

一直以来，我们对钯/降冰片烯(Pd/NBE)协同催化有着广泛的兴趣 （这要感谢我早期的一个极为优秀的学生，董哲），Catellani于1997年首次报道了这一点(Catellani Reaction)。钯/降冰片烯(Pd/NBE)协同催化的策略可以实现芳烃的高效和区域选择性双官能团化。此前，Catellani Reaction均在芳烃系统中实现，直到2019年我们报道了简单的烯基卤化物和三氟化物的第一个非芳环体系的Catellani反应(Nat. Chem. 2019, 11, 1106-1112)，但当时只有碳基亲电试剂在邻位才可形成C-C键。基于此，我们设想，如果烯基三氟酸酯的α-氨基化/同位氢化反应可以实现，即，使用氮基亲电试剂，由此产生的“移位”烯胺将在水解后生成羰基1,2位移的产物。

幕后信息:

王健纯同学（2019年Nat. Chem.报道非芳环体系的Catellani反应的第一作者）使用烯基底物完成邻位烷基化后，他与我讨论了如何进一步扩展该反应。 “最初认为邻氨基化是一种没有吸引力的转化，因为烯胺产物很容易水解。”健纯回忆说，“但董教授指出，这将是一个特殊的机会，可以迁移酮中的羰基。”见识到这种转化的价值，健纯为这个反应筛选了各种条件。虽然最初的尝试没有结果，但他在芝加哥大学毕业之前，幸运地以5-10% 产率获得了的所需酮产品。

不久之后，吴钊和徐小龙使用苯甲酸吗啉酯作为亲电子胺源和异丙醇作为外源氢化物对羰基迁移的反应进一步探索。然而，在筛选了各种催化剂、配体、NBE 助催化剂和溶剂后，该反应的转化率仍然较低。而双功能 H/N 试剂的设计最初旨在最大限度地减少过早的氢化，获得其他副产物。令我们高兴的是，这种氨基碳酸酯试剂不仅减少了副产物，而且大大提高了反应性，即首次尝试使用异丙基吗啉碳酸酯，以50%产率获得羰基转移的产物。受到这一令人兴奋的结果的启发， 吴钊合成了一系列具有各种电子和空间性质的 H/N 试剂，并最终找出了这种转化的最佳试剂。

结束语：

该反应提供了一种简洁高效的羰基 1,2-移位的方法。我们希望它可以有利于药物化学家的后期功能化，并为合成化学家提供替代的逆合成策略。

13.下一次您推荐我们采访谁。（此问题回答仅限中国的化学家以及在海外的华人化学家）。

想推荐匹兹堡大学的刘鹏老师！

笔者后记

早在2015年Chem-Station小编就对董广彬教授做过专访，那是董教授还在得克萨斯大学奥斯汀分校。时间一晃而过，董老师在学术领域有了更多的精彩的工作，如羰基1.2-迁移，脱酰化策略、C(aryl)-C(aryl)单键的分子间复分解反应等。每一个工作都让人很惊讶，因此希望对董教授在一次邀请。当邀请的邮件发出去后，本以为不会收到回复。生活其实处处存在惊喜，而在4天后收到了董教授的回复。从董教授的专访中就可以看出董教授是一位幽默严谨、敢于发问师者。希望董教授的专访可以为科研工作者带来一些启发。

董广彬教授简历

教育与科研经历

• 1999-2003 北京大学，学士（导师 杨震 陈家华）
• 2004-2009 斯坦福大学化学系，博士（导师Barry M. Trost）
• 2009-2011 California Institute of Technology，博士研究员fellowship（指导教授 Robert H. Grubbs）
• 2011-2015  University of Texas at Austin，助教授
• 2016-   The University of Chicago，教授

荣誉及获奖经历

• Tetrahedron Young Investigator Award (2021)
• Blavatnik National Awards for Young Scientists, Finalist (2020)
• Novartis Chemistry Lectureship (2019)
• Roche Chinese Investigator Award (2018)
• Chan Memorial Award in Organic Synthesis (2018)
• Kavli Fellow (NAS) (2018)
• Arthur C. Cope Scholar (2017)
• Eli Lilly Grantee Award (2016)
• American Cancer Society Research Scholar (2014)
• Amgen Young Investigator Award (2014)
• Teaching Excellent Award, College of Natural Science, UT Austin (2014)
• Biomatik Distinguished Junior Faculty Award (2014)
• DuPont’s 2014 Class of Young Professors (2014)
• Sloan Research Fellowship (2014)
• Searle Scholar (2013)
• National Science Foundation CAREER Award (2013-2018)
• Thieme Synlett/Synthesis Journal Award (2012)
• Chemistry and Molecularly Targeted Therapeutic Development Award, Center for Targeted Therapy (CTT) & Texas Institute for Drug & Diagnostic Development (TI-3D) (2012)
• Ralph E. Powe Junior Faculty Enhancement Awards (2012)
• Herman Frasch Foundation Award in Chemical Research (2012-2017)
• Rom Rhome International Travel Award (2011)
• CPRIT Award for Recruitment First-Time Tenure-Track Faculty Member (2011)
• Reaxys Travel Award (2011)
• IUPAC Prizes for Young Chemists, IUPAC (2010)
• Reaxys Ph.D. Prize, Runners-up, Elsevier (2010)
• Camille and Henry Dreyfus Environmental Chemistry Fellow (2009)
• Beckman Postdoctoral Fellowship, Finalist (2009)
• American Chemical Society (ACS) Travel Awards for Graduate Students, Division of Organic Chemistry (2009)
• Chinese Government Award for Outstanding Self-Financed Students Abroad (2008-2009)
• Larry Yung Stanford Graduate Fellowship in Science and Engineering, Stanford University (2006-2009)
• Samsung Fellowship, Peking University (2001-2002)
• Youlong Fellowship, Peking University (2000-2001)
• Dupont Fellowship, Peking University (1999-2000)

相关链接

• 董广彬 Guangbin Dong
• 随心所欲惰性化学键的活化–董广彬教授
• Nat. Chem., Catalytic activation of unstrained C-C Bond 2,2′-biphenols

本文作者：石油醚

概要

秦勇：四川大学华西药学院院长，天然药物系教授，药物化学家

课题组主页：http://www.scu-yongqingroup.com/

经历

1989年 云南大学，学士学位

1992年 成都有机化学研究所，硕士学位

1995年 中科院化学研究所，博士学位（师从黄志镗院士与蒋耀忠研究员）

1995-1996年 成都有机化学研究所任助理研究员，副研究员

1996-2000年  The University of Vermont, 化学系博士后

2000-2003年 美国San Diego高技术生物制药公司(Triad Therapeutics Inc.)，任研究科学家

2003-四川大学华西药学院教授

获奖经历

2004年四川省杰出青年；

2005年四川省青年科技奖；

2009年新世纪百千万人才工程国家级人选；

2009年享受国务院特殊津贴专家；

2009年评为成都市有突出贡献的优秀专家；

2010年第八批四川省学术和技术带头人；

2010年获教育部百篇全国优秀博士学位论文指导教师；

2013年获首届中国化学会”维善天然产物合成奖”；

2016年获中国国家知识产权局第十八届中国专利奖优秀奖；

2017年获教育部自然科学奖一等奖；

2017年四川省卫生计生首席专家；

2018年获第三届中国药学会‒以岭生物医药创新奖；

2019年获第二十届吴阶平-保罗杨森医学药学奖(吴杨奖)。

研究方向

秦勇教授目前主要从事具有重要生理活性的天然产物的全合成及药物化学研究。

复杂生理活性天然产物全合成

天然产物全合成是来自大自然对人类的挑战与机遇。从简单到复杂，自人类首次从自然界中分离出天然产物之后，科学家便一直不断地尝试开发一系列人工合成天然产物的新方法，从小分子到大分子，科学家们在天然产物合成的研究中逐渐前行。秦勇教授课题组针对复杂天然产物合成领域中高效构建天然产物骨架的核心问题进行深入研究，致力于发展相关的创新合成策略，进而促进各类生理活性天然产物在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供先导化合物。目前，秦勇教授开发的 (Cyclopropanation/Ring-opening/Iminium cyclization) 环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应与（Nitrogen Radical Cascade Reactions）氮自由基串联反应为代表的创新合成策略与方法，成功实现部分天然产物的规模化制备，并完成了结构最为复杂的以吲哚生物碱与二萜生物碱为代表的70多种天然产物的全合成，其中21中天然产物的全合成为国际上的首次合成，部分研究工作被评为全合成领域中的突破性进展。

1.基于环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应策略的天然产物全合成

天然产物全合成，特别是复杂天然产物分子的全合成，一直是分子级别“建筑设计师”的全合成化学家所追求的目标。Indoline alkaloids是大自然给予人类的最好馈赠。吲哚啉生物碱是天然产物中的一个大类，由于该类化合物多样而复杂的结构，使其具有较高的生物活性，并在抗肿瘤、癌症以及其他疾病中表现出优异的效果。Qin课题组致力于发展创新合成策略，构建不同结构的吲哚啉生物碱，进而促进在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供先导化合物。秦勇教授小组选择具有重要药用价值的吲哚生物碱作为研究对象，原创性地发展了一种基于Indoline alkaloids骨架中色胺基团的环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应(cyclopropanation/ring-opening/iminium cyclization)（CRI反应），成功地建立五种复杂吲哚生物碱骨架（Type I-Type V）的通用构建方法^1-6。同时，Qin小组进一步应用这一策略，成功实现了一系列复杂吲哚生物碱的全合成（Fig. 1）。

Fig. 1基于环丙烷化-开环-亚胺环合的串联反应策略的天然产物全合成

2.基于可见光催化产生氮自由基策略的天然产物全合成

Monoterpene indole alkaloids, 包含3000多种已知成员与40多种不同的结构类型，是最大的天然产物家族之一，同时，也是是重要的药物来源。数十年来，其复杂的化学结构与优良的生物学活性，使这类生物碱成为“天然产物建筑师”眼中最有吸引力的结构单元。尽管化学家 为Monoterpene indole alkaloids,的合成发展许多的合成方法与策略，然而，发展一种对于一系列不同结构类型的单萜吲哚生物碱的全合成更为通用的策略，仍然存在较大的挑战。近年来，光氧化还原催化已经成为一种强有力的工具，可以通过单电子转移（SET）过程实现一系列相应的合成转化，秦勇教授小组将光催化应用与天然产物全合成中，创新性地发展了一种在可见光催化条件下，通过去质子化与氧化过程，将苯胺N-H官能团转化为氮自由基，进而通过分子内加成的方式，顺利将这种缺电子的氮自由基引入至富电子的烯胺单元的β-碳原子中，并进一步引发分子内/分子内、分子内/分子间以及分子内/分子间/分子内的三种类型的自由基串联反应^7-9（Fig. 2 ），一锅多步地实现如下图所示的白坚木型（Type I） (Aspidosperma (type I))、四氢咔波啉型（Type II）(tetrahydrocarbolinone (type II))和柯楠因型（Type III）(Corynanthe (type III))三种官能化的手性单萜吲哚生物碱骨架的高效合成。接下来，作者运用上述策略，最终实现了33个分属于四个不同家族的单萜吲哚生物碱的高效集群式合成( Collective Total Synthesis)（图3）。

Fig. 2 可见光催化产生氮自由基策略

Fig. 3 单萜吲哚生物碱的高效集群式合成

3.二萜生物碱的全合成

三维笼状天然产物(Three-dimensional cage-like natural products)是全合成研究中的长期挑战之一。作为乌头属(Aconitum)和飞燕草(Delphinium)属植物的特征成分，这些分子表现出优异的生物活性，其中一些已经用作临床药物。更引人注目的是，它们复杂而美丽的结构使得二萜生物碱成为“天然产物建筑师”眼中的象牙塔。秦勇教授小组针对具有复杂结构与广泛生理活性的二萜生物碱类天然产物，系统性地采用氧化去芳香化/Diels-Alder环加成作为关键的反应策略，成功的构建起目标分子中普遍存在的[2.2.2]双环单元及其相关的环扭曲衍生物，成功实现了多种源于乌头属(Aconitum)的二萜生物碱 (Diterpenoid alkaloids)及相应的二萜分子的全合成^10-14。目前，秦勇教授小组已经实现了6种不同类型骨架(atisine-, denudatine-, arcutane-, arcutine-, napelline-, 以及hetidine-type)天然产物的全合成（Fig. 4）。

Fig. 4 二萜生物碱的全合成

4.其他应用于复杂天然产物全合成的创新策略（图5）^15-20

Fig. 5其他应用于复杂天然产物全合成的创新策略

5.先进药物制造²¹

秦勇教授针对复杂天然产物合成领域中高效构建天然产物骨架的核心问题进行深入研究，进而促进活性天然产物在生物学与药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供有有价值的先导化合物。针对工业上具有高技术壁垒的天然药物品种，发展绿色的合成反应，并对工业化生产中的关键步骤进行绿色工艺研究，高效的合成上述的天然药物品种，进而解决相关的技术壁垒。其中本课题组发展的的环境友好的、具有自主知识产权的奥利司他(Orlistat) 9步全合成生产路线与工艺，成功克服在工业条件下催化剂的稳定性、高催化效率以及非对映选择性的难题，最终实现这一药物的产业化，使生产原料药的成本与原发酵工艺相比大幅降低（Fig. 6）。

Fig. 6先进药物制造

参考文献

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18. Wang, Y.; Leng, L.; Liu, Y.; Dai, G.; Xue, F.; Chen, Z.; Meng, J.; Wen, G.; Xiao, Y.; Liu, X.-Y.; Qin, Y., Org. Lett. 2018,20(21), 6701-6704, doi:10.1021/acs.orglett.8b02779.
19. Li, Y.; Dong, Q.; Xie, Q.; Tang, P.; Zhang, M.; Qin, Y., Org. Lett. 2018,20(16), 5053-5057, doi:10.1021/acs.orglett.8b02202.
20. Dai, X.; Liu, W.; Zhou, Q.; Cheng, C.; Yang, C.; Wang, S.; Zhang, M.; Tang, P.; Song, H.; Zhang, D.; Qin, Y., J. Org. Chem. 2016,81(1), 162-184, doi:10.1021/acs.joc.5b02468.
21. 秦勇教授课题组主页
22. 文中图片均来自秦勇教授课题组

本文作者:石油醚

天然产物全合成是来自大自然对人类的挑战和机遇。从简单到复杂，自人类首次从自然界中分离出天然产物后，科学家们就一直不断地在尝试人工合成天然产物的新方法，从小分子到大分子，科学家们在天然产物合成的研究中逐渐前行。天然产物全合成的范畴很大，特别是以具有重要生理活性的，尤其具有中环、桥环体系的多环天然产物为对象，例如紫杉醇与巨大戟醇等在天然产物全合成领域始终是一个难题。南方科技大学的李闯创教授，希望发展自己原创性的方法学或策略来进行桥环体系天然产物的全合成。力求合成路线高效可控；不但可应用于特定的靶向分子合成；而且对合成同家族或同骨架天然产物也具有普遍的应用价值，进而促进活性天然产物在生物学和药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供先导化合物。本期的新利官方网站 ，邀请到南方科技大学的李闯创教授。

以下是李闯创教授的专访内容：

1.是什么样的机缘让您选择了化学（科学）研究？

2001年我从中国农业大学化学理科基地班保送到北京大学化学学院攻读博士学位。那年，恰逢杨震教授刚刚回国在北京大学建立课题组，他已是天然产物全合成领域的耀眼明星，曾经完成了世界上最难合成的紫杉醇。而当时，我对天然产物全合成还一窍不通，甚至一无所知，可谓无知者无畏。清晰的记得，2001年的国庆假期，我小心翼翼的敲开了杨震教授办公室S647的门，带着一些广东口音的普通话自我介绍道：我叫李闯创，我希望来您的实验室闯一下，创出更好的自己。也许这句话打动了杨老师，他当即同意我加入他的课题组。进入课题组以后要确定课题方向，杨震老师问我“你对哪个方向感兴趣？全合成还是方法学？”，我那时真的不懂，就直接问杨老师“哪个方向难度比较大？”，杨老师停顿了一下说：“当然是全合成难度大呀！”，我毫不犹豫回答说：“那我就选全合成。”后来杨老师跟我说，当时听我问难度以为我要选简单的课题，没想到我这瘦瘦小小的身材，还去选了最难的课题。但是后来才发现，天然产物全合成是真的太难了，当时的我知识面又太匮乏了，真是无知者无畏。我只能通过各种方式刻苦的提高我的理论水平与实验水平，笨鸟先飞，经常请教当时在课题组非常优秀的本科生们，例如李昂同学（现在是本领域的明星教授）等。现在回想，当年非常幸运遇到了杨震教授，非常感激他的悉心栽培。

2.如果不从事化学（科学），还有什么想做的？为什么？

如果不从事化学（科学），我可能从事数学科学研究，我在上小学、中学时对数学非常感兴趣的，可以说到了非常痴迷的程度，当时参加了奥数比赛，还在省里拿了不错的成绩。我大学的第一志愿就是清华大学数学系，但是差了几分，后来阴差阳错被调剂到了中国农业大学学了化学，一直到现在，化学变成了我一生的事业。

3.现在在做哪方面的研究？另外，准备在这块如何展开？

课题组现在主要进行复杂活性天然产物全合成的研究，也会开展基于活性天然产物的药物化学研究。

课题组目前的目标分子大部分具有桥环体系，我们首先开发一些高效构建桥环体系的方法（策略），例如首次建立了Type II [5+2]反应，该策略具有独特性、普适性与实用性，可高效构建多种桥环体系，从而推动并引领了Type II环加成领域的发展；以该反应为关键策略，完成了若干具有桥环体系的天然产物全合成，包括具有挑战性的Cyclocitrinol与Cerorubenic acid-III的首次全合成、以及高难度明星分子Vinigrol的高效不对称全合成。

课题组未来继续考验、拓展与提升Type II [5+2]反应的普适性与实用性，力争该反应成为合成桥环体系的重要反应之一。并继续发展新的反应与策略，以便建立这些复杂桥环天然产物高效全合成的通用合成策略，解决化学选择性、区域选择性和立体选择性等关键科学问题，同时为创新药物的研究提供物质基础与技术保障。

4.请告诉我们对您人生影响最大的一个人是谁？为什么？

北京大学的杨震教授。当年非常幸运选择了杨震教授作为导师，现在才有机会从事充满挑战又令人兴奋的天然产物全合成。可谓一日为师，终身为父。

杨震教授（图来自 Chem-Station）

5.如果能和历史上的某一个人共进晚餐的话，您最希望是谁？为什么？

R. B.Woodward教授，他是有机合成的宗师，在还没有核磁共振仪器的年代，完成了无数极具挑战性的天然产物分子，在维生素B₁₂的全合成中发现了分子轨道对称-守恒原理，并推动了咕啉化学的发展。他是我的超级偶像。（在杨震老师的专访中，杨老师在这个版块同样也选择了R. B.Woodward教授）

6.在您人生中最艰难的一段时间发生在什么时候，怎么克服的？

我个人比较乐观，可能抗压能力较强，好像目前还没有遇到最难的时刻，因为困难最后好像都能解决，关关难过关关过，办法总比困难多。这也许与我们从事天然产物全合成领域有关，全合成极具挑战性，我们很少去谈创造过程，所以看不到所谓的痛苦，但是个人觉得经历痛苦是每一次脱胎换骨之际的必然过程。在全合成过程中，没有一条康庄大道，在目标分子合成的道路上曾经遇到过无数的黑暗，在黑暗中不断摸索，穷尽各种智慧，坚持不下去了还要咬牙坚持，只有不断地走下去，最终迎接光明的到来。绝大多数时候，反应都不是预想那样，失败无数，屡败屡战，越战越勇，内心更加强大。

7.您平时喜欢吃什么？（如果是菜肴的话在哪里吃的最好吃？）

平时喜欢吃妈妈做的菜。在老家吃的家乡特产最美味（李老师是广西玉林市北流市大伦镇人）。

8.自我评价一下自己最大的优点和最头疼的缺点是什么？

个人觉得自己最大的优点是：工作效率高，专注，勤奋；缺点是：太追求完美，英语口语发音不好，我的儿子有时都会笑话我的英语发音。

9.平时工作以外的时间，您都做些什么？（或者回答我们如果现在突然您意外得到一周的假期，您会用它来干什么？）

工作以外的时间，主要进行体育运动，例如与儿子一起打篮球，或者与我的太太一起打排球等，尽可多陪伴家人，因为平时太多的时间在实验室，而陪家人的时间太少了。

10.就您目前对您领域的了解，还有哪些瓶颈没有解决，希望您可以提出瓶颈的问题？

个人觉得需要解决：（1）来源稀缺天然产物的高效合成；（2）有机合成反应产物的高效分离（目前过柱分离产物消耗了大量的体力与时间）。

11.下一次您推荐我们采访谁。（此问题回答仅限中国的化学家以及在海外的华人化学家）。

推荐采访兰州大学樊春安教授。

笔者后记

天然产物全合成，特别是复杂天然产物分子的全合成，一直是分子级别“建筑设计师”的全合成化学家所追求的目标。硕士期间做个短暂的全合成，但是最后还是因为难度太大，驾驭天然产物分子的能力有限。。。。。。 前面写李昂老师专访时说到，全合成化学家无时无刻在挑战大自然的鬼斧神工，我虽不是天然产物全合成专业，但我深知天然产物分子在所有与化学相关领域研究中的重要性。初次了解的李闯创老师是对其工作“明星天然产物Vinigrol的高效不对称全合成”拜读，后来对李老师进行了一些化学家的介绍。当专访的邮件发给李老师时，李老师很爽快的就答应，用了一周的时间对这些问题给了答复。最后，非常感谢李老师给我们提供专访。

化学空间已经好久没有在华人化学家的版块来对化学家进行专访，这也是小编第一篇华人化学家的专访。是一个值得纪念的时间点✿✿ヽ(°▽°)ノ✿，下面就要考虑后面的路如何走下去，读有意义的博士，做有趣的科研。但是继续科普事业，让科学家的贡献得到普及，科学家成为大家心中的网红。

李闯创教授简历：

李闯创：

北京大学博士，美国Scripps研究所博士后，化学系终身教授，2012年被评为深圳市优秀教师，2013年获得深圳市自然科学奖一等奖，2014年获得广东省自然科学奖一等奖，2015年获得国家基金委优秀青年基金，2016年入选广东省百千万工程领军人才，2016年入选国家科技部中青年科技创新领军人才，2017年获得中国化学会“维善”天然产物合成创造奖，2017年获得“Thieme Chemistry Journal Award”奖，2017年入选国家高层次人才特殊支持计划领军人才。

相关链接：

世界著名化学家-李闯创

南科大李闯创团队完成高难度明星分子Vinigrol的高效全合成

成功入选国家中青年科技创新领军人才:攀登者李闯创

南科大李闯创团队最新JACS：高难度天然产物Cerorubenic acid-III的首次全合成

一叶萩分离产物：Flueggine

本文作者：石油醚

概要

汤平平：南开大学元素有机化学国家重点实验室教授，博士生导师。
课题组主页：http://www.tanggroup-nankai.com/

经历

1998-2002年 南开大学化学系 理学学士（导师：项寿鹤 教授）
2002-2007年 上海有机化学研究所，理学博士
2007-2008年 上海有机化学研究所，助理研究员
2008-2012年 哈佛大学化学与化学生物系从事博士后研究
2012- 南开大学元素有机化学国家重点实验室教授，博士生导师
2013- 天津化学化工协同创新中心，研究骨干
2014- 南开大学元素有机化学国家重点实验室，固定研究人员

获奖经历

2019 National Natural Science Fund for Distinguished Young Scholars of China
2018 Young and Middle-Aged Leading Scientists, Engineers and Innovators
2016 Thieme Chemistry Journal Award
2015 Chinese Chemical Society Award for Outstanding Young Chemist
2015 Asian Core Program Lectureship Award
2015 National Science Fund for Distinguished Young Scholars
2012 Award for Thousand Young Talents

研究方向

汤课题组主要的研究方向是具有药物活性的天然产物的全合成和有机化学分子的选择性氟化反应。汤课题组的终极目标是将有机分子的氟化反应与天然产物的全合成结合起来，开发新的药物。

 天然产物全合成¹
全合成是由简单的或可商购的前体完成的复杂分子（通常是天然产物）的完整化学合成。 汤小组特别关注具有重要生物活性成分，这些成分可以进一步氟化以用于生物活性测试。汤小组首次从常见的中间体中完成了Schilancidilactones A, B and Schilancitrilactones A, B, C 的全合成（图 1 ）²。 关键步骤包括分子内自由基环化，后期卤化和AIBN介导或Ni催化的分子间自由基交叉偶联反应。

图 1 天然产物全合成

有机氟化学
由于引入氟的传统方法通常很苛刻，不适合复杂分子的后期官能团化。因此，在温和条件下开发高效，高选择性的新方法和全新试剂用于合成氟化复杂分子是非常必要和迫切的。
1）C–H键官能团化^3,4
C－H键的官能团化领域发展，已经深深改变了化学家合成天然产物和生物活性分子的方式，从而实现了快速有效的衍生化。汤的团队致力于开发高效，高选择性的氟化方法，以实现多种不同底物的选择性C–H键官能团化（图 2 ），实现从简单的商品化学品到复杂的天然产物和药物的转变。

图 2 C–H键官能团化

2）新型三氟甲氧基化试剂的开发^5-9
三氟甲基芳基磺酸盐（TFMS）已作为三氟甲氧基化试剂被众多小组广泛地研究，可用于汤小组中的大量转化（图 3 ）。该方法稳定，易于操作且易于被亲核试剂触发以原位递送三氟甲氧基团。

图 3 新型三氟甲氧基化试剂的开发

3）新药研发
由于氟原子的特殊性质，氟原子的引入可以显著改变分子的电学性质，并增加分子代谢和脂肪溶解性的稳定性。初步的生物测定表明，一些萜类化合物具有令人着迷的生物活性，例如抗肿瘤，抗肝炎，抗HIV-1。通过之前实用的合成路线，汤小组成功地以高收率和出色的对映选择性合成了各种复杂的氟化化合物。目前，生物活性测试正在进行中。

参考文献

1. Wang, L.; Wang, H.; Li, Y.; Tang, P., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54 (19), 5732-5735, doi:10.1002/anie.201501169.
2. Wang, H.; Zhang, X.; Tang, P., Chem. Sci. 2017, 8 (10), 7246-7250, doi:10.1039/C7SC03293E.
3. Li, Y.; Jiang, X.; Zhao, C.; Fu, X.; Xu, X.; Tang, P., ACS Catal. 2017, 7 (3), 1606-1609, doi:10.1021/acscatal.6b03529.
4. Guo, S.; Zhang, X.; Tang, P., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54 (13), 4065-4069, doi:10.1002/anie.201411807.
5. Yang, S.; Chen, M.; Tang, P., Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58 (23), 7840-7844, doi:10.1002/anie.201901447.
6. Wang, F.; Xu, P.; Cong, F.; Tang, P., Chem. Sci. 2018, 9 (47), 8836-8841, doi:10.1039/C8SC03730B.
7. Liu, J.; Wei, Y.; Tang, P., J. Am. Chem. Soc. 2018, 140 (45), 15194-15199, doi:10.1021/jacs.8b10298.
8. Guo, S.; Cong, F.; Guo, R.; Wang, L.; Tang, P., Nat. Chem. 2017, 9 (6), 546-551, doi:10.1038/nchem.2711.
9. Cong, F.; Wei, Y.; Tang, P., Chem. Commun. 2018, 54 (35), 4473-4476, doi:10.1039/C8CC01096J.

本文作者：石油醚

概要

杨震：北京大学深圳研究生院常务副院长、化学生物学与生物技术学院教授以及课题组长。课题组主页：http://web.pkusz.edu.cn/yang/

教育经历

• 1978-1982年 沈阳药科大学获得学士学位（药物化学）
• 1983-1986年 沈阳药科大学获得硕士学位（药物化学）
• 1989-1992年 香港中文大学获得博士学位（导师：黄乃正院士）

工作经历

• 1992-1995年 斯克利普斯研究所博士后（Professor K. C. Nicolaou）
• 1995-1998年 斯克利普斯研究所化学系助理教授
• 1998-2001年 化学与细胞生物学研究所，研究员
• 2001-2005年  纽约VivoQuest有限公司，共同创始人兼化学主任
• 2005-        纽约XTC生物制药有限公司，化学主任
• 2001-          北京大学，化学系，长江学者，教授
• 2003-          PKUSZ化学基因组学重点实验室主任
• 2006–       PKUSZ化学生物与生物技术学院院长

获奖经历

• 2000                国家杰出青年科学基金（海外项目）
• 2004                国家杰出青年科学基金
• 2005                礼来科学成就奖（中国）
• 2008                The Asian Core Program Lectureship Award, the Asian Cutting-Edge Organic Chemistry programs
• 2009                北京大学宝钢优秀教师奖
• 2010                无锡制药公司生命科学杰出奖（金牌）
• 2013                “周维善”合成创新奖 （中国化学会）
• 2013                 南粤百名杰出学者奖（广东省）
• 2013                 深圳市自然科学一等奖
• 2014                 广东省自然科学一等奖
• 2014                 云南省自然科学特等奖
• 2016                 国家自然科学奖二等奖

研究方向

天然产物是与人类共同进化的产物，是保持生物圈内动植物共同存在的物质基础。天然产物具有的结构多样性，重要的生物学活性以及它们间的构效关系代表了天然产物在药物研发中的特殊地位。因此，天然产物必定在生命科学和新药研发中扮演着重要的角色。杨振震教授课题组围绕着具有重要活性的复杂天然产物开展全合成研究，致力于发展高效、新颖的合成方法学并应用于具有生物活性的复杂天然产物和小分子化合物的全合成，从而为后续的生物医学研究与新药研发提供研究基础（图 1）。

图 1 杨震教授课题组研究方向

1. 新的合成方法学的研究

膦配体可以高效促进钯催化偶联反应的发生。虽然膦配体在钯催化的交叉偶联反应中起着重要作用，但是，膦配体通常需要在惰性气氛或干燥条件下处理，有时会在高温下遭受明显的P－C键降解，从而导致钯聚集并影响催化活性等方面的问题严重阻碍了钯催化交叉偶联反应的发展。近年来，无膦配体，例如氮杂环卡宾（NHC）和含硫配体已被用于某些金属催化的合成转化中，这为新配体促进钯催化的交叉偶联反应开辟了新的机会。

硫脲是一种在空气中很稳定的化合物。通过改变氮上的取代基可以以中性态或单阴离子或二阴离子形式与金属中心配位。因此，可以通过修饰它们的氮取代基来改变它们的物理和化学性质去催化化学家所设计的反应^1-8。杨震教授课题组最近合成了两种类型的硫脲L1和L2，它们可有效地应用于钯催化羰基化反应和交叉偶联反应（图 2）。

图 2 新合成方法学的研究

2. 全合成^9-19

全合成的目的是通过一系列反应达到目标分子。因此，成功的全合成将在很大程度上取决于

（1）正确选择的目标分子；

（2）精心设计的综合策略；

（3）有效运用的综合战术。

杨震教授小组目前涉及两种有趣且具有挑战性的天然产物的全合成，以此作为合成目标，为学生提供了充分的机会来发现和创造自己的化学之美。 以下天然产物被举例说明了目前在实验室中进行的合成靶标的实例（图 3）。

图 3 全合成

3. 化学生物学^{20, 21}

化学遗传学是一种研究方法，它利用小分子直接实时改变蛋白质的工作方式，而不是通过操纵它们的基因来间接改变蛋白质的工作方式。它被用于识别哪些蛋白质调节不同的生物过程，了解蛋白质如何发挥其生物学功能的分子细节，以及识别可能具有医疗价值的小分子。杨震教授课题组对于禽流感病毒（H5N1）入侵细胞时所需膜蛋白为靶点筛选以及GSK3β/COK2等方面化学生物学的研究（图 4）。

图 4 化学生物学

其他

Chem－Station对杨震教授做了题为“构建全碳手性中心・复杂天然产物的全合成ー杨震　教授”的专访（图 5）。

图 5 杨震教授专访（图来自Chem-Station）

参考文献

• [1] Li, J.; Shi, L.-L.;  Chen, J.;  Gong, J.; Yang, Z., Thioureas as Ligands in Organometallic Reactions. Synthesis 2014, 46 (15), 2007-2023, doi:10.1055/s-0034-1378209.
• [2] Wang, Y.; Xu, L.;  Yu, R.;  Chen, J.; Yang, Z., CoBr2–TMTU–zinc catalysed-Pauson–Khand reaction. Chemical Communications 2012, 48 (66), 8183-8185, doi:10.1039/C2CC17971G.
• [3] Wu, N.; Deng, L.;  Liu, L.;  Liu, Q.;  Li, C.; Yang, Z., Reverse Regioselectivity in the Palladium(II) Thiourea Catalyzed Intermolecular Pauson–Khand Reaction. Chem. Asian. J. 2013, 8 (1), 65-68, doi:10.1002/asia.201200783.
• [4] Gao, Y.-X.; Chang, L.;  Shi, H.;  Liang, B.;  Wongkhan, K.;  Chaiyaveij, D.;  Batsanov, A. S.;  Marder, T. B.;  Li, C.-C.;  Yang, Z.; Huang, Y., A Thiourea-Oxazoline Library with Axial Chirality: Ligand Synthesis and Studies of the Palladium-Catalyzed Enantioselective Bis(methoxycarbonylation) of Terminal Olefins. Adv. Synth. Catal. 2010, 352 (11‐12), 1955-1966, doi:10.1002/adsc.201000070.
• [5] Liu, J.; Wang, H.;  Zhang, H.;  Wu, X.;  Zhang, H.;  Deng, Y.;  Yang, Z.; Lei, A., Identification of a Highly Efficient Alkylated Pincer Thioimido–Palladium(II) Complex as the Active Catalyst in Negishi Coupling. Chem. Eur. J. 2009, 15 (17), 4437-4445, doi:10.1002/chem.200802238.
• [6] Xiao, Q.; Wang, W.-H.;  Liu, G.;  Meng, F.-K.;  Chen, J.-H.;  Yang, Z.; Shi, Z.-J., Direct Imidation to Construct 1H-Benzo[d]imidazole through PdII-Catalyzed CH Activation Promoted by Thiourea. Chem. Eur. J. 2009, 15 (30), 7292-7296, doi:10.1002/chem.200900154.
• [7] Mingji, D.; Liang, B.;  Wang, C.;  You, Z.;  Xiang, J.;  Dong, G.;  Chen, J.; Yang, Z., A Novel Thiourea Ligand Applied in the Pd-Catalyzed Heck, Suzuki and Suzuki Carbonylative Reactions. Adv. Synth. Catal. 2004, 346 (13‐15), 1669-1673, doi:10.1002/adsc.200404165.
• [8] Dai, M.; Wang, C.;  Dong, G.;  Xiang, J.;  Luo, T.;  Liang, B.;  Chen, J.; Yang, Z., Development of Thiourea-Based Ligands for the Palladium-Catalyzed Bis(methoxycarbonylation) of Terminal Olefins. Eur. J. Org. Chem. 2003, 2003 (22), 4346-4348, doi:10.1002/ejoc.200300543.
• [9] Liang, X.-T.; Chen, J.-H.; Yang, Z., Asymmetric Total Synthesis of (−)-Spirochensilide A. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142 (18), 8116-8121, doi:10.1021/jacs.0c02522.
• [10] Qu, Y.; Wang, Z.;  Zhang, Z.;  Zhang, W.;  Huang, J.; Yang, Z., Asymmetric Total Synthesis of (+)-Waihoensene. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142 (14), 6511-6515, doi:10.1021/jacs.0c02143.
• [11] Yan, Z.; Zhao, C.;  Gong, J.; Yang, Z., Asymmetric Total Synthesis of (−)-Guignardones A and B. Org. Lett. 2020, 22 (4), 1644-1647, doi:10.1021/acs.orglett.0c00241.
• [12] Jiang, Y.-L.; Yu, H.-X.;  Li, Y.;  Qu, P.;  Han, Y.-X.;  Chen, J.-H.; Yang, Z., Asymmetric Total Synthesis of Pre-schisanartanin C. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142 (1), 573-580, doi:10.1021/jacs.9b11872.
• [13] Yang, Z., The Journey of Schinortriterpenoid Total Syntheses. Acc. Chem. Res. 2019, 52 (2), 480-491, doi:10.1021/acs.accounts.8b00569.
• [14] Huang, Z.; Huang, J.;  Qu, Y.;  Zhang, W.;  Gong, J.; Yang, Z., Total Syntheses of Crinipellins Enabled by Cobalt-Mediated and Palladium-Catalyzed Intramolecular Pauson–Khand Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57 (28), 8744-8748, doi:10.1002/anie.201805143.
• [15] Zhang, P.-P.; Yan, Z.-M.;  Li, Y.-H.;  Gong, J.-X.; Yang, Z., Enantioselective Total Synthesis of (−)-Pavidolide B. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139 (40), 13989-13992, doi:10.1021/jacs.7b07388.
• [16] Han, Y.-X.; Jiang, Y.-L.;  Li, Y.;  Yu, H.-X.;  Tong, B.-Q.;  Niu, Z.;  Zhou, S.-J.;  Liu, S.;  Lan, Y.;  Chen, J.-H.; Yang, Z., Biomimetically inspired asymmetric total synthesis of (+)-19-dehydroxyl arisandilactone A. Nat. Commun. 2017, 8 (1), 14233, doi:10.1038/ncomms14233.
• [17] Liu, D.-D.; Sun, T.-W.;  Wang, K.-Y.;  Lu, Y.;  Zhang, S.-L.;  Li, Y.-H.;  Jiang, Y.-L.;  Chen, J.-H.; Yang, Z., Asymmetric Total Synthesis of Lancifodilactone G Acetate. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139 (16), 5732-5735, doi:10.1021/jacs.7b02561.
• [18] Li, F.; Tu, Q.;  Chen, S.;  Zhu, L.;  Lan, Y.;  Gong, J.; Yang, Z., Bioinspired Asymmetric Synthesis of Hispidanin A. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56 (21), 5844-5848, doi:10.1002/anie.201700838.
• [19] Lv, C.; Yan, X.;  Tu, Q.;  Di, Y.;  Yuan, C.;  Fang, X.;  Ben-David, Y.;  Xia, L.;  Gong, J.;  Shen, Y.;  Yang, Z.; Hao, X., Isolation and Asymmetric Total Synthesis of Perforanoid A. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55 (26), 7539-7543, doi:10.1002/anie.201602783.
• [20] Zou, H.; Zhou, L.;  Li, Y.;  Cui, Y.;  Zhong, H.;  Pan, Z.;  Yang, Z.; Quan, J., Benzo[e]isoindole-1,3-diones as Potential Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3). Synthesis, Kinase Inhibitory Activity, Zebrafish Phenotype, and Modeling of Binding Mode. J. Med. Chem. 2010, 53 (3), 994-1003, doi:10.1021/jm9013373.
• [21] Zhong, H.; Zou, H.;  Semenov, M. V.;  Moshinsky, D.;  He, X.;  Huang, H.;  Li, S.;  Quan, J.;  Yang, Z.; Lin, S., Characterization and development of novel small-molecules inhibiting GSK3 and activating Wnt signaling. Mol. BioSyst. 2009, 5 (11), 1356-1360, doi:10.1039/B905752H.

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本文作者：石油醚

概要

Scott A. Snyder：美国芝加哥大学化学系教授，有机化学家。课题组主页：http://snyder-group.uchicago.edu/

经历

• 1995年-1999年 威廉姆斯学院获得化学学士学位（Professor J. Hodge Markgraf）
• 1999年-2004年 斯克里普斯研究所获得有机化学博士学位（Professor K. C. Nicolaou）
• 2004年-2006年 NIH博士后（Professor E. J. Corey）
• 2006年-2011年 哥伦比亚大学化学系助理教授
• 2011年-2013年 哥伦比亚大学化学系副教授（终身制）
• 2013年-2015年 斯克里普斯研究所化学系副教授（终身制）
• 2015年-至今    芝加哥大学化学系教授
• 2018年-至今    芝加哥大学化学系教授副主席
• 2018年-至今    芝加哥大学系主任

获奖经历

• Visiting Professor, IIT–Bombay, 2019
• Swiss Chemical Society Lectureship, 2018
• Llewellyn John and Harriet Manchester Quantrell Award for Excellence in Undergraduate
• Teaching, University of Chicago, 2017
• The Chemical Record Lectureship, 2013
• Amgen Young Investigator Award, 2012
• Arthur C. Cope Scholar Award from the American Chemical Society, 2011
• DuPont Young Professor Award, 2011
• Alfred P. Sloan Foundation Research Fellowship, 2010
• Bristol-Myers Squibb Unrestricted Grant in Synthetic Organic Chemistry, 2010
• Eli Lilly Grantee Award, 2009
• National Institutes of Health Postdoctoral Fellowship, 2004
• Bristol-Myers Squibb Graduate Fellowship in Synthetic Organic Chemistry, 2003
• Lesly Starr Shelton Award for Excellence in Chemistry Graduate Studies at TSRI, 2003
• Graduate fellowship from Pfizer, Inc., 2002
• Best Talk Prize at the annual TSRI graduate retreat, 2002
• National Science Foundation Predoctoral Fellowship, 1999
• Elected to Associate Membership in Sigma Xi, 1999
• John Sabin Adriance Prize at Williams College, 1999
• Frank C. Goodrich Prize at Williams College, 1999
• Barry M. Goldwater Science and Engineering Fellowship, 1998
• Elected to the Williams College Chapter of Phi Beta Kappa, 1998
• Pfizer Undergraduate Summer Research Fellowship in Synthetic Organic Chemistry, 1997
• Harold H. Warren Prize at Williams College, 1996
• Semifinalist in the Westinghouse Science Talent Search, 1995
• National Finalist in the United States Chemistry Olympiad, 1995

研究方向

Scott A. Snyder教授受到大自然通过高度受控的环化和功能化化学方法对成千上万种天然产物进行化学选择性合成的灵感，从而提供了课题组研究的思路，并确定了值得实验室深入研究的最终目标。 迄今为止，Snyder教授的工作集中在低聚多酚、天然产物的卤化、立体化学密集的萜烯和多环生物碱等方面的全合成，并提供了几种应用于天然产物合成中具有广泛适用性的新试剂、新策略和新方法。

1. 化学选择性卤化

卤化反应已广泛用于医药、农药、染料、香料、增塑剂、阻燃剂等及其中间体等行业，制取各种重要的原料、精细化学品的中间体以及工业溶剂等，是有机合成的重要岗位之一。如何高化学选择性和立体控制的卤化反应引起了许多科学家的兴趣。Snyder教授开发了一类广泛有效的化学选择性卤化试剂^1-3。（其中Et₂SBr•SbCl₅Br（BDSB）是旗舰产品，可从Sigma-Aldrich购买）。在合成实例中证明了该类卤化试剂的高效性和选择性，其中包括：1）通过6次全合成以及正式全合成（包括Peysonnol A）证明了该类试剂是第一种由卤代引发实现高度多样化的萜烯的多烯环化反应的化合物；2）使用该类卤代试剂实现了Laurencia类^4,5的8－和9－溴代物的合成，并在laurefucin的合成中使用独特的生物遗传假设完成了其他卤素源无法实现的位置选择性亲电芳族取代；3）萘二酚A1全合成的高对映选择性烯烃二氯化，证明了卤化试剂在烯烃的不对称卤化方面的潜在价值（图 1）。

图 1 化学选择性卤化（图来自Snyder教授课题组主页）

2. 多环构建策略

Snyder教授开发了许多用于快速构建多环的策略和方法^6-8。如；1）Snyder教授羟醛缩合，Diels-Alder化学以及环扩张，以简洁和非对映体控制的方式，使用单一手性中心的化合物构建了立体化学复杂和官能团稀少的萜烯Rippertenol⁹；2）在研究紧凑型生物碱¹⁰（例如Scholarisine 和norsecurinines家族）时，开发了独特的C－H官能团化^11,12和N－杂环卡宾诱导的串联结构¹³，来迅速构建多个环系统。 基于上面的工作的启发，Snyder教授希望可以为化学生物学的进一步研究提供的材料；3）开创了一种基于对不明显起始材料的识别和一些化学选择性转化以及反应级联的策略，完成了多个不同多聚天然产物家族^14-18受控性（有时是克级）合成，并释放其成员进行进一步的生物学研究的障碍（Resveratrol, Rosmarinic acid, Myrmicarin, and Coccinellid家族的天然产物¹⁹）；4）Snyder教授课题组发展了一种利用季碳中心高效合成萜烯类化合物的方法^20-22，他们充分利用分子中的每一个季碳中心以指导其他季碳中心的构建，无需引入过多的官能团，由此简化分子的合成过程，并通过这一策略完成了conidiogenone家族化合物²²的高效模块化合成（图 2）。

图 2 多环构建（图来自Snyder教授主页以及Nature）

全合成工作介绍

（1） Regioselective reactions for programmable resveratrol oligomer synthesis

Snyder, S. A., Gollner, A. & Chiriac, M. Nature, (2011) 474, 461-466, DOI: 10.1038/nature10197.

白藜芦醇是一种非黄酮类多酚化合物，是许多植物受到刺激时产生的一种抗毒素。体外实验及动物实验表明，白藜芦醇有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用。饱和脂肪－白藜芦醇的低聚物尽管具有很高的生物活性，但仍被广泛忽略。其被忽略的主要障碍是无法轻易从天然产物的中分离得到以及轻松地合成制备方面的挑战。Snyder教授通过三阶段设计完成了白藜芦醇家族的可编程，受控和潜在可扩展的合成天然产物全合成。合成策略和试剂指导的化学功能化作用，被用来区分多个具有相同或相似反应性的位点的两个不同核心，最终产生五个更高阶的天然产物。Snyder教授的这项工作表明：在生物合成研究另有说明的情况下，复杂材料的挑战性，位置选择性功能化是可能的，并为释放同类天然产物的生化潜力提供了有效的材料和工具。

图 3 白藜芦醇的受控性合成（来自Nature）

（2） Quaternary-centre-guided synthesis of complex polycyclic terpenes

Hu, P., Chi, H.M., DeBacker, K.C., & Snyder, S. A. Nature (2019), 569, 703-707, DOI: 10.1038/s41586-019-1179-2

季碳中心普遍存在于天然产物（如萜烯类）和药物分子中，对于天然产物的生理活性或药物的代谢稳定性具有重要影响。事实上，被不少人视为合成“搅局者”的季碳中心本身还有“带路党”属性，它的存在可促进某些结构的构建，如通过Thorpe–Ingold效应提高环化反应的速率、通过位阻效应提高反应选择性。基于季碳中心在合成中的特殊作用，Snyder教授课题组发展了一种利用季碳中心高效合成萜烯类化合物的方法，他们充分利用分子中的每一个季碳中心以指导其他季碳中心的构建，无需引入过多的官能团，由此简化分子的合成过程，并通过这一策略完成了conidiogenone家族化合物的高效模块化合成²³（图 4）。

图 4 季碳中心指导复杂天然产物的全合成

其他

• Snyder教授除了科研做的好，还给研究生上现代有机合成反应，主要在天然产物全合成的背景下介绍反应实例。（课程主页：http://snyder-group.uchicago.edu/teaching.html）
• Snyder教授编写了许多教科书，如 《Classics in Total Synthesis II: More Targets, Strategies, Methods》《Orangic Chemistry》

参考文献

• [1] Zhang, Y.-A., Yaw, N. & Snyder, S. A. General Synthetic Approach for the Laurencia Family of Natural Products Empowered by a Potentially Biomimetic Ring Expansion. J. Am. Chem. Soc. (2019) 141, 7776-7788, doi:10.1021/jacs.9b01088.
• [2] Schevenels, F. T., Shen, M. & Snyder, S. A. Isolable and Readily Handled Halophosphonium Pre-reagents for Hydro- and Deuteriohalogenation. J. Am. Chem. Soc. (2017) 139, 6329-6337, doi:10.1021/jacs.6b12653.
• [3] Snyder, S. A. & Treitler, D. S. Et2SBr⋅SbCl5Br: An Effective Reagent for Direct Bromonium-Induced Polyene Cyclizations. Angew. Chem. Int. Ed. (2009) 48, 7899-7903, doi:10.1002/anie.200903834.
• [4] Snyder, S. A., Brucks, A. P., Treitler, D. S. & Moga, I. Concise Synthetic Approaches for the Laurencia Family: Formal Total Syntheses of (±)-Laurefucin and (±)-E- and (±)-Z-Pinnatifidenyne. J. Am. Chem. Soc. (2012) 134, 17714-17721, doi:10.1021/ja3076988.
• [5] Snyder, S. A., Treitler, D. S., Brucks, A. P. & Sattler, W. A General Strategy for the Stereocontrolled Preparation of Diverse 8- and 9-Membered Laurencia-Type Bromoethers. J. Am. Chem. Soc. (2011) 133, 15898-15901, doi:10.1021/ja2069449.
• [6] Lisnyak, V. G. & Snyder, S. A. A Concise, Enantiospecific Total Synthesis of Chilocorine C Fueled by a Reductive Cyclization/Mannich Reaction Cascade. J. Am. Chem. Soc. (2020) 142, 12027-12033, doi:10.1021/jacs.0c04914.
• [7] Yi, H., Hu, P. & Snyder, S. A. Development and Elucidation of a Pd-Based Cyclization–Oxygenation Sequence for Natural Product Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. (2020). 59, 2674-2678, doi:10.1002/anie.201913730.
• [8] Zhou, Z., Gao, A. X. & Snyder, S. A. Total Synthesis of (+)-Arborisidine. J. Am. Chem. Soc. (2019) 141, 7715-7720, doi:10.1021/jacs.9b03248.
• [9] Snyder, S. A., Wespe, D. A. & von Hof, J. M. A Concise, Stereocontrolled Total Synthesis of Rippertenol. J. Am. Chem. Soc. (2011) 133, 8850-8853, doi:10.1021/ja202859f.
• [10] Gan, P., Pitzen, J., Qu, P. & Snyder, S. A. Total Synthesis of the Caged Indole Alkaloid Arboridinine Enabled by aza-Prins and Metal-Mediated Cyclizations. J. Am. Chem. Soc. (2018), 140, 919-925, doi:10.1021/jacs.7b07724
• [11] Ye, Q., Qu, P. & Snyder, S. A. Total Syntheses of Scaparvins B, C, and D Enabled by a Key C–H Functionalization. J. Am. Chem. Soc. (2017) 139, 18428-18431, doi:10.1021/jacs.7b06185.
• [12] Smith, M. W. & Snyder, S. A. A Concise Total Synthesis of (+)-Scholarisine A Empowered by a Unique C–H Arylation. J. Am. Chem. Soc. (2013) 135, 12964-12967, doi:10.1021/ja406546k.
• [13] ElSohly, A. M., Wespe, D. A., Poore, T. J. & Snyder, S. A. An Efficient Approach to the Securinega Alkaloids Empowered by Cooperative N-Heterocyclic Carbene/Lewis Acid Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. (2013) 52, 5789-5794, doi:10.1002/anie.201301849.
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• [15] Jepsen, T. H. et al. Harnessing Quinone Methides: Total Synthesis of (±)-Vaticanol A. Angew. Chem. Int. Ed. (2014) 53, 6747-6751, doi:10.1002/anie.201402858.
• [16] Snyder, S. A., Gollner, A. & Chiriac, M. I. Regioselective reactions for programmable resveratrol oligomer synthesis. Nature , (2011), 474, 461-466, doi:10.1038/nature10197
• [17] Snyder, S. A., Breazzano, S. P., Ross, A. G., Lin, Y. & Zografos, A. L. Total Synthesis of Diverse Carbogenic Complexity within the Resveratrol Class from a Common Building Block. J. Am. Chem. Soc. (2009), 131, 1753-1765, doi:10.1021/ja806183r.
• [18] Snyder, S. A., Zografos, A. L. & Lin, Y. Total Synthesis of Resveratrol-Based Natural Products: A Chemoselective Solution. Angew. Chem. Int. Ed. (2007), 46, 8186-8191, doi:10.1002/anie.200703333.
• [19] Sherwood, T. C., Trotta, A. H. & Snyder, S. A. A Strategy for Complex Dimer Formation When Biomimicry Fails: Total Synthesis of Ten Coccinellid Alkaloids. J. Am. Chem. Soc. (2014), 136, 9743-9753, doi:10.1021/ja5045852
• [20] Peng, C., Arya, P., Zhou, Z. & Snyder, S. A. A Concise Total Synthesis of (+)-Waihoensene Guided by Quaternary Center Analysis. Angew. Chem. Int. Ed. (2020) n/a, doi:10.1002/anie.202004177.
• [21] Hu, P. & Snyder, S. A. Enantiospecific Total Synthesis of the Highly Strained (−)-Presilphiperfolan-8-ol via a Pd-Catalyzed Tandem Cyclization. J. Am. Chem. Soc. (2017) 139, 5007-5010, doi:10.1021/jacs.7b01454.
• [22] Hu, P. et al. Quaternary-centre-guided synthesis of complex polycyclic terpenes. Nature (2019), 569, 703-707, doi:10.1038/s41586-019-1179-2
• [23] Nature：从“搅局者”到“带路党”，季碳中心指导的复杂萜烯合成

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本文作者：石油醚

概要

Martin D. Smith, 英国牛津大学有机化学教授和海伦·马丁研究员，，CDT生物医学合成专业的主任，EPSRC合成博士培养中心主任，牛津大学生物医学系。其主要在不对称催化和天然产物全合成方面的工作。

课题组主页：http://msmith.chem.ox.ac.uk/

经历

• 1991年-1995年  牛津大学获得学士学位
• 1995年-1999年  牛津大学获得博士学位 (Professor George W. J. Fleet)
• 2000年-2003年  DraperQs公司研究员转到剑桥大学 (Professor Steven V.Ley)
• 2002年-2008年 剑桥大学化学系研究员和彭布罗克学院Bristol Myers Squibb 研究员
• 2008年-至今    牛津大学有机化学系教授

研究方向

Martin D. Smith教授小组是合成化学研究小组，致力于对映选择性催化，复杂分子的成以及非共价相互作用的研究和开发。（Fig.1）

Figure 1 Smith教授课题组研究方向

1. 对映选择性催化

Smith小组工作的重点是开发用于合成复杂分子的对映选择性催化的方法。近年来，课题组一直致力于手性抗衡离子在立体化学中的应用^1,2。Smith小组最初开创的对映选择性电环化方法的研究导致了合成二氢吲哚的合成，从而为相转移催化机理的机理提供了新的机遇和思路。基于此，将对映选择性电环化方法的研究扩展到吡咯并吲哚和吲哚的合成中^3,4，并证明了对映选择性的 5-endo-trig Michael 加成反应并不总是受几何约束所阻碍。（如Baldwin规则所体现）（Fig.2）

Figure 2对映选择性催化合成方法

近日，Smith教授的工作集中在轴向手性分子合成的方法上，包括联芳基轴手性化合物（动态动力学拆分或对映选择性SNAr反应）^5-8和螺环骨架茚酮⁹（对映选择性酮C-酰化反应），以及与Robert Paton教授小组合作用DFT计算的动力学分析来研究这些反应。（Fig. 3）

Figure 3 轴手性化合物的构建

2. 复杂分子的全合成

Smith教授致力于使用串联反应来缩短或加速合成反应，从而完成复杂天然产物的全合成。 课题组已经通过分子内烯胺-Michael串联还原反应完成了(-)-Gephyrotoxin的合成¹⁰，该方法分9步完成了天然产物的全合成以及其绝对构型的确定。使用联烯-烯-炔的复分解串联反应和紫外线介导的芳基化以最短的步骤完成了rac–吗啡的合成¹¹。紫外线介导转化的敏感性使得Smith教授研究一种可见光介导的6π构环过程¹²来替代紫外光介导的方法。（Fig.4）

Figure 4 天然产物的全合成

3. 非共价相互作用的研究和开发

课题组建立通过氢键稳定的结构^13-15，例如螺旋结构，片状结构和转向结构，并使用设计好的β-转向结构来生成高效的氢键合催化剂，该类催化剂在低催化量条件下提供很了高的对映选择性。

Figue 5非共价相互作用的研究和开发

Smith教授对CHH···O结构相互作用的影响特别感兴趣¹⁶，并通过一系列溶液和固态研究对此进行了探讨，这些研究表明在某些情况下CHH···O可以作为决定因素，而不是构象的结果。早期的相转移催化研究中，还表明了这种相互作用在手性铵盐反应中的重要性。

其他

2018年Angew对Martin D. Smith教授个人进行了介绍。

（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201712087）

Martin D. Smith教授最喜欢的规则是“伍德沃德-霍夫曼规则。”

Martin D. Smith教授心中“科学”的英雄是James Cook, R. B. Woodward, and Nikola Tesla”

Martin D. Smith教授告诫“年轻人应该学习化学，因为“只有通过正确地运用科学才能获得力量，财富和威望”

参考文献

• [1] Maciver, E. E., Thompson, S. & Smith, M. D. Catalytic Asymmetric 6π Electrocyclization: Enantioselective Synthesis of Functionalized Indolines. Angew. Chem. Int. Ed. (2009) 48, 9979-9982, doi:10.1002/anie.200905169.
• [2] Kiss, E. et al. A Counterion-Directed Approach to the Diels–Alder Paradigm: Cascade Synthesis of Tricyclic Fused Cyclopropanes. Angew. Chem. Int. Ed. (2016) 55, 13813-13817, doi:10.1002/anie.201608534.
• [3] Sharma, K. et al. Cation-Controlled Enantioselective and Diastereoselective Synthesis of Indolines: An Autoinductive Phase-Transfer Initiated 5-endo-trig Process. J. Am. Chem. Soc. (2015) 137, 13414-13424, doi:10.1021/jacs.5b08834.
• [4] Johnston, C. P. et al. Catalytic enantioselective synthesis of indanes by a cation-directed 5-endo-trig cyclization. Nat. Chem. (2015) 7, 171-177, doi:10.1038/nchem.2150.
• [5] Jolliffe, J. D., Armstrong, R. J. & Smith, M. D. Catalytic enantioselective synthesis of atropisomeric biaryls by a cation-directed O-alkylation. Nat. Chem. (2017) 9, 558-562, doi:10.1038/nchem.2710.
• [6] Jones, B. A., Balan, T., Jolliffe, J. D., Campbell, C. D. & Smith, M. D. Practical and Scalable Kinetic Resolution of BINOLs Mediated by a Chiral Counterion. Angew. Chem. Int. Ed. (2019) 58, 4596-4600, doi:10.1002/anie.201814381.
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• [8] Armstrong, R. J. & Smith, M. D. Catalytic Enantioselective Synthesis of Atropisomeric Biaryls: A Cation-Directed Nucleophilic Aromatic Substitution Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. (2014) 53, 12822-12826, doi:10.1002/anie.201408205.
• [9] Rahemtulla, B. F., Clark, H. F. & Smith, M. D. Catalytic Enantioselective Synthesis of C1- and C2-Symmetric Spirobiindanones through Counterion-Directed Enolate C-Acylation. Angew. Chem. Int. Ed. (2016) 55, 13180-13183, doi:10.1002/anie.201607731.
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• [11] Chu, S., Münster, N., Balan, T. & Smith, M. D. A Cascade Strategy Enables a Total Synthesis of (±)-Morphine. Angew. Chem. Int. Ed. (2016) 55, 14306-14309, doi:10.1002/anie.201608526.
• [12] Münster, N., Parker, N. A., van Dijk, L., Paton, R. S. & Smith, M. D. Visible Light Photocatalysis of 6π Heterocyclization. Angew. Chem. Int. Ed. (2017) 56, 9468-9472, doi:10.1002/anie.201705333.
• [13] Jones, C. R., Dan Pantoş, G., Morrison, A. J. & Smith, M. D. Plagiarizing Proteins: Enhancing Efficiency in Asymmetric Hydrogen-Bonding Catalysis through Positive Cooperativity. Angew. Chem. Int. Ed. (2009) 48, 7391-7394, doi:10.1002/anie.200903063.
• [14] Jones, C. R. et al. A Nonpeptidic Reverse Turn that Promotes Parallel Sheet Structure Stabilized by C-H⋅⋅⋅O Hydrogen Bonds in a Cyclopropane γ-Peptide. Angew. Chem. Int. Ed. (2008) 47, 7099-7102, doi:10.1002/anie.200802648.
• [15] Jones, C. R., Baruah, P. K., Thompson, A. L., Scheiner, S. & Smith, M. D. Can a C–H···O Interaction Be a Determinant of Conformation? J. Am. Chem. Soc. (2012) 134, 12064-12071, doi:10.1021/ja301318a.
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概要

1975年美国Columbia大学化学实验室 (Chemistry Laboratories, Columbia University)的Stork研究组首次在强碱性条件(如LHMDS, NaHMDS, KHMDS)下，通过羟基保护(如TMS, TBDPS, EE等)氰醇的分子内烷基化过程进行的成环反应，成功完成3-5员环的构建，并成功应用于PGE₁及PGF2α的全合成^[1]-[3]。

1978年，日本东京工业大学化学工程系 (東京工業大学化学工学部, Department of Chemical Engineering, Tokyo Institute of Technology)的高桥孝志 (高橋 孝志 , Takahashi Takashi)研究组进一步将上述环化条件成功应用于中环与大环化合物的合成^[4]-[8]。

文献中将通过羟基保护 (如TMS, EE)氰醇的分子内烷基化过程而进行的环化反应称为Stork-Takahashi氰醇环化 (Stork-Takahashi cyanohydrin cyclization)。该反应条件温和，整个过程无需高度稀释的条件，同时具有优良的产率。目前，该反应已经广泛应用于各类天然产物全合成中环系构建时的关键步骤^[9]-[12]。

基本文献

• [1] G. Stork, J. C. Depezay, J. d’Angelo, Tetrahedron Lett. 1975, 16, 389. doi: 10.1016/S0040-4039(00)71874-0.
• [2] G. Stork, T. Takahashi, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1275. doi: 10.1021/ja00446a055.
• [3] G. Stork, T. Takahashi, I. Kawamoto, T. Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8272. doi: 10.1021/ja00494a045.
• [4] T. Takahashi, T. Nagashima, J. Tsuji, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1359. doi: 10.1016/S0040-4039(01)90319-3.
• [5] T. Takahashi, H. Yamada, J. Tsuji, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5259. doi: 10.1021/ja00407a062.
• [6] T. Takahashi, H. Nemoto, J. Tsuji, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3485. doi: 10.1016/S0040-4039(00)86019-0.
• [7] T. Takahashi, K. Kitamura, J. Tsuji, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4695. doi: 10.1016/S0040-4039(00)86230-9.
• [8] T. Takahashi, H. Nemoto, J. Tsuji, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2005. doi: 10.1016/S0040-4039(00)81828-6.
• [9] T. Takahashi, Y. Kanda, H. Nemoto, K. Kitamura, J. Tsuji, Y. Fukazawa, J. Org. Chem. 1986, 51, 3393. doi: 10.1021/jo00367a036.
• [10] H. Takayanagi, Y. Kitano, Y. Morinaka, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3317. doi: 10.1016/S0040-4039(00)89053-X.
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• [12] A. S. Kende, K. Liu, I. Kaldor, G. Dorey, K. Koch, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8258. doi: 10.1021/ja00136a025.

反应机理

反应实例

germacrone的合成^[1]

sarcophytol-A的全合成[2]

(-)-lankacidin C的全合成[3]

实验步骤

80 ^oC，氮气气氛下，将LHMDS (1M THF溶液，5.5 eq.)滴加至氰醇 (1 eq.)的苯溶液(底物浓度为0.3 M)中，超过1h后，滴加结束。滴加结束后，维持80 ^oC，将上述反应混合物继续搅拌30 min，随后冷却至室温。再向上述混合物中加入用冰水冷却的饱和氯化铵溶液进行淬灭。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相加入无水硫酸钠进行干燥，减压除去溶剂后，获得相应环化产物。

实验安全须知

小编郑重提示：氰醇具有较强的毒性，环化完成后的其他后续反应过程中可能会产生剧毒的无机氰化物或氰化氢气体。反应最好在通风效果极为优良的通风橱内小心操作。使用过的玻璃器皿最好采用饱和次氯酸钠溶液进行无害化处理。

参考文献

• [1] T. Takahashi, K. Kitamura, H. Nemoto, J. Tsuji, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3489. doi: 10.1016/S0040-4039(00)86020-7.
• [2] H. Takayanagi, Y. Kitano, Y. Morinaka, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3317. doi: 10.1016/S0040-4039(00)89053-X.
• [3] A. S. Kende, K. Liu, I. Kaldor, G. Dorey, K. Koch, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8258. doi: 10.1021/ja00136a025.

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黄乃正（Henry N.C. WONG），1950年11月25日出生于香港，祖籍广东台山，有机化学家。1973年，黄乃正于香港中文大学取得一级荣誉理学士学位，随即获留英奖学金赴英国伦敦大学学院进修，于1976年获颁哲学博士学位后，再赴美国哈佛大学从事博士后研究两年。博士后期间，于合成大师Woodward手下从事红霉素的全合成研究。1999年当选中国科学院院士，曾任香港中文大学新亚书院院长及副校长，化学讲座教授。

经历

• Since 2014 Head, New Asia College, The Chinese University of Hong Kong
• Since 2013 Dean of Science, The Chinese University of Hong Kong
• 2009-2013  Pro-Vice-Chancellor/Vice-President, The Chinese University of Hong Kong
• 2002-2010  Head, New Asia College, The Chinese University of Hong Kong
• Since 1996 Professor of Chemistry, The Chinese University of Hong Kong
• 1992-1996  Reader, The Chinese University of Hong Kong
• 1988-1992  Senior Lecturer, The Chinese University of Hong Kong
• 1983-1988  Lecturer, The Chinese University of Hong Kong
• 1982-1983  Lecturer, Hong Kong Polytechnic
• 1980-1982  Associate Research Fellow, Shanghai Institute of Organic Chemistry, The Chinese Academy of Sciences
• 1978-1980  Ramsay Memorial Fellow, University College London
• 1976-1978  Postdoctoral Fellow, Harvard University (Prof R. B. Woodward)
• 1973-1976 Ph.DUniversity College London(Prof Franz Sondheimer)
• B.Sc.  The Chinese University of Hong Kong

获奖经历

• 1997年 国家自然科学二等奖  课题《一些高张力分子的合成化学》
• 1999年香港裘槎基金会杰出研究奖
• 1999年 中国科学院院士
• 2004年发展中世界科学院（前称第三世界科学院）院士

研究概要

• 1. 以呋喃衍生物为原料^[1]完成了一系列天然产物的全合成^[2]

• 2. 高张力八元环化合物的合成与研究^[3]

黄乃正院士在攻读博士期间即开始该方向研究，其课题组在八元环高张力化合物领域耕耘了将近四十年，在该系列化合物的合成方面做出了出色的工作。其中合成得到了一种稳定的具有环间连接的三苯骈环辛三烯炔，该化合物是全共轭的平面结构，从实验上验证了休克尔关于非芳香性4n的规则。

参考文献：

• [1]   Hou, X. L.; Cheung, H. Y.; Hon, T. Y.; Kwan, P. L.; Lo, T. H.; Tong, S. Y.; Wong, H. N. C. Tetrahedron 1998,54, 1955.
• [2]   (a) Yu, P.; Yang, Y.; Zhang, Z. Y.; Mak, T. C. W.; Wong, H. N. C. J. Org. Chem. 1997,62, 6359.(b) Wong, H. N. C.; Yu, P.; Yick, C. Y. Pure Appl. Chem. 1999,71, 1041.(c) Lee, H.-K.; Chan, K.-F.; Hui, C.-W.; Yim, H.-K.; Wu, X.-W.; Wong Henry, N. C. Pure Appl. Chem. 2005,77, 139.
• [3]   (a) Huang, N. Z.; Sondheimer, F. Acc. Chem. Res. 1982,15, 96.(b) Han, J.-W.; Li, X.; Wong, H. N. C. Chem. Rec. 2015,15, 107.

相关链接：

Professor Henry N.C. Wong

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