烯基化 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Fri, 31 Jul 2020 12:23:02 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 上海有机所刘元红研究员课题组Angew：铜催化实现芳基乙烯与喹啉N-氧化物的邻位官能团化反应 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/08/%e4%b8%8a%e6%b5%b7%e6%9c%89%e6%9c%ba%e6%89%80%e5%88%98%e5%85%83%e7%ba%a2%e7%a0%94%e7%a9%b6%e5%91%98%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a%e9%93%9c%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%ae%9e%e7%8e%b0%e8%8a%b3.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/08/%e4%b8%8a%e6%b5%b7%e6%9c%89%e6%9c%ba%e6%89%80%e5%88%98%e5%85%83%e7%ba%a2%e7%a0%94%e7%a9%b6%e5%91%98%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a%e9%93%9c%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%ae%9e%e7%8e%b0%e8%8a%b3.html#respond CS editor Sun, 02 Aug 2020 00:05:35 +0000 研究论文介绍 喹啉N-氧化物 烯基化 硼烷基化 //www.gsbet888.com/?p=34074 本文作者：杉杉 导读 近日，上海有机所刘元红研究员课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）上发表论文，报道了在铜催化下频哪醇乙硼烷（B2pin2）参与，苯醌和KOtBu作为第二步反应的关键添加剂，实现了喹啉N-氧化物与苯乙烯的区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应，获得多种C2-官能团化喹啉衍生物。同时，此外，苯乙烯基与L-Cu-Bpin配合物形成的烷基铜中间体，以及与喹啉N-氧化物中的亚胺离子发生亲核进攻的是实现该反应的关键步骤。 Copper-Catalyzed ortho-Functionalization of Quinoline N-Oxideswith Vinyl Arenes Hui Hu, Xiaoping Hu, Yuanhong Liu* Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202007699 正文 喹啉及喹啉衍生物广泛存在于药物、农业化学和工业化学中，同时其也是有机化学中的重要骨架之一。而C2-取代的喹啉衍生物就是众多喹啉及喹啉衍生物中典型的代表，其具有多种生物活性，如CysLT1拮抗剂、抗菌活性、抗疟疾活性、P-选择素抑制剂（用于治疗动脉粥样硬化和深静脉血栓形成）等（Figure 1）。因此，在此领域引起了众多科学假的兴趣以及开发多种方法用于C2-取代喹啉的合成。 近年来，吡啶或喹啉N-氧化物（作为N-活化的吡啶），已成为在N-杂环C2-位上引入官能团的理想且通用的合成中间体。目前，以吡啶或喹啉N-氧化物为底物，已开发出多种脱氧或非脱氧的方法，如芳基化、烷基化、自由基反应、1,3-偶极环加成、过渡金属催化的C-H键官能团化等。虽然此类反应已取得很大的进展，但是对于不饱和π-体系（如烯烃）的N-氧化物的区域选择性C-C键形成反应却很少被研究。如Chang课题组报道了，通过Pd催化实现缺电子烯烃与吡啶N-氧化物的C-H官能化，随后再与PCl3反应除去N-氧化物活化剂。Cui和Wu课题组，在无外部氧化剂的条件下，实现了喹啉N-氧化物的C2-乙烯基化反应。然而上述方法只能获得线性烯烃（Scheme 1a）。最近，Ge课题组报道了通过手性Cu-H物种，实现了喹啉N-氧化物的不对称烷基化反应（Scheme 1b）。因此，通过C、N或O亲电试剂捕获Csp3-Cu中间体，实现烯烃的1,2-双官能团化反应受到了广泛的关注。同时，该方法可以同时引入硼酸酯基团和其他官能团。然而，对于使用杂芳基N-氧化物作为亲电试剂的催化硼烷基化反应尚未报道，可能存在以下挑战：（1）由于Csp3-Cu键的不稳定性，用碳亲电试剂直接捕获烷基铜中间体更加困难（大多数研究集中在使用烷基卤或酰基卤或卤化物作为亲电试剂）；（2）所得的脱氧杂环可与金属配位引起催化剂失活；（3）碱性条件下喹啉N-氧化物的二聚化或乙硼烷试剂还原N-O键之类的副反应可能与主要反应存在竞争。在此，上海有机所刘元红研究员课题组报道第一例铜催化，使用乙硼烷和碱，实现喹啉N-氧化物与烯烃的C2-官能化反应。值得注意的是，该法使用额外的添加剂对于获得所需产品至关重要，并可选择地获得1,1′-二取代的烯烃或硼化产物（Scheme 1c）。 随后，作者以苯乙烯（1a），B2pin2和喹啉N-氧化物（2a）作为模型底物进行了相关条件的优化（Table 1）。但对铜催化剂、配体、碱、二硼试剂和添加剂的筛选中，并没有形成所需的硼化产物。有趣的是，在某些情况下，检测到痕量的烯基化产物3a。同时，反应完成后，若将反应混合物暴露于空气中12h，可以提高3a的收率。因此，作者推测氧气可能作为3a形成所需的氧化剂。令人兴奋的是，在反应完成后添加1,4-苯醌时，可以在0.5h内迅速地形成3a。考虑到这一点，作者通过在反应结束时添加苯醌再次筛选了反应条件。通过大量的筛选之后，当以CuCl作为催化剂，Xantphos作为配体，KOtBu作为碱时，可获得71%的产物3a。 在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Scheme 2）。当苯乙烯的芳基环对位带有供电子基团（-Me，-OMe）或吸电子基团（-F，-CN，-CO2Me）时，均可获得35-63％收率的产物3b–3f。通常，富电子的烯烃比缺电子烯烃具有更高的收率，可能是由于形成了更多的亲核烷基铜中间体。同时，当使用8-甲基喹啉N-氧化物2b作为亲电试剂时，产物的收率可大大提高，这可能是由于减少了副反应（如脱氧等）所致。而电中性苯乙烯以90％的收率获得产物3g。此外，在芳环上带有各种官能团的烯烃（如p–iBu，p-F，p-CN和p-CO2Me等）也是有效的底物，获得62-78％收率的3h–3m。此外，芳基环上的Cl、Me、萘基取代，均可获得相应的产物3n–3q。 紧接着，作者也对喹啉N-氧化物底物范围进行了扩展。当在C-4或C-7位具有-CH3或-OMe基时，均以中等收率获得所需产物3t–3v。5-Cl、4,7-C2或8-Br取代的喹啉N-氧化物，也可以40-68％的收率获得目标产物3w–3y。然而，使用烷基烯烃、吡啶N-氧化物或2-苯基吡啶N-氧化物作为底物时，无法获得所需的产物。 受上述结果的启发，作者设想，是否可以通过使用不同添加剂，以脱氧的方式形成所需的硼化产物（Scheme 3）。随后，作者开始对不同的碱进行了筛选（如NaHCO3，Na2CO3，K3PO4，KOtBu等），其中KOtBu作为最佳的碱。因此，作者以苯乙烯1a和8-甲基喹啉N-氧化物2b为底物，在第二步添加KOtBu并在80 ℃搅拌3 h后，以80％NMR收率形成预期的硼烷4a（分离产率为60％）。由于某些含硼烷的产物在色谱柱分离后可能不稳定，因此大多数产物4的NMR收率都得到了保证。芳基环上的供电子基团（如-Me、iBu和-OMe）、卤素（如-F和-Cl）、2-甲基苯乙烯、3,5-(MeO)2-取代的苯乙烯、乙烯基萘时，均可获得产物4b-4k。由于在喹啉N-氧化物不带有取代基或在其他位置（如C-4或C-7）带有取代基的情况下，硼烷产物在通过硅胶柱色谱纯化时不稳定，因此，作者将其用NaBO3·4H2O氧化为醇进行分离（5l–5o）。当使用5-Cl-喹啉N-氧化物时，以40％的收率获得去硼化的产物6。此外，8-溴喹啉N-氧化物与苯乙烯充分反应，以44％的收率得到4q，并未形成脱硼产物4q’。 为了进一步证明反应的实用性，作者对产物4a进行了后期的修饰（Scheme 4）。当使用乙烯基格氏试剂可进行乙烯基化，获得73％收率的产物7。而在Pd催化下，可实现与芳基溴的交叉偶联获得芳基化产物8。若在正丁基锂存在下与ClCH2Br反应，可获得硼烷产物9。 为了阐明反应机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 5）。首先，在标准条件下，与喹啉反应并未获得3a，表明该反应需要喹啉N-氧化物（1）。当在第一步反应之后，向反应混合物中添加自由基抑制剂TEMPO，3g收率降低，说明涉及自由基机理（2）。分离出的硼烷4a在标准条件下与苯醌或KOtBu反应，并不能转化为3g，表明硼烷4a不是烯烃3g的中间体（3-4）。 基于前人的工作以及上述的对照实验，作者提出了可能的反应机理（Scheme 6）。首先，烷氧基铜配合物10与B2pin2反应，形成L-Cu-Bpin中间体11。11与烯烃1a的区域选择性加成，形成烷基铜中间体12。随后，喹啉N-氧化物2b中的亚胺离子与12发生亲核进攻，形成中间体13（该中间体可与B2pin2反应获得中间体14，并再生L-Cu-Bpin配合物11）。最后，中间体14芳构化后，用KOtBu消除BpinOH，得到4a。若在苯醌存在下，则获得3g。对于14至3g的详细机制尚不清楚。 总结 上海有机所刘元红研究员课题组开发了一种新型铜催化体系，苯醌和KOtBu作为第二步关键的添加剂，实现喹啉N-氧化物的区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应，获得了多种C2-官能团化喹啉衍生物。此外，苯乙烯基与L-Cu-Bpin配合物形成的烷基铜中间体，以及与喹啉N-氧化物中的亚胺离子发生亲核进攻的是实现该反应的关键步骤。 本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：杉杉

导读

近日，上海有机所刘元红研究员课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）上发表论文，报道了在铜催化下频哪醇乙硼烷（B2pin2）参与，苯醌和KOtBu作为第二步反应的关键添加剂，实现了喹啉N-氧化物与苯乙烯的区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应，获得多种C2-官能团化喹啉衍生物。同时，此外，苯乙烯基与L-Cu-Bpin配合物形成的烷基铜中间体，以及与喹啉N-氧化物中的亚胺离子发生亲核进攻的是实现该反应的关键步骤。

Copper-Catalyzed ortho-Functionalization of Quinoline N-Oxideswith Vinyl Arenes

Hui Hu, Xiaoping Hu, Yuanhong Liu*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202007699

正文

喹啉及喹啉衍生物广泛存在于药物、农业化学和工业化学中，同时其也是有机化学中的重要骨架之一。而C2-取代的喹啉衍生物就是众多喹啉及喹啉衍生物中典型的代表，其具有多种生物活性，如CysLT1拮抗剂、抗菌活性、抗疟疾活性、P-选择素抑制剂（用于治疗动脉粥样硬化和深静脉血栓形成）等（Figure 1）。因此，在此领域引起了众多科学假的兴趣以及开发多种方法用于C2-取代喹啉的合成。

近年来，吡啶或喹啉N-氧化物（作为N-活化的吡啶），已成为在N-杂环C2-位上引入官能团的理想且通用的合成中间体。目前，以吡啶或喹啉N-氧化物为底物，已开发出多种脱氧或非脱氧的方法，如芳基化、烷基化、自由基反应、1,3-偶极环加成、过渡金属催化的C-H键官能团化等。虽然此类反应已取得很大的进展，但是对于不饱和π-体系（如烯烃）的N-氧化物的区域选择性C-C键形成反应却很少被研究。如Chang课题组报道了，通过Pd催化实现缺电子烯烃与吡啶N-氧化物的C-H官能化，随后再与PCl3反应除去N-氧化物活化剂。Cui和Wu课题组，在无外部氧化剂的条件下，实现了喹啉N-氧化物的C2-乙烯基化反应。然而上述方法只能获得线性烯烃（Scheme 1a）。最近，Ge课题组报道了通过手性Cu-H物种，实现了喹啉N-氧化物的不对称烷基化反应（Scheme 1b）。因此，通过C、N或O亲电试剂捕获Csp3-Cu中间体，实现烯烃的1,2-双官能团化反应受到了广泛的关注。同时，该方法可以同时引入硼酸酯基团和其他官能团。然而，对于使用杂芳基N-氧化物作为亲电试剂的催化硼烷基化反应尚未报道，可能存在以下挑战：（1）由于Csp3-Cu键的不稳定性，用碳亲电试剂直接捕获烷基铜中间体更加困难（大多数研究集中在使用烷基卤或酰基卤或卤化物作为亲电试剂）；（2）所得的脱氧杂环可与金属配位引起催化剂失活；（3）碱性条件下喹啉N-氧化物的二聚化或乙硼烷试剂还原N-O键之类的副反应可能与主要反应存在竞争。在此，上海有机所刘元红研究员课题组报道第一例铜催化，使用乙硼烷和碱，实现喹啉N-氧化物与烯烃的C2-官能化反应。值得注意的是，该法使用额外的添加剂对于获得所需产品至关重要，并可选择地获得1,1′-二取代的烯烃或硼化产物（Scheme 1c）。

随后，作者以苯乙烯（1a），B2pin2和喹啉N-氧化物（2a）作为模型底物进行了相关条件的优化（Table 1）。但对铜催化剂、配体、碱、二硼试剂和添加剂的筛选中，并没有形成所需的硼化产物。有趣的是，在某些情况下，检测到痕量的烯基化产物3a。同时，反应完成后，若将反应混合物暴露于空气中12h，可以提高3a的收率。因此，作者推测氧气可能作为3a形成所需的氧化剂。令人兴奋的是，在反应完成后添加1,4-苯醌时，可以在0.5h内迅速地形成3a。考虑到这一点，作者通过在反应结束时添加苯醌再次筛选了反应条件。通过大量的筛选之后，当以CuCl作为催化剂，Xantphos作为配体，KOtBu作为碱时，可获得71%的产物3a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Scheme 2）。当苯乙烯的芳基环对位带有供电子基团（-Me，-OMe）或吸电子基团（-F，-CN，-CO2Me）时，均可获得35-63％收率的产物3b–3f。通常，富电子的烯烃比缺电子烯烃具有更高的收率，可能是由于形成了更多的亲核烷基铜中间体。同时，当使用8-甲基喹啉N-氧化物2b作为亲电试剂时，产物的收率可大大提高，这可能是由于减少了副反应（如脱氧等）所致。而电中性苯乙烯以90％的收率获得产物3g。此外，在芳环上带有各种官能团的烯烃（如p–iBu，p-F，p-CN和p-CO2Me等）也是有效的底物，获得62-78％收率的3h–3m。此外，芳基环上的Cl、Me、萘基取代，均可获得相应的产物3n–3q。

紧接着，作者也对喹啉N-氧化物底物范围进行了扩展。当在C-4或C-7位具有-CH3或-OMe基时，均以中等收率获得所需产物3t–3v。5-Cl、4,7-C2或8-Br取代的喹啉N-氧化物，也可以40-68％的收率获得目标产物3w–3y。然而，使用烷基烯烃、吡啶N-氧化物或2-苯基吡啶N-氧化物作为底物时，无法获得所需的产物。

受上述结果的启发，作者设想，是否可以通过使用不同添加剂，以脱氧的方式形成所需的硼化产物（Scheme 3）。随后，作者开始对不同的碱进行了筛选（如NaHCO3，Na2CO3，K3PO4，KOtBu等），其中KOtBu作为最佳的碱。因此，作者以苯乙烯1a和8-甲基喹啉N-氧化物2b为底物，在第二步添加KOtBu并在80 ℃搅拌3 h后，以80％NMR收率形成预期的硼烷4a（分离产率为60％）。由于某些含硼烷的产物在色谱柱分离后可能不稳定，因此大多数产物4的NMR收率都得到了保证。芳基环上的供电子基团（如-Me、iBu和-OMe）、卤素（如-F和-Cl）、2-甲基苯乙烯、3,5-(MeO)2-取代的苯乙烯、乙烯基萘时，均可获得产物4b-4k。由于在喹啉N-氧化物不带有取代基或在其他位置（如C-4或C-7）带有取代基的情况下，硼烷产物在通过硅胶柱色谱纯化时不稳定，因此，作者将其用NaBO3·4H2O氧化为醇进行分离（5l–5o）。当使用5-Cl-喹啉N-氧化物时，以40％的收率获得去硼化的产物6。此外，8-溴喹啉N-氧化物与苯乙烯充分反应，以44％的收率得到4q，并未形成脱硼产物4q’。

为了进一步证明反应的实用性，作者对产物4a进行了后期的修饰（Scheme 4）。当使用乙烯基格氏试剂可进行乙烯基化，获得73％收率的产物7。而在Pd催化下，可实现与芳基溴的交叉偶联获得芳基化产物8。若在正丁基锂存在下与ClCH2Br反应，可获得硼烷产物9。

为了阐明反应机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 5）。首先，在标准条件下，与喹啉反应并未获得3a，表明该反应需要喹啉N-氧化物（1）。当在第一步反应之后，向反应混合物中添加自由基抑制剂TEMPO，3g收率降低，说明涉及自由基机理（2）。分离出的硼烷4a在标准条件下与苯醌或KOtBu反应，并不能转化为3g，表明硼烷4a不是烯烃3g的中间体（3-4）。

基于前人的工作以及上述的对照实验，作者提出了可能的反应机理（Scheme 6）。首先，烷氧基铜配合物10与B2pin2反应，形成L-Cu-Bpin中间体11。11与烯烃1a的区域选择性加成，形成烷基铜中间体12。随后，喹啉N-氧化物2b中的亚胺离子与12发生亲核进攻，形成中间体13（该中间体可与B2pin2反应获得中间体14，并再生L-Cu-Bpin配合物11）。最后，中间体14芳构化后，用KOtBu消除BpinOH，得到4a。若在苯醌存在下，则获得3g。对于14至3g的详细机制尚不清楚。

总结

上海有机所刘元红研究员课题组开发了一种新型铜催化体系，苯醌和KOtBu作为第二步关键的添加剂，实现喹啉N-氧化物的区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应，获得了多种C2-官能团化喹啉衍生物。此外，苯乙烯基与L-Cu-Bpin配合物形成的烷基铜中间体，以及与喹啉N-氧化物中的亚胺离子发生亲核进攻的是实现该反应的关键步骤。

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本期小编为各位同行介绍对映选择性Heck-Matsuda反应。

概要

2011年，B. Schmidt通过酚羟基取代芳香重氮盐参与的不对称Heck-Matsuda反应，首次完成(3S,7R)- 5,6-dehydro-de-O-methyl centrolobine的合成[1]。

2012年，M. S. Sigman采用手性PyrOx配体 (又称为PyOx, pyridine oxazoline), 对芳香重氮盐与(Z)-烯丙醇、(E)-烯丙醇及高烯丙醇之间的对映选择性Heck-Matsuda偶联过程进行了系统研究，并顺利实现手性β-芳羰基化合物、手性γ-芳羰基化合物与手性δ-芳羰基化合物的不对称合成[2]。

2014年，C. R. D. Correia将该配体应用于3-环戊烯醇的对映选择性去对称化[3]。

2015年，C. R. D. Correia通过手性QuinOx (quinoline oxazoline)配体，进一步实现内消旋cis-4-环戊烯-1,3-二醇的对映选择性去对称化[4]。

2012年开始，C. R. D. Correia通过手性BOX配体 (bisoxazoline)，设计出首例芳香重氮盐与环烯基化合物之间的对映选择性Heck-Matsuda交叉偶联反应[5]。

2013年, C. R. D. Correia继续将该配体应用于芳香重氮盐与非环烯化合物之间对映选择性Heck-Matsuda交叉偶联反应的设计。同时，C. R. D. Correia发现，通过进一步反应，能够顺利完成手性β-芳基-γ-内酯与手性β-芳基醛的构建[6]。

2016年，C. R. D. Correia通过新发展的非共价羟基导向的环戊烯醇对映选择性去对称化方法学，成功完成高度官能团化的手性cis-4-芳基环戊烯醇骨架的构筑[7]。

同时，C. R. D. Correia通过新发展的手性PyraBOX (N,N-ligand pyrazinebisoxazoline)配体，将Heck-Matsuda偶联方法学应用于具有S-与P-立体生成中心的手性杂环分子的构筑[8]。

2017年，C. R. D. Correia采用非共价羰基导向的对映选择性去对称化策略，进一步将Heck-Matsuda偶联方法学应用于季碳螺手性中心的构建[9]。

同时，R. B. Sunoj与F. D. Toste通过CAPT (chiral anion phase transfer)策略，即采用BINOL衍生的手性磷酸 (BINOL-derived phosphoric acid)或BINAM (chiral 2,2′-binaphthyl diamine)衍生的手性磷酸 (BINAM-derived phosphoric acid, BDPA)作为反荷离子的芳香重氮盐参与Heck-Matsuda偶联过程。研究表明，通过该策略，能够极大减少副反应的发生。同时提高了偶联产物的收率与反应的对映选择性[10]。

2018年，C. R. D. Correia通过手性BOX配体，完成首例芳香重氮盐参与的对映选择性分子内环外羰基化偶联 (exocarbonylative coupling)反应[11]。

之后，该小组通过非共价底物导向 (non-covalent substrate directable)策略，顺利实现非活化的五元环烯基化合物的对映选择性Heck-Matsuda芳基化，完成手性cis-二取代芳基环戊烯的合成[12]。同时，通过DFT计算表明，通过供体官能团与钯阳离子催化剂之间的内部稳定化的配位层外离子-偶极相互作用 (internal stabilizing out-of-coordination-sphere ion-dipole interaction)产生的非共价导向效应 (non-covalent directing effect)控制反应过程的对映选择性 [12]。

2019年，X. Hou进一步将手性BOX配体应用于1,4-二氢喹啉与芳香重氮盐的不对称Heck-Matsuda交叉偶联[13]。

同时， B. Schmidt进一步将Heck-Matsuda偶联策略应用于各类烯糖 (glycal)的芳基化。从而构建起一系列芳基C-糖苷 (Aryl C-Glycosides)类化合物[14]。

基本文献

  • [1] B. Schmidt, F. Hölter, A. Kelling, U. Schilde, J. Org. Chem. 2011, 76, 3357. doi: 10.1021/jo2002787.
  • [2] E. W. Werner, T. Mei, A. J. Burckle, M. S. Sigman, Science 2012, 338, 1455. doi: 10.1126/science.1229208.
  • [3] R.A. Angnes, J. M. Oliveira, C. C. Oliveira, N. C. Martins, C. R. D. Correia, Chem.-Eur. J. 2014, 20, 13117. doi: 10.1002/chem.201404159.
  • [4] R. C. Carmona, C. R. D. Correia, Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 2639. doi: 10.1002/adsc.201500281.
  • [5] C. R. D. Correia, Caio C. Oliveira, A. G. Salles Jr, E. A. F. Santos, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3325. doi: 10.1016/j.tetlet.2012.04.079.
  • [6] C. C. Oliveira, Angnes, A. Ricardo, C. R. D. Correia, J. Org. Chem. 2013, 78, 4373. doi: 10.1021/jo400378g.
  • [7] J. de Oliveira Silva, R. A. Angnes, V. H. Menezes da Silva, B. M. Servilha, M. Adeel, A. A. C. Braga, A. Aponick, C. R. D. Correia, J. Org. Chem. 2016, 81, 2010. doi: 10.1021/acs.joc.5b02846.
  • [8] F. de Azambuja, R. C. Carmona, T. H. D. Chorro, G. Heerdt, C. R. D. Correia, Chem.- Eur. J. 2016, 22, 11205. doi: 10.1002/chem.201602572.
  • [9] S. Kattela, G. Heerdt, C. R. D. Correia, Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 260. doi: 10.1002/adsc.201600946.
  • [10] C. M. Avila, J. S. Patel, Y. Reddi, M. Saito, H. M. Nelson, H. P. Shunatona, M. S. Sigman, R. B. Sunoj, F. D. Toste, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5806. doi: 10.1002/anie.201702107.
  • [11] C. R. D. Correia, R. C. Carmona, O. D. Köster, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12067. doi: 10.1002/anie.201805831.
  • [12] C. R. D. Correia, J. Oliveira, R. A. Angnes, I. U. Khan, E. C. Polo, G. Heerdt, B. Servilha, V. Silva, A. Braga, Chem.-Eur. J. 2018, 24, 11738. doi: 10.1002/chem.201801910.
  • [13] Z. Jiang, Y. Jiang, J. Du, D. Chen, C. Ding, B. Xu, X. Hou, Synthesis 2019, 51, 3269. doi: 10.1055/s-0037-1610712.
  • [14] F. Otte, B. Schmidt, J. Org. Chem. 2019, 84, 14816. doi: 10.1021/acs.joc.9b02410.

反应机理

手性PyrOx配体参与的不对称Heck-Matsuda反应[1]-[4]

手性QuinOx配体参与的不对称Heck-Matsuda反应[5]

手性BOX配体参与的不对称Heck-Matsuda反应[6]

手性PyraBOX配体参与的不对称Heck-Matsuda反应[7]-[9]

通过CAPT策略进行的不对称Heck-Matsuda反应[10]-[14]

参考文献

  • [1] B. Schmidt, F. Wolf, H. Brunner, Eur. J. Org. Chem. 2016, 2972. doi: 10.1002/ejoc.201600469.
  • [2] M. Oestreich, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2282. doi: 10.1002/anie.201310585.
  • [3] R.A. Angnes, J. M. Oliveira, C. C. Oliveira, N. C. Martins, C. R. D. Correia, Chem.-Eur. J. 2014, 20, 13117. doi: 10.1002/chem.201404159.
  • [4] C. C. Oliveira, E. A. F. dos Santos, J. H. B. Nunes, C. R. D. Correia, J. Org. Chem. 2012, 77, 8182. doi: 10.1021/jo3015209.
  • [5] M. S. Sigman, Erik W.Werner, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 6, 874. doi: 10.1021/ar200236v.
  • [6] C. C. Oliveira, Angnes, A. Ricardo, C. R. D. Correia, J. Org. Chem. 2013, 78, 4373. doi: 10.1021/jo400378g.
  • [7] F. de Azambuja, R. C. Carmona, T. H. D. Chorro, G. Heerdt, C. R. D. Correia, Chem.- Eur. J. 2016, 22, 11205. doi: 10.1002/chem.201602572.
  • [8] S. Kattela, G. Heerdt, C. R. D. Correia, Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 260. doi: 10.1002/adsc.201600946.
  • [9] V. H. M. da Silva, C. C. Oliveira, C. R. D. Correia, A. A. C. Braga, Theor. Chem. Acc. 2020, 139, 77. doi: 10.1007/s00214-020-02588-x.
  • [10] G. Jindal, R. B. Sunoj, J. Org. Chem. 2014, 79, 7600. doi: 10.1021/jo501322v.
  • [11] Y. Reddi, C. Tsai, C. M. Avila, F. D. Toste, R. B. Sunoj, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 998. doi: 10.1021/jacs.8b11062.
  • [12] A. R. Kapdi, A. C. Whitwood, D. C. Williamson, J. M. Lynam, M. J. Burns, T. J. Williams, A. J. Reay, J. Holmes, I. J. S. Fairlamb, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8388. doi: 10.1021/ja403259c.
  • [13] L. B. Belykh, N. I. Skripov, L. N. Belonogova, V. A. Umanets, T. P. Stepanova, F. K. Schmidt, Kinetics and Catalysis, 2011, 52, 702. doi: 10.1134/S002315841105003X.
  • [14] T. Ukai, H. Kawazura, Y. Ishii, J.J. Bonnet, J. A. Ibers, J. Organomet. Chem. 1974, 65, 253. doi: 10.1016/S0022-328X(00)91277-4.

反应实例

对映选择性Oxy-Heck-Matsuda芳基化[6]

(-)-Codonopsinine的对映选择性全合成[2]

(-)-isoaltholactone的合成[3]

环戊烯与环己烯衍生物的对映选择性芳基化[4]

实验步骤

手性PyrOx配体参与的不对称Heck-Matsuda反应

向放有磁力搅拌子的反应管中加入三氟乙酸钯(0.025 eq.)、手性PyrOx配体 (0.05 eq.)与甲醇 (维持底物浓度为0.075 M)。将上述均相混合物在40 oC下搅拌10 min。10 min后，再加人DTBMP (1 eq.)与烯基化合物 (2 eq.)。随后，加入四氟硼酸芳香重氮盐 (1 eq.)。将上述反应混合物继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物进行减压浓缩。再加入乙酸乙酯/正己烷 (1:1 v/v) 进行溶解，并通过短硅胶柱过滤，除去极性组分。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱 (乙酸乙酯/正己烷7:3 v/v 作为洗脱剂)分离纯化，获得相应目标产物。

手性QuinOx配体参与的不对称Heck-Matsuda反应

向放有磁力搅拌子的密封反应瓶中加入三氟乙酸钯 (0.01-0.1 eq.)、手性QuinOx配体 (0.02-0.2 eq.)与甲醇 (维持底物浓度为0.1 M)。将上述均相混合物在40 oC下搅拌5 min。5 min后，将反应瓶冷却至室温，再加人碳酸锌 (0.5 eq.)、烯基化合物 (2 eq.)及四氟硼酸芳香重氮盐 (1 eq.)。将上述反应混合物升温至40 oC，继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物进行减压浓缩。再加入乙酸乙酯溶解，并通过短硅胶柱过滤。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱分离纯化，获得相应目标产物。

手性BOX配体参与的不对称Heck-Matsuda反应

向放有磁力搅拌子的反应管中加入三氟乙酸钯 (0.025 eq.)、手性BOX配体 (0.05 eq.)与甲醇 (维持底物浓度为0.075 M)。将上述均相混合物在40 oC下搅拌10 min。10 min后，再加人DTBMP (1 eq.)与烯基化合物 (2 eq.)，随后，加入四氟硼酸芳香重氮盐 (1 eq.)。将上述反应混合物继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物进行减压浓缩。再加入乙酸乙酯/正己烷 (1:1 v/v) 溶解，并通过短硅胶柱过滤，除去极性组分。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱 (乙酸乙酯/正己烷7:3 v/v 作为洗脱剂)分离纯化，获得相应目标产物。

手性PyraBOX配体参与的不对称Heck-Matsuda反应

向放有磁力搅拌子的密封反应瓶中加入三氟乙酸钯 (0.025 eq.)、手性PyraBOX配体 (0.03 eq.)与甲醇 (维持底物浓度为0.1 M)。将上述均相混合物在60 oC下搅拌7-8 min。7-8 min后，将反应瓶冷却至室温，再加人烯基化合物 (1 eq.)。随后，加入碱 (1 eq.)及四氟硼酸芳香重氮盐 (1.2 eq.)。将上述反应混合物升温至40 oC，继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物进行减压浓缩。再加入乙酸乙酯溶解，并通过短硅胶柱过滤。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱分离纯化，获得相应目标产物。

通过CAPT策略进行的不对称Heck-Matsuda反应

向密封反应瓶中加入烯基化合物 (1 eq.)、手性磷酸 (0.03 eq.)与碱 (2 eq.)。再加入甲苯 (维持底物浓度为0.04 M)，将上述反应混合物搅拌10 min。10 min后，加入三氟乙酸钯 (0.0005 eq.)及四氟硼酸芳香重氮盐 (1.36 eq.)。将上述反应混合物继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物通过短硅胶柱过滤。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱 (正戊烷/乙酸乙酯19:5 v/v及 9:1 v/v进行梯度洗脱)分离纯化，获得相应目标产物。

参考文献

  • [1] C. R. D. Correia, A. Ribeiro, E. Polo, N. Martins, Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 346. doi: 10.1002/adsc.201701278.
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  • [3] P. R. R. Meira, A. V. Moro, C. R. D. Correia, Synthesis 2007, 2279. doi: 10.1055/s-2007-983781.
  • [4] C. M. Avila, J. S. Patel, Y. Reddi, M. Saito, H. M. Nelson, H. P. Shunatona, M. S. Sigman, R. B. Sunoj, F. D. Toste, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5806. doi: 10.1002/anie.201702107.

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上一期小编介绍了由日本Kyushu大学的Matsuda (松田 昴,九州大学工学部合成化学科, Matsuda Tsutomu, Department of Organic Synthesis, Faculty of Engineering,

Kyushu University)研究室发展的Heck-Matsuda偶联反应方法学[1]。该反应为各类烯基化合物的芳基化开辟了一种全新的方法。然而，反应过程中需要使用化学计量且具有潜在爆炸性的芳香重氮盐，限制了该反应在工业生产中的应用。同时，该反应对空气与湿气较为敏感，同样使该方法学的应用受到限制。为进一步提高该反应的应用范围，诸多课题组对Heck-Matsuda偶联方法学的催化剂、溶剂等条件进行了进一步改进。这里小编将对此进行详细介绍。

概要

2002年，M. Beller通过[(cod)Pd(NQ)]与carbene配体之间的配体取代过程，合成出新的monocarbenepalladium (0)催化剂，并将其应用于芳香重氮盐与烯烃之间的交叉偶联，研究表明该催化剂能够极大提高反应收率[2]。

2003年，Hu发现通过Li2PdCl­4/CuCl催化体系，可以完成羧基取代的芳香重氮盐与丙烯酸酯的Heck-Matsuda偶联 [3]。

同时，A. Roglans采用更稳定的钯-大环三烯 (Pd-triolefinic macrocyclic)催化剂，使偶联过程能够在更加温和的条件下进行，同时，A. Roglans发现该催化剂还可以在氧气与湿气存在的情况下使用[4]。

2005年，J. Muzart采用Pd(dba)2催化剂，在无其它配体及碱存在的情况下，系统地研究了芳香重氮盐与各类烯丙醇之间的偶联反应。J. Muzart发现，二级烯丙醇参与的偶联过程，最终获得β-芳基取代的羰基化合物；而一级烯丙醇参与的偶联反应，却获得芳基化缩醛产物[5]。

2006年，M. Barbero将新发展的邻苯二磺酰亚胺芳香重氮盐应用于钯催化的一级与二级烯丙醇的芳基化[6]。研究表明，一级与二级烯丙醇在该条件下的芳基化过程，均获得β-芳基取代的羰基化合物。

2009年，S. Cacchi将烯基底物进一步扩展至THP保护的(Z)-2-丁烯-1,4-二醇，并顺利完成各类β-芳基-γ-丁内酯化合物的构建[7]。

之后，S. Cacchi进一步通过4-羟基-2-丁烯酸甲酯与芳香重氮盐之间的偶联反应，完成4-芳基丁烯酸内酯的合成[8]。

C. R. D. Correia课题组继续对烯丙酯参与的Heck-Matsuda反应进行了细致研究，并将其应用于methysticin的合成[9]。

2010年，B. Schmidt小组将芳香重氮盐的应用范围扩展至具有酚羟基取代芳香重氮盐[10]。

2011年，A. Vallribera进一步将Heck-Matsuda偶联方法学扩展至对位全氟辛基取代的三氟乙酸芳香重氮盐，并顺利地构建起一系列含氟芳香化合物[11]。

同年，C. R. D. Correia课题组发现，2-杂原子取代的丙烯酸酯与芳香重氮盐在钯催化的条件下，同样能够使双键的芳基化过程顺利进行[12]。

接下来，C. R. D. Correia发现在乙酸钯催化下，采用供电子基团取代的芳香重氮盐，可以使丙烯酸酯发生双重芳基化[13]。并且，该方法为生物活性化合物indanones的合成设计提供了一种更为简便的途径。

同时，C. R. D. Correia进一步将钯催化条件下，邻位羧基取代的芳香重氮盐与苯乙烯之间的偶联反应，应用于3,4-dihydroisocoumarins及phthalides分子的构建[14]。

而K. K. Laali小组发现，通过[BMIM][PF6]离子液体作为溶剂，可以进一步拓宽烯基底物的应用范围。反应无需加入碱添加剂，离子液体在反应完成后，能够循环利用，并可以获得优良的反应产率与立体选择性[15]。同时，环境友好，适合于工业大规模生产。

F.-X. Felpin课题组根据芳胺与亚硝酸酯能够原位产生芳香重氮盐的反应原理，设计出钯催化剂-甲磺酸双重催化 (bicatalytic approach)循环的策略。该策略避免了直接使用化学计量的芳香重氮盐，进而将反应过程中芳香重氮盐的用量将至亚化学计量 (substoichiometric amount)[16]。因而，提高了实验操作的安全性。之后，D. Jacquemin与F.-X. Felpin共同合作，对这一策略的应用范围进行了进一步阐述[17]。

同时，F.-X. Felpin小组采用连续流动反应器 (continuous-flow reactor )，进一步提高了实验操作的简便性及安全性。同时，F.-X. Felpin发现这种连续流动反应器对于均相 (乙酸钯催化剂)与非均相 (Pd Encat® 30催化剂)条件均可适用[18]。之后，该小组通过改进的Nelder-Mead算法 (modified Nelder-Mead algorithm)，对连续流动反应条件下的Heck-Matsuda偶联反应进行了进一步优化[19]。

2012年，D. M. Pore研究发现Pd(OAc)2与非离子表面活性剂 (nonionic surfactants) Triton X-100原位形成的Pd NP (Pd nanoparticle)催化剂，同样能够有效地促进芳香重氮盐与烯基化合物之间的交叉偶联反应[20]。而且，在Pd NP催化条件下，具有较高的产率与立体选择性，并对湿气环境不敏感。同时，无需额外添加其他配体，因此，更加的经济友好 (eco-friendly)。

同时，Itoh (伊藤　敏幸, 鳥取大学大学院工学研究科化学•生物応用工学専攻, Itoh Toshiyuki, Department of Chemistry and Biotechnology, Graduate School of Engineering, Tottori University)与Kamimura (上村　明男, 山口大学工学部応用化学科, Kamimura Akio, Department of Applied Molecular Bioscience, Graduate School of Medicine, Yamaguchi University)共同对烯丙基硝基化合物与芳基重氮盐在钯催化条件下的偶联反应进行了详尽地研究，并将其应用于FTY720的不对称合成[21]。

I. M. Pastor进而研究发现，采用羟烷基官能团化的双NHC-Pd催化剂，同样可以完成烯基化合物Heck-Matsuda芳基化[22]。同时，I. M. Pastor发现该催化剂具有更高的转化效率，可以有效降低钯催化剂的用量 (0.5-1 mol%)。

2013年，R. M. Sebastián与A. Vallribera发现在乙酸钯催化剂及水相条件下，芳香重氮盐与烯基化合物之间的偶联反应，仍然能够有效地进行[23]。

之后，M. Gholinejad发现采用agarose负载的Pd NP，同样可以使芳基重氮盐与烯基化合物之间的偶联反应在水相中有效地进行。同时，研究表明，通过agarose负载的Pd NP，还可以有效降低Pd催化剂的用量[24]。

2015年，Li课题组设计出均相的CMC负载Pd NP (Carboxymethylcellulose-supported Pd NP)催化剂。研究表明，选用该催化剂，除可以使Heck-Matsuda偶联反应在水相或水-醇混合溶剂中有效地进行外，还能够使反应条件更加温和且环境友好，并获得良好的收率。而且，该催化剂还可以有效地循环利用[25]。

之后，R. Jana通过对烯丙醇底物的立体与电子因素进行系统地研究，成功设计出具有高度区域及立体选择性的烯丙醇与芳香重氮盐之间的Heck-Matsuda交叉偶联反应[26]。

同时，P. S. Postnikov采用新的对甲苯磺酸芳香重氮盐 (ADT, arenediazonium tosylate) 对烯基化合物进行芳基化。实验观察到反应不仅可以在水相中进行，而且，可以获得极高的反应收率。对于部分底物，产率可以接近定量[27]。

2016年，B. Movassagh研究室采用theophylline作为环境友好型的NHC前体 (NHC precursor)，合成出聚苯乙烯负载的Pd-NHC (PS-NHCPd(II), polystyrene-supported palladium(II)-N-heterocyclic carbene complex)异相催化剂[28]。B. Movassagh研究表明，该催化剂具有优良的催化活性与稳定性。同时，能够有效地实现芳香重氮盐与各类烯基化合物之间的交叉偶联反应。

接下来，B. Schmidt将钯催化的芳香重氮盐Heck-Matsuda偶联反应进一步应用于烯基磺酸酯与烯基磺酰胺[29]。

F.-X. Felpin与M. Rodriguez-Zubiri发现通过廉价的2-羟甲基吡啶配体，可以成功地解决烯丙醇底物与芳香重氮盐进行偶联反应时，产率较低的问题[30]。

K. B. Sharpless通过芳香重氮盐与乙烯基磺酰氟(ethenesulfonyl fluoride, ESF)之间的Heck-Matsuda偶联反应，顺利完成β-芳乙烯基磺酰氟 (β-arylethenesulfonyl fluoride)的合成[31]。

B. Schmidt对钯催化下，α-亚甲基-γ-丁内酯、α-亚甲基-δ-戊内酰胺及α-亚甲基-δ-戊内酯与芳香重氮盐之间的Heck-Matsuda反应进行了系统地研究[32]。B. Schmidt观察到反应区域选择性受到环大小的强烈影响: 六元环的α-亚甲基-δ-戊内酰胺与α-亚甲基-δ-戊内酯可以区域专一性地分别获得α-苄基戊烯酸内酰胺与α-苄基戊烯酸内酯(α-benzyl pentenolide)；而五元环的α-亚甲基-γ-丁内酯，可以区域选择性地获得(E)-α-亚苄基-γ-丁内酯 ((E)-α-benzylidene-γ-butyrolactone)产物。同时，作者通过DFT计算研究证实，两种底物采用反应时，区域选择性的差异源于动力学因素。

H. Brunner通过乙酸钯与甲醇原位制备的Pd/Al2O3催化剂，成功实现了克级规模的芳香重氮盐与烯基化合物之间的单芳基化与三重芳基化反应[33]。

D. S. Gaikwad通过新开发的prolinate functionalized IL (ionic liqui)-Pd NP催化剂，顺利实现各类芳香重氮盐与烯基化合物之间的Heck-Matsuda反应。D. S. Gaikwad研究发现该催化剂参与的偶联过程具有高度的(E)-立体专一性[34]。

H. Brunner采用原位生成的Pd-磷酸铝催化剂，在更加温和的条件下完成β-二芳基烯基化合物的合成。同时，使反应收率获得较大提高[35]。

2019年，H. Brunner发现通过层状硅酸钙 (calcium-phyllosilicate) Circosil® (又称为tobermorite, 5 CaO • 6 SiO2 • 5 H2O)或Circolit® (又称为xonotlite, 6 CaO • 6 SiO2 • H2O)同时作为碱与催化剂载体，同样能够顺利实现芳香重氮盐与烯基化合物之间的交叉偶联反应[36]。而且，对于酸敏感产物，如肉桂醛与benzalacetone，在该条件下，同样可以获得优良的产率。

同时，B. Schmidt将钯催化的芳香重氮盐的Heck-Matsuda交叉偶联方法学应用于itaconimide的iterative芳基化 (iterative arylation) [37]。

2020年，H. Brunner采用原位制备的Pd/Al2O3催化剂，顺利完成亚甲基丁二酸酯的芳基化[38]。并且，H. Brunner进一步发现，升高反应温度，可以进一步实现亚甲基丁二酸酯的二芳基化。

同时，D. M. Pore发现通过固定于胺功能化磁性纳米粒子 (amine functionalized magnetic nanoparticle)中的Pd-Schiff碱催化剂，能够在水相及更加温和的条件下，完成苯乙烯、丙烯酸酯与丙烯腈的Heck-Matsuda芳基化[39]。

基本文献

反应机理

4-羟基-2-丁烯酸甲酯参与的Heck-Matsuda反应[1]-[3]

丙烯酸酯的双重芳基化[3]-[4]

烯丙酯参与的Heck-Matsuda反应[5]

参考文献

反应实例

官能团化的benzalacetone的合成[1]

四氟亚乙基烯烃的芳基化[2]-[3]

三氟甲基化多取代烯烃的合成[4]

烯烃的芳基化[5]

参考文献

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 //www.gsbet888.com/reactions/2020/07/heck-matsuda%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88%e4%ba%8c%ef%bc%89.html/feed 0 33499 Heck-Matsuda反应（一） //www.gsbet888.com/reactions/2020/07/heck-matsuda%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88%e4%b8%80%ef%bc%89.html //www.gsbet888.com/reactions/2020/07/heck-matsuda%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88%e4%b8%80%ef%bc%89.html#respond Asymmboy Tue, 14 Jul 2020 00:00:38 +0000 新利18体育 Pd催化 烯基化 重氮盐 //www.gsbet888.com/?p=33474 概要 1977年日本Kyushu大学的Matsuda (松田 昴,九州大学工学部合成化学科, Matsuda Tsutomu, Department of Organic Synthesis, Faculty of Engineering, Kyushu University)研究室首次报道了由钯催化剂促进的氯化芳香重氮盐与各类供电子基团取代烯烃之间的交叉偶联过程，成功实现相应供电子基取代烯烃的芳基化[1]。该反应条件对于苯乙烯底物具有较好的(E)-选择性，然而，反应产率中等。 之后，Matsuda采用四氟硼酸芳香重氮盐，将底物扩展至乙烯，并成功实现4ʹ-乙烯基苯并-15-冠-5的合成[2]。 1979年，Matsuda对其它四氟硼酸芳香重氮盐与乙烯的偶联反应进行进一步研究，顺利完成各类取代苯乙烯的合成[3]。 1980年，Matsuda研究发现，通过芳胺与亚硝酸叔丁酯原位生成的芳香重氮盐在钯催化剂存在下，与烯基化合物反应，同样可以有效完成烯烃的(E)-选择性芳基化。同时，还能够使反应产率获得较大提高[4]。 1981年，Matsuda对脂肪族烯烃，环烯烃、烯丙醇、苯乙烯及丙烯酸乙酯等各类烯基底物与芳香重氮盐之间的偶联反应进行了深入研究，发现在钯催化条件下，能够较为方便地实现上述底物的(E)-选择性芳基化[5]。 1984年，Kikukawa (菊川　清, 九州大学工学部合成化学科, Kikukawa Kiyoshi, Department of Organic Synthesis, Faculty of Engineering, Kyushu University)将Matsuda发展的偶联方法学应用于乙烯基三甲基硅烷的(E)-选择性芳基化[6]。 之后，Kikukawa进一步对钯催化条件下，(E)-苯乙烯基三甲基硅烷及(Z)-苯乙烯基三甲基硅烷与芳基重氮盐的偶联反应进行了系统研究，发现二者均获得(E)-选择性芳基化产物[7]。 同时，Kikukawa与Ikenaga (池永　和敏,熊本工業大学工業化学科,Ikenaga Kazutoshi, Department of Industrial Chemistry, Kumamoto Institute of Technology)对其它类型的苯乙烯基三烷基硅烷与芳香重氮盐偶联过程的进一步研究，表明采用大位阻烷基取代的硅烷底物，可以获得更高程度的立体选择性[8]。 1985年，Kikukawa进一步将N-亚硝基-N-芳基乙酰胺异构化原位生成的芳香重氮盐，应用于烯烃、取代烯烃及环烯烃的(E)-选择性芳基化[9]。 1986年，Kikukawa研究了钯催化剂条件下，各类α-苯乙烯基锡烷与芳香重氮盐的偶联反应，意外地发现反应过程中，立体选择性发生翻转，获得(Z)-二芳基乙烯[10]。 1995年，M. Beller通过合成中常用的Pd/C、Pd/BaSO4及Pd/Al2O3催化剂，完成首例由异相钯催化剂参与的芳香重氮盐与烯基化合物之间的交叉偶联反应[11]。同时，M. Beller惊喜地发现，由上述异相催化剂参与的偶联过程可以在醇类溶剂中顺利进行。 1999年，J. P. Genêt将烯基底物扩展至乙烯基三氟硼酸钾，以良好的产率完成苯乙烯的合成[12]。 2000年，F. Naso采用三氯化硼原位转金属化形成的烯基硼试剂与芳香重氮盐进行的交叉偶联反应，成功完成芳基乙烯的合成。该方法具有高度的区域及立体选择性[13]。 文献中将这种钯催化剂参与的芳香重氮盐与各类烯基化合物之间的交叉偶联过程，形成芳基烯烃或芳基取代的α, β-不饱和化合物的反应称为Heck-Matsuda反应 (Heck-Matsuda reaction)或Matsuda反应 (Matsuda reaction)或Heck-Matsuda芳基化 (Heck-Matsuda arylation)。该反应是对Heck-Mizoroki (溝呂木 勉,東京工業大学資源化学研究所,Mizoroki Tsutomu, Research laboratory of Resources Utilization, Tokyo Institute of  Techonology)反应的有力补充。同时，该方法学与Meerwein芳基化反应 (Meerwein arylation)形成互补[1]。目前，该反应已经广泛应用于各类烯基化合物中双键的芳基化[1]-[19]、各类糖苷[20]-[22]、药物[23]-[25]及天然产物全合成[26]-[35]的关键步骤。由于篇幅限制，对于该反应的相关研究进展，小编将在下一期进行详细介绍。 基本文献 [1] K. Kikukawa, T. Matsuda, Chem. Lett. 1977, 159. doi: 10.1246/cl.1977.159. [2] K. Kikukawa, K. Nagira, T. Matsuda, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, 2207. doi: 10.1246/bcsj.50.2207. [3] K. Kikukawa, K. Nagira, […]

概要

1977年日本Kyushu大学的Matsuda (松田 昴,九州大学工学部合成化学科, Matsuda Tsutomu, Department of Organic Synthesis, Faculty of Engineering, Kyushu University)研究室首次报道了由钯催化剂促进的氯化芳香重氮盐与各类供电子基团取代烯烃之间的交叉偶联过程，成功实现相应供电子基取代烯烃的芳基化[1]。该反应条件对于苯乙烯底物具有较好的(E)-选择性，然而，反应产率中等。

之后，Matsuda采用四氟硼酸芳香重氮盐，将底物扩展至乙烯，并成功实现4ʹ-乙烯基苯并-15-冠-5的合成[2]。

1979年，Matsuda对其它四氟硼酸芳香重氮盐与乙烯的偶联反应进行进一步研究，顺利完成各类取代苯乙烯的合成[3]。

1980年，Matsuda研究发现，通过芳胺与亚硝酸叔丁酯原位生成的芳香重氮盐在钯催化剂存在下，与烯基化合物反应，同样可以有效完成烯烃的(E)-选择性芳基化。同时，还能够使反应产率获得较大提高[4]。

1981年，Matsuda对脂肪族烯烃，环烯烃、烯丙醇、苯乙烯及丙烯酸乙酯等各类烯基底物与芳香重氮盐之间的偶联反应进行了深入研究，发现在钯催化条件下，能够较为方便地实现上述底物的(E)-选择性芳基化[5]。

1984年，Kikukawa (菊川　清, 九州大学工学部合成化学科, Kikukawa Kiyoshi, Department of Organic Synthesis, Faculty of Engineering, Kyushu University)将Matsuda发展的偶联方法学应用于乙烯基三甲基硅烷的(E)-选择性芳基化[6]。

之后，Kikukawa进一步对钯催化条件下，(E)-苯乙烯基三甲基硅烷及(Z)-苯乙烯基三甲基硅烷与芳基重氮盐的偶联反应进行了系统研究，发现二者均获得(E)-选择性芳基化产物[7]。

同时，Kikukawa与Ikenaga (池永　和敏,熊本工業大学工業化学科,Ikenaga Kazutoshi, Department of Industrial Chemistry, Kumamoto Institute of Technology)对其它类型的苯乙烯基三烷基硅烷与芳香重氮盐偶联过程的进一步研究，表明采用大位阻烷基取代的硅烷底物，可以获得更高程度的立体选择性[8]。

1985年，Kikukawa进一步将N-亚硝基-N-芳基乙酰胺异构化原位生成的芳香重氮盐，应用于烯烃、取代烯烃及环烯烃的(E)-选择性芳基化[9]。

1986年，Kikukawa研究了钯催化剂条件下，各类α-苯乙烯基锡烷与芳香重氮盐的偶联反应，意外地发现反应过程中，立体选择性发生翻转，获得(Z)-二芳基乙烯[10]。

1995年，M. Beller通过合成中常用的Pd/C、Pd/BaSO4及Pd/Al2O3催化剂，完成首例由异相钯催化剂参与的芳香重氮盐与烯基化合物之间的交叉偶联反应[11]。同时，M. Beller惊喜地发现，由上述异相催化剂参与的偶联过程可以在醇类溶剂中顺利进行。

1999年，J. P. Genêt将烯基底物扩展至乙烯基三氟硼酸钾，以良好的产率完成苯乙烯的合成[12]。

2000年，F. Naso采用三氯化硼原位转金属化形成的烯基硼试剂与芳香重氮盐进行的交叉偶联反应，成功完成芳基乙烯的合成。该方法具有高度的区域及立体选择性[13]。

文献中将这种钯催化剂参与的芳香重氮盐与各类烯基化合物之间的交叉偶联过程，形成芳基烯烃或芳基取代的α, β-不饱和化合物的反应称为Heck-Matsuda反应 (Heck-Matsuda reaction)或Matsuda反应 (Matsuda reaction)或Heck-Matsuda芳基化 (Heck-Matsuda arylation)。该反应是对Heck-Mizoroki (溝呂木 勉,東京工業大学資源化学研究所,Mizoroki Tsutomu, Research laboratory of Resources Utilization, Tokyo Institute of  Techonology)反应的有力补充。同时，该方法学与Meerwein芳基化反应 (Meerwein arylation)形成互补[1]。目前，该反应已经广泛应用于各类烯基化合物中双键的芳基化[1]-[19]、各类糖苷[20]-[22]、药物[23]-[25]及天然产物全合成[26]-[35]的关键步骤。由于篇幅限制，对于该反应的相关研究进展，小编将在下一期进行详细介绍。

基本文献

反应机理

烯烃参与的Heck-Matsuda反应[1]-[7], [11]-[12]

乙烯基三甲基硅烷参与的Heck-Matsuda反应[8]

N-亚硝基-N-芳基乙酰胺异构化原位生成芳香重氮盐[9]

α-苯乙烯基锡烷参与的Heck-Matsuda反应[10]

参考文献

  • [1] Sutton, D. Chem. Rev. 1993, 93, 995. doi: 10.1021/cr00019a008.
  • [2] R. B. King, J. Organomet. Chem. 1995, 500, 187. doi: 10.1016/0022-328X(95)00504-J.
  • [3] R. Yamashita, K. Kikukawa, F. Wada, T. Matsuda, J. Organomet. Chem. 1980, 201, 463. doi: 10.1016/S0022-328X(00)87932-2.
  • [4] A. Pla-Quintana, A. Roglans, ARKIVOC 2005, ix, 51. doi: 10.3998/ark.5550190.0006.907.
  • [5] F.-X. Felpin, K. Miqueu, J.-M. Sotiropoulos, E. Fouquet, O. Ibarguren, J. Laudien, Chem.-Eur. J. 2010, 16, 5191. doi: 10.1002/chem.200903050 .
  • [6] N. Susperregui, K. Miqueu, J.-M. Sotiropoulos, F. Le Callonnec, E. Fouquet, F.-X. Felpin, Chem.-Eur. J. 2012, 18, 7210. doi: 10.1002/chem.201200444.
  • [7] A. H. L. Machado, H. M. S. Milagre, L. S. Eberlin, A. A. Sabino, C. R. D. Correia, M. N. Eberlin, Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 3277. doi: 10.1039/C3OB40142A.
  • [8] K. Kikukawa, K. Ikenaga, K. Kono, K. Toritani, F. Wada, T. Matsuda, J. Organomet. Chem. 1984, 270, 277. doi: 10.1016/0022-328X(84)80374-5.
  • [9] K. Kikukawa, M. Naritomi, G. He, F. Wada, T. Matsuda, J. Org. Chem. 1985, 50, 299. doi: 10.1021/jo00203a003.
  • [10] K. Kikukawa, H. Umekawa, T. Matsuda, J. Organomet. Chem. 1986, 311, C44. doi: 10.1016/0022-328X(86)80264-9.
  • [11] K. S. Reddy, B. Siva, S. D. Reddy, N. R. Naresh, T.V. Pratap, B. V. Rao, Y. Hong, B. V. Kumar, A. K. Raju, P. M. Reddy, A. Hu, Molecules 2020, 25, 2199. doi: 10.3390/molecules25092199.
  • [12] A. A. Sabino, A. H. L. Machado, C. R. D. Correia, M. N. Eberlin, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2514. doi: 10.1002/anie.200353076.

反应实例

共轭聚合物的合成[1]-[2]

(R)-tolterodine的合成[3]

芳基C-糖苷的合成[4]

芳基SF5化合物的合成[5]

实验步骤

烯基化合物参与的Heck-Matsuda反应

室温下，向钯催化剂 (0.02 eq.)、乙酸钠 (3 eq.)、烯基化合物(2 eq.)的乙腈溶液 (浓度为 0.625M)中加入四氟硼酸芳香重氮盐 (1 eq.)，将上述反应混合物进行搅拌。此时，观察到有大量气体 (氮气)产生。当气体不再产生时，向上述反应混合物中加入饱和碳酸钠溶液，再继续搅拌1h。随后，加入适量乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤与无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，将粗产物通过硅胶柱色谱或通过减压蒸馏进行纯化，获得相应偶联产物。

参考文献

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背景介绍

轴手性联芳基-2-胺类化合物及其衍生物不仅广泛存在于具有生物活性的化合物、天然产物中，还可作为手性配体或催化剂用于不对称合成中。传统的合成轴手性联芳基-2-胺类化合物的方法主要通过不对称芳基-芳基交叉偶联反应[1]进行构建（Scheme 1a）。最近，不对称C-H活化[2]为含N-杂芳烃及其衍生物或二苯基膦氧化物等导向基团的轴手性联芳基化合物的合成提供了一种新的思路，其中导向基团可以增强反应活性以及对产物对映选择性的控制（Scheme 1b）。然而，迄今为止仍无应用不对称C-H活化策略合成轴手性联芳基-2-胺类化合物的报道。同时，基于史炳锋课题组之前关于过渡金属Pd(II)和瞬态手性辅基（TCA）催化二芳基醛的对映选择性C-H官能团化反应的研究，浙江大学史炳锋课题组成功报道了过渡金属Pd(II)和新型手性螺环磷酸（SPA）催化含氨基直接基团的联芳基化合物的阻转选择性C-H烯基化反应，能以良好至优良的收率和对映选择性获得一系列轴手性联芳基-2-胺类化合物（Scheme 1c）。相关研究成果发表于

“Synthesis of Axially Chiral Biaryl-2-amines via Pd(II)-Catalyzed Free Amine-Directed Atroposelective C–H Olefination”

B.-B. Zhan, L. Wang, J. Luo, X.-F. Lin, B.-F. Shi* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3568. DOI: 10.1002/anie.201915674

Scheme 1 背景研究

论文概要

以2-(萘-1-基)苯胺1a与丙烯酸丁酯2a为模板底物，作者对催化剂、溶剂、氧化剂等反应条件进行反复筛选，确定最佳反应条件（Table 1）：10 mol% Pd(OAc)2为催化剂和10 mol% 新型磷酸L1配体为手性配体，1.0 equivAg2CO3为氧化剂，甲苯为溶剂，在40 oC条件下反应24小时，能以96%的收率和95%的对映选择性获得相应轴手性产物3aa。

Table 1 条件筛选

在最佳反应条件下，作者考察了烯烃和二芳基-2-胺的底物范围（Table 2）。研究发现各种丙烯酸酯、乙烯基膦酸二乙酯以及各种取代的苯乙烯都能较好的适应反应条件，能以中等至优良的收率与对映选择性对映选择性获得相应产物。各种芳基取代的2-(萘-1-基)苯胺以及二芳基-2-胺均能够与4-甲氧基苯乙烯反应，均能够中等至优良的收率与对映选择性得到相应产物。其中，具有供电子基团取代的联芳基-2-胺的反应收率高于具有吸电子基团取代的联芳基-2-胺的反应收率，然而，联芳基-2-胺中芳基上所连取代基的电子效应对于反应过程的对映选择性控制无显著影响。

Table 2 底物扩展

为了进一步验证反应的应用潜力，作者进行了克级放大合成和上述标题化合物的进一步合成转化研究（Scheme 2）。研究表明，即使将催化剂用量降至1 mmol%，扩大化反应仍能正常进行，可以65%的收率和92%的对映选择性获得(R)-3ha。通过进一步的合成转化，作者发现3ha可转化为烷基化联芳基-2-胺6ha、三氮烯类化合物7ha、手性δ-氨基酸11ha、尿素12ha以及硫脲13ha。其中，7ha还可进一步转化为相应的醛8ha。

Scheme 2标题化合物的进一步合成转化研究

论文总结评价

浙江大学史炳锋课题组成功报道了过渡金属Pd(II)和新型手性螺环磷酸催化含氨基导向基团的联芳基化合物的不对称C-H烯基化反应。各种烯烃和二芳基2-胺均能较好的适应反应条件，可以良好至优良的收率和对映选择性得到一系列轴手性联芳基-2-胺类化合物。

参考文献

  • [1] B. Zilate, A. Castrogiovanni, C. Sparr. ACS Catal. 2018, 8, 2981. DOI:10.1021/acscatal.7b04337
  • [2] (a) J. Luo, T. Zhang, L. Wang, G. Liao, Q.-J. Yao, Y.-J. Wu, B.-B. Zhan, Y. Lan, X.-F. Lin, B.-F. Shi. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6708. DOI:10.1002/anie.201902126 (b) S.-X. Li, Y.-N. Ma, S.-D. Yang, Org. Lett.  2017, 19, 1842. DOI:10.1021/acs.orglett.7b00608

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导读

轴手性苯乙烯衍生物是一种新型的轴手性化合物，可作为手性配体用于不对称合成中。因此，轴手性苯乙烯衍生物的不对称合成成为化学家们关注的焦点。早期的研究主要集中在利用手性到轴手性转化的策略构建轴手性二芳基化合物。随着时代的发展，关于不对称合成轴手性芳基环己烯化合物的研究也有了一定的进展，但稳定性较低的轴手性苯乙烯衍生物的不对称合成仍然面临巨大的挑战。到目前为止，合成不对称轴手性苯乙烯衍生物的策略只有Tan课题组和Yan课题组开发的有机催化的不对称加成反应这一种[1]。

最近，不对称C-H官能团化反应已经成为快速合成联芳基轴手性化合物强有力的方法。受到Yu课题组报道的瞬态手性辅基（TCA）催化不对称C-H官能团化反应构建碳中心手性化合物[2]的启发，浙江大学史炳锋课题组成功开发了利用TCA策略构建一系列联芳基轴手性化合物的报道[3]。出于对利用TCA策略构建轴手性苯乙烯衍生物的极大兴趣，史炳锋课题组成功报道了Pd催化2-芳基丙烯醛与丙烯酸丁酯的不对称C-H烯基化反应，能以良好至优秀的收率和对映选择性得到一系列轴手性苯乙烯化合物，其中大位阻的氨基酰胺作为瞬态手性辅基对反应对映选择性的控制发挥着重要作用。相关研究成果发表于

“Synthesis of Axially Chiral Styrenes via Pd-Catalyzed Asymmetric C-H Olefination Enabled by an Amino Amide Transient Directing Group”

Hong Song, Ya Li, Qi-Jun Yao, Liang Jin, Lei Liu, Yan-Hua Liu, Bing-Feng Shi*Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6576. DOI: 10.1002/anie.201915949

Scheme 1 轴手性苯乙烯化合物的不对称合成

论文概要

以2-萘基-3-苯基丙烯醛1a和丙烯酸丁酯2a为模板底物，作者对催化剂、溶剂、添加剂等反应条件进行反复筛选，确定最佳反应条件（Table 1）：在氧气存在下，10 mol% Pd(OAc)2为催化剂，0.3 equiv TCA-1为瞬态手性辅基，1.0 equiv Co(OAc)2·4H2O和1.0 equiv BQ为共氧化剂，5 equiv (BnO)2PO2H为添加剂，HOAc/DMSO为溶剂，在40 oC条件下反应48小时，能以91%的收率和95%的对映选择性得到相应轴手性产物3aa。

Table 1 条件筛选

在最佳反应条件下，作者首先考察了丙烯醛的底物范围。2-甲基、乙基、异丙基取代的肉桂醛衍生物能较好地适应上述最佳条件，能以良好的收率和良好至优良的对映选择性得到相应产物，但2-丁氧基取代的肉桂醛衍生物则只能得到外消旋产物。各种4位取代的2-萘基-3-苯基丙烯醛以及各种供电子基团取代的肉桂醛衍生物均能较好的适应上述反应条件，能以中等至良好的收率和优良的阻转选择性获得相应产物，但大位阻叔丁基等烷基取代的肉桂醛衍生物只能以相对较低的收率获得相应产物。

接下来，作者对烯烃的底物范围进行了考察（Table 2）。各种丙烯酸酯、烯基膦酸酯、苯磺酸酯、各种吸电子基团取代的苯乙烯以及天然产物衍生的丙烯酸酯都能够与2-异丙基取代的肉桂醛衍生物反应，并且以良好的收率和优良的对映选择性相应轴手性产物。同时，脂肪族烯烃也能适应上述反应条件，然而，只能以较低的收率和优良的对映选择性得到相应产物。

Table 2 底物扩展

为了证明反应的应用潜力，作者进行了克级放大合成反应和一系列相应轴手性产物的合成转化。扩大化反应能正常进行，能以84%的收率和98%的对映选择性得到化合物3db。3db可被被氧化为相应的羧酸产物或可选择性还原醛基，生成相应的醇。3db的酯基可发生水解反应，得到相应的羧酸产物。同时，Co(III)和产物4dl能作为催化剂催化Matsunaga课题组[4]报道的硫酰胺的对映选择性C(sp3)-H酰胺化反应，能以73%的收率和64%的对映选择性得到相应产物。

论文总结评价

浙江大学史炳锋课题组成功报道了Pd催化2-芳基丙烯醛与丙烯酸丁酯的不对称C-H官能团化反应，能以良好至优秀的收率和阻转选择性得到一系列轴手性苯乙烯化合物，其中，大位阻的氨基酰胺作为瞬态手性辅基对反应阻转选择性的控制发挥着重要作用。

参考文献

  • [1] (a) S.-C. Zheng, S. Wu, Q. Zhou, L. W. Chung, L. Ye, B. Tan, Nat. Commun. 2017, 8, 15238. DOI: 10.1038/ncomms15238. (b) S. Jia, Z. Chen, N. Zhang, Y. Tan, Y. Liu, J. Deng, H.-L. Yan, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7056. DOI: 10.1021/jacs.8b03211 (c) Y. Tan, S.-Q. Jia, F.-L. Hu, Y.-D. Liu, L. Peng, D.-M. Li, H.-L. Yan, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16893. DOI: 10.1021/jacs.8b09893
  • [2] F-L. Zhang, K. Hong, T.-J. Li, H. Park, J.-Q. Yu, Science, 2016, 351,252. DOI: 10.1126/science.aad7893
  • [3] G. Liao, H.-M. Chen, Y.-N. Xia, B. Li, Q.-J. Yao, B.-F. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11464. DOI: 10.1002/anie.201906700
  • [4] S. Fukagawa, Y. Kato, R.Tanaka, M. Kojima, T. Yoshino, S. Matsunaga, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1153. DOI: 10.1002/anie.201812215

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概要

Ando烯基化 (Ando olefination) 又称为Ando-Wittig反应 (Ando-Wittig reaction),  是在强碱性条件下(如Triton® B (或称为TritonTM B, Triton B )、氢化钠、叔丁醇钾或KHMDS)，通过乙氧羰基甲基二苯基膦酸酯试剂 (文献中称为Ando试剂或Ando膦酸酯)与醛作用，获得(Z)-α,β-不饱和酯的反应[1]。该反应在1995年由日本Ryukyu大学教育学院 (College of  Education, University of the Ryukyu, 琉球大学教育学部)的Ando (Ando Kaori, 安藤 香織)研究组首次报道[1]。

1997年，Ando继续对上述反应进行深入研究，将底物扩展至各类脂肪醛，并将最初的二苯基膦酸酯试剂扩展至各种二芳基膦酸酯 (diaryl phosphonate) [2]。

之后，J. Motoyoshiya (Motoyoshiya Jiro, Department of Chemistry, Faculty of Textite Science and Technology, Shinshu University本吉谷 二郎,信州大学繊維学部素材開発化学科)发现采用二氟代芳基膦酸酯试剂，同样可以获得优良的(Z)-立体选择性[3]。

1998年，T. Y. Zhang采用氰甲基二苯基膦酸酯试剂，成功将上述反应条件应用于(Z)-α,β-不饱和腈的合成[4]。

同时，Ando进一步采用乙氧羰基甲基α-取代的二芳基膦酸酯试剂，顺利实现α-取代的(Z)-α,β-不饱和酯的合成[5]。

2000年，Ando采用新发展的DBU/NaI碱体系，将底物范围扩展至各种对碱敏感的醛，并获得优良的产率与立体选择性[6]。

2002年，S. Kojima (Kojima Satoshi, Department of Chemistry, Faculty of Science, Hiroshima University, 小島　聡志, 広島大学理学部化学科)进一步将Ando试剂应用于(Z)-α,β-不饱和酰胺的合成[7]。

2003年，P. M. Pihko研究室发现采用NaH/NaI体系, 可以更好地适用于各类对碱敏感的醛，并获得优良的产率与立体选择性[8]。

之后，F. P. Touchard采用TMG (tetramethyl guanidine)/NaI碱体系，将Ando试剂进一步扩展至联芳基膦酸酯，并获得优良的产率及(Z)-选择性[9]。

2004年，R. Brückner采用一溴及二溴取代的Ando膦酸酯参与上述烯基化过程。然而，意外地发现与上述反应过程相反的立体选择性，并顺利获得(E)- α-溴代丙烯酸酯类化合物[10]。

2010年，Ando 进一步将DBU/NaI碱体系应用于分子内烯基化过程，顺利完成各类(Z)-α,β-不饱和大环内酯骨架的构建[16]。

Ando烯基化反应具有优良的产率、广泛的底物适用范围及优良的立体选择性。目前，该反应已成为合成(Z)-α,β-不饱和化合物的强有力的方法[11]-[12]。同时，Ando烯基化反应已经广泛应用于各类天然产物全合成的关键步骤[13]-[15]。

基本文献

反应机理

负离子碱参与的Ando烯基化

DBU参与的Ando烯基化

TMG参与的Ando烯基化：采取与DBU促进的烯基化反应相同的机理。

一溴及二溴取代的Ando膦酸酯参与的Ando烯基化

参考文献

  • [1] K. Kokin, K. Iitake, Y. Takaguchi, H. Aoyama, S. Hayashi, J. Motoyoshiya, Phosphorus, Sulfur Silicon and the Related Elements, 1998, 133, 21. doi: 10.1080/10426509808032451.
  • [2] K. Ando, J. Org. Chem. 1997, 62, 1934. doi: 10.1021/jo970057c.
  • [3] K. Ando, J. Org. Chem. 1998, 63, 8411. doi: 10.1021/jo981337a.
  • [4] K. Ando, T. Oishi, M. Hirama, H. Ohno, T. Ibuka, J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. doi: 10.1021/jo000068x.

反应实例

(Z)-α,β-不饱和酯的合成[1]-[2]

(+)-Crocacin D的全合成[3]

(-)-Dysiherbaine的全合成[4]

(Z)-α,β-不饱和酰胺的合成[5]

实验步骤

Triton® B或氢化钠参与的Ando烯基化

在-78 °C，氩气气氛下，将芳基膦酸酯 (1 eq. )溶于无水THF (浓度为0.05 M)，加入碱 (Triton® B, NaH)之后，将上述混合物搅拌15 min-1h (取决于不同结构的芳基膦酸酯)。随后，再加入醛 (1.1 eq.)。之后，在1-2 h之内，将上述反应混合物逐渐升至所需温度。继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水进行洗涤，再通过无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱分离纯化后，获得相应烯基化产物。

KHMDS参与的Ando烯基化

在-78 °C，氩气气氛下，将KHMDS (0.5 M 甲苯溶液, 1 eq.)滴加至含有18-冠-6 (5 eq.)的芳基膦酸酯 (1 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.05 M)中。之后，将上述混合物搅拌1h后，再加入醛(1.1 eq.)的无水THF溶液 (底物浓度为0.5 M)。继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物升至室温，再加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱分离纯化 (苯作为洗脱剂)后，获得相应烯基化产物。

叔丁醇钾参与的Ando烯基化

在-78 °C，氩气气氛下，将t-BuOK (1 M THF溶液, 1 eq.)滴加至芳基膦酸酯 (1 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.05 M)中。将上述混合物搅拌30 min后，再升温至-65 °C，随后，加入醛 (1.eq. )。对于固体醛，可以通过无水THF (维持底物浓度为0.5 M)溶解后，采用注射器进行滴加。再将上述反应混合物在-78 °C下搅拌10 min后，升至所需温度，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

正丁基锂参与的Ando烯基化

在0 °C，氩气气氛下，向芳基膦酸酯 (1 eq. )的无水甲苯溶液 (浓度为0.05 M)中加入溴化锂(3.3 eq. )后，再滴加正丁基锂 (1 M THF溶液, 1.4 eq.)。将上述混合物搅拌30 min后，再加入醛 (1.1 eq. )。后将上述反应混合物在0°C下继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

DBU/碘化钠的Ando烯基化

在0 °C，氩气气氛下，向芳基膦酸酯 (1 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.1 M)中加入碘化钠 (1.2 eq.)与DBU (1.1 eq.)。将上述混合物搅拌10 min后，再冷却至-78°C，随后，加入醛 (1.1 eq. )。搅拌10 min后，将上述反应混合物缓慢升温至0°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

氢化钠/碘化钠参与的Ando烯基化

在0 °C，氩气气氛下，向芳基膦酸酯 (1.3 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.11 M)中加入碘化钠 (1 eq.)。将上述混合物搅拌5 min后，再加入氢化钠(1.3 eq.)。将上述反应混合物冷却至-78°C后，加入醛 (1 eq. )。将上述反应混合物维持-78°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入半饱和的氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。 将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

NaI/TMG参与的Ando烯基化

在室温，氩气气氛下，将芳基膦酸酯 (1.1 eq. )与碘化钠 (1.3 eq.)溶于无水THF (膦酸酯浓度为0.05 M)中。再将上述混合物冷却至0 °C后，加入TMG (1.2 eq.)。搅拌30 min后，将上述反应混合物冷却至-78°C。最后，加入醛 (1 eq. )。维持-78°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入半饱和的氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入甲苯进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。 将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

一溴及二溴取代的Ando膦酸酯参与的Ando烯基化

在0 °C，氩气气氛下，向一溴及二溴取代Ando膦酸酯 (1.1 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.5-1g /mL)中分批加入NaH (1.2 eq.)。将上述反应混合物搅拌10 min后，加入醛 (1 eq. )。维持-78°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入水进行淬灭。淬灭完成后，再加入MTBE萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

参考文献

  • [1] K. Ando, J. Org. Chem. 1998, 63, 8411. doi: 10.1021/jo981337a.
  • [2] K. Ando, T. Oishi, M. Hirama, H. Ohno , T. Ibuka, J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. doi: 10.1021/jo000068x.
  • [3] J. T. Feutrill, M. J. Lilly, M. A. Rizzacasa, Org. Lett. 2002, 4, 525. doi: 10.1021/ol017092x.
  • [4] H. Masaki, J. Maeyama, K. Kamada, T. Esumi, Y. Iwabuchi, S. Hatakeyama, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5216. doi: 10.1021/ja000817s.
  • [5] K. Ando, S. Nagaya, Y. Tarumi, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5689. doi: 10.1016/j.tetlet.2009.07.130.

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 //www.gsbet888.com/reactions/2020/06/ando%e7%83%af%e5%9f%ba%e5%8c%96.html/feed 0 32479 Yamamoto-Peterson烯基化 //www.gsbet888.com/reactions/2020/05/yamamoto-peterson%e7%83%af%e5%9f%ba%e5%8c%96.html //www.gsbet888.com/reactions/2020/05/yamamoto-peterson%e7%83%af%e5%9f%ba%e5%8c%96.html#respond Asymmboy Thu, 14 May 2020 00:00:04 +0000 新利18体育 Z/E选择性 烯基化 联烯 //www.gsbet888.com/?p=31902 概要 1981年，日本名古屋大学应用化学系的(名古屋大学応用化学科, Department of Applied Chemistry, Nagoya University)山本尚 (山本 尚, Yamamoto Hisashi)研究组通过1,3-双(三甲硅基)丙炔在强碱性条件下(如叔丁基锂)形成的联烯基锂试剂与醛或酮的反应，获得(Z)-烯炔类化合物，反应具有中等程度的立体选择性[1]。 之后， Yamamoto通过加入溴化镁与联烯基锂试剂进行转金属化(transmetalation)过程，形成的联烯基镁试剂再与醛或酮反应，研究表明可以获得更高程度的(Z)-选择性。 同时，Yamamoto发现增大硅基团的立体位阻 (如采用TBS取代的炔烃)，可极大提高反应的立体选择性。 随后，Yamamoto将底物进一步扩展至各类α-硅基乙腈 (α-silylated acetonitrile)，完成(Z)-α, β-不饱和腈类化合物的构建。反应同样具有优良的立体选择性。 1982年，Yamamoto课题组进一步采用四异丙氧基钛、三异丙氧基硼分别与联烯基锂及由α-硅基乙腈形成的锂试剂进行转金属化 (transmetalation)反应，发现生成的相应硼及钛试剂同样可以参与上述反应，并以较好的立体选择性获得(Z)-烯炔及(Z)-α, β-不饱和腈类化合物[2]。 由于该方法成功将Peterson烯基化反应 (Peterson olefination)中的硅基金属试剂扩展至烯炔类化合物的立体选择性合成[1]。因此，文献中将该方法学称为Yamamoto-Peterson烯基化 (Yamamoto-Peterson olefination)[1]。该反应具有优良的立体选择性，为(Z)-烯炔及(Z)-α, β-不饱和腈类化合物的立体选择性合成开辟了全新的途径。同时，也为一些重要天然产物的全合成提供了一种更为简化的路线[3]。 基本文献 [1] Y. Yamakado, M. Ishiguro, N. Ikeda, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5568. doi: 10.1021/ja00408a049. [2] R. Haruta, M. Ishiguro, K. Furuta, A. Mori, N. Ikeda, H. Yamamoto, Chem. Lett. 1982, 18, 1093. doi: 10.1246/cl.1982.1093. [3] D. J. Hart, K. Kanai, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255. doi: 10.1021/ja00343a030. 反应机理 (Z)-烯炔的生成 (Z)-α, β-不饱和腈的生成 参考文献 [1] E. J. Corey, C. Riicker, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 719. doi: 10.1016/S0040-4039(00)86930-0. [2] I. Ojima, M. Kumagai, Y. Nagai, Tetruhedron Lett. 1974,15, 4005. […]

概要

1981年，日本名古屋大学应用化学系的(名古屋大学応用化学科, Department of Applied Chemistry, Nagoya University)山本尚 (山本 尚, Yamamoto Hisashi)研究组通过1,3-双(三甲硅基)丙炔在强碱性条件下(如叔丁基锂)形成的联烯基锂试剂与醛或酮的反应，获得(Z)-烯炔类化合物，反应具有中等程度的立体选择性[1]。

之后， Yamamoto通过加入溴化镁与联烯基锂试剂进行转金属化(transmetalation)过程，形成的联烯基镁试剂再与醛或酮反应，研究表明可以获得更高程度的(Z)-选择性。

同时，Yamamoto发现增大硅基团的立体位阻 (如采用TBS取代的炔烃)，可极大提高反应的立体选择性。

随后，Yamamoto将底物进一步扩展至各类α-硅基乙腈 (α-silylated acetonitrile)，完成(Z)-α, β-不饱和腈类化合物的构建。反应同样具有优良的立体选择性。

1982年，Yamamoto课题组进一步采用四异丙氧基钛、三异丙氧基硼分别与联烯基锂及由α-硅基乙腈形成的锂试剂进行转金属化 (transmetalation)反应，发现生成的相应硼及钛试剂同样可以参与上述反应，并以较好的立体选择性获得(Z)-烯炔及(Z)-α, β-不饱和腈类化合物[2]。

由于该方法成功将Peterson烯基化反应 (Peterson olefination)中的硅基金属试剂扩展至烯炔类化合物的立体选择性合成[1]。因此，文献中将该方法学称为Yamamoto-Peterson烯基化 (Yamamoto-Peterson olefination)[1]。该反应具有优良的立体选择性，为(Z)-烯炔及(Z)-α, β-不饱和腈类化合物的立体选择性合成开辟了全新的途径。同时，也为一些重要天然产物的全合成提供了一种更为简化的路线[3]。

基本文献

  • [1] Y. Yamakado, M. Ishiguro, N. Ikeda, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5568. doi: 10.1021/ja00408a049.
  • [2] R. Haruta, M. Ishiguro, K. Furuta, A. Mori, N. Ikeda, H. Yamamoto, Chem. Lett. 1982, 18, 1093. doi: 10.1246/cl.1982.1093.
  • [3] D. J. Hart, K. Kanai, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255. doi: 10.1021/ja00343a030.

反应机理

(Z)-烯炔的生成

(Z)-α, β-不饱和腈的生成

参考文献

反应实例

(Z)-烯炔的合成[1]

gephyrotoxin的全合成[2]

实验步骤

(Z)-烯炔的合成

在-78 oC，氩气气氛下，将叔丁基锂 (1.8 M 正戊烷溶液, 1.25 eq.)滴加至二硅基丙炔 (1.25 eq.)的无水四氢呋喃溶液 (二硅基丙炔浓度为0.33 M)中。维持-78 oC，将上述混合物搅拌1 h后，加入新制备的溴化镁-乙醚配合物 (1.38 eq.)，继续搅拌15 min。之后，加入羰基化合物 (1 eq.)。搅拌5 min后，将上述反应混合物逐渐升温至50 oC，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入稀盐酸淬灭反应。淬灭完成后，将反应液加入乙醚萃取，合并的有机相依次采用稀盐酸与水洗涤及无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱分离纯化 (正己烷作为洗脱剂)获得相应(Z)-烯炔产物。

(Z)-α, β-不饱和腈的合成

在-20 oC，氩气气氛下，将叔丁基锂 (1.8 M 正戊烷溶液, 1.25 eq.)滴加至二硅基乙腈 (1 eq.)的无水四氢呋喃溶液 (二硅基乙腈浓度为0.33 M)中。维持-20 oC，将上述混合物搅拌30 min后，加入新制备的碘化镁-乙醚配合物 (1.1 eq.)，继续搅拌5 min。之后，将上述反应混合物冷却至-78 oC，再加入羰基化合物 (1 eq.)。搅拌5 min后，将上述混合物升温至-20 oC，继续搅拌15 min后，再升温至50 oC，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入稀盐酸淬灭反应。淬灭完成后，将反应液加入乙醚萃取，合并的有机相依次采用稀盐酸与水洗涤及无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱分离纯化 (正己烷作为洗脱剂)获得相应(Z)-α, β-不饱和腈产物。

参考文献

  • [1] Y. Yamakado, M. Ishiguro, N. Ikeda, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5568. doi: 10.1021/ja00408a049.
  • [2] D. J. Hart, K. Kanai, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255. doi: 10.1021/ja00343a030.

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