本文作者：杉杉

导读

近日，日本Tohoku大学的Kondo Yoshinori (根東 義則) 与Shigeno Masanori (重野 真徳)研究团队在Org. Lett.中发表论文，报道一种采用偶氮苯作为起始原料，通过邻位亲电硼化与亲核二烷基化关环的两步反应设计方案，进而成功实现各类1,2,3-benzodiazaborole分子的构建。这一全新的合成转化策略具有底物应用范围广泛以及高度的官能团兼容性等优势。同时，作者通过DFT计算表明，带有B-N-N键的五元杂环分子具有中等程度的芳香性。同时，作者进一步对上述反应过程的机理进行深入研究。

Construction of 1,2,3-Benzodiazaborole by Electrophilic Borylation of Azobenzene and Nucleophilic Dialkylative Cyclization
M. Shigeno, M. Imamatsu, Y. Kai, M. Kiriyama, S. Ishida, K. Nozawa-Kumada, Y. Kondo, Org. Lett. 2021, ASAP. doi: 10.1021/acs.orglett.1c03033.

正文

通过等电子 (isoelectronic)与等结构 (isostructural)的B-N键替代芳香化合物中的C=C键是目前药物化学与材料科学相关领域中的重要课题。通过BN/CC电子等排体 (isosterism)的作用，能够在有机分子中引入相应的偶极矩，进而对有机分子的一系列相关性质，例如电子与光致发光特性、理化性质与药代动力学活性以及芳香性与化学反应活性，进行有效调控，并使上述的相关性质与最初的芳香化合物存在显著差异。其中，对于具有六元环结构的苯类似物的相关研究已经取得诸多进展，例如，目前已经成功完成一系列1,2-azaborine,1,3-azaborine以及1,4-azaborine分子及其衍生物的构建^[1]。

而吲哚骨架是药物化学中的一种十分重要的结构单元或较为关键的药效团 (pharmacophore)。并且，目前已经成功开发出多种能够用于构建一系列官能团化吲哚衍生物的相关反应策略^[2]。同时，对于BN类似物以及BN吲哚化学的相关报道，已经成功为当代有机化学的研究开辟出一种全新的方向 (Figure 1a)。其中，1,3,2-benzodiazaborole A (即NBN 吲哚)能够十分容易地通过1,2-二氨基苯与苯硼酸衍生物作为原料进行制备^[3]，这一反应策略在上世纪中叶首次报道。之后，Liu课题组报道一种稠合BN吲哚分子B (其分子结构中，六元环与五元环通过B-N键进行稠合)的合成策略^[4]。近期，Cui与Müllen团队分别报道涉及1,3,2-benzodiazaborole D (即BNN 吲哚) 分子构建的相关策略^[5]–[6]。然而，对于简单BNN吲哚核心骨架的构建，目前仍面临诸多挑战。并且，迫切需要设计一种更为高效并通用的反应策略。

为解决上述问题，本文中，Y. Kondo与M. Shigeno研究团队报道一种采用廉价易得的偶氮苯1作为起始原料，通过采用BBr₃进行的邻位亲电硼化以及通过Grignard试剂进行的二烷基化关环的两步反应设计方案，进而顺利实现一系列BNN吲哚分子4 的构建 (Figure 1b)。同时，受到通过邻位导向基团，例如吡啶基、苯胺基团以及N-酰基参与的芳香C-H硼化反应方法学研究的启发^[7]，作者设想，首先通过偶氮苯1与亲电硼试剂之间的硼化过程，形成具有邻位二溴硼官能团的砌块2。同时，前期已经有文献报道涉及2-(2-二溴硼基苯基)吡啶与金属有机亲核试剂在硼原子位置进行的双重取代过程，并获得具有二烷基硼基团的有机分子^[8]。然而，由于通过偶氮基团中氮原子与BBr₂结构单元的配位，使砌块2的亲电性能显著增强，进而能够有效地促进偶氮官能团的亲核加成以及后续B-Br键亲核取代过程的进行。这里，本文将对上述的两步反应设计方案的可行性进行深入研究。并且，通过相关研究，进一步设计出一种构建BNN吲哚分子的高效并通用的反应策略。

首先，作者采用偶氮苯1a与BBr₃作为模型底物，进行亲电硼化反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用N,N-二甲基苯胺作为碱，在二氯甲烷溶剂以及室温条件下进行反应，最终获得98%收率的硼化产物2a。

在上述的标准硼化反应条件下，作者对各类偶氮苯底物1的应用范围进行考察 (Figure 2)。研究表明，苯环不同位置中具有一系列供电子与吸电子基团取代的偶氮苯底物，均能够较好地与上述的标准硼化反应条件兼容，并获得相应的目标产物2b–2j，收率为92-100%。接下来，该小组观察到，对于不对称底物1k与1l参与的硼化过程，则区域选择性地在底物中更为富电子的苯环位置进行。接下来，作者发现，将底物1a的用量扩大至10 mmol时，同样能够获得95%收率的硼化产物2a (Scheme S3)。

为阐明上述硼化反应的合成实用性，作者进一步对相应硼化产物进行一系列相关的合成转化研究。该团队发现，硼化产物中的BBr₂结构单元能够有效地进行一系列不同类型的合成转化过程，主要涉及氧化、水解、频哪醇保护、1,2-苯二胺保护以及采用Zn(C₆F₅)₂试剂进行的二芳基化反应 (Figure S1)。

接下来，为进行硼化偶氮苯类化合物分子轨道的相关研究，作者在B3LYP/6-311G(d,p)水平下，进行相应的DFT计算 (Figure 3)。研究表明，与1a (-2.43 eV)相比，通过BBr₂结构单元的引入，使2a 分子的LUMO能级 (E_LUMO)显著降低至-3.67 eV，并且，2a中的LUMO主要位于偶氮基团的位置。

之后，作者发现，2a分子的UV -Vis光谱中，在λ_max = 407 nm处出现最大吸收峰，这一吸收峰与偶氮基团的π-π*跃迁相对应。同时，与1a 分子相比 (λ_max = 318 nm)，2a分子的吸收峰位置出现较为显著的红移 (Figure S2)。

接下来，作者采用2a作为模型底物，进行相应烷基化关环反应条件的优化筛选 (Table 2)。进而确定最佳的烷基化关环反应条件为：采用Grignard试剂MeMgBr，二氯甲烷作为反应溶剂以及反应温度为0 ^oC，并获得94%收率的BNN吲哚产物4aa。

之后，作者对相应Grignard试剂的应用范围进行深入研究 (Figure 4)。实验发现，采用EtMgBr试剂，同样能够获得87%收率的目标产物4ab。同时，作者观察到，选择亲核反应活性较低 (与EtMgBr试剂相比)的试剂，例如AlEt₃或ZnEt₂，则使目标产物4ab 的收率出现显著降低 (Table S3)。并且，该小组进一步发现，一系列不同具有基团取代的芳基Grignard试剂，均能够顺利地参与上述的烷基化关环反应过程，并获得相应的BNN吲哚产物4ac–4ag，收率为47-82%。

同时，作者同样对硼化偶氮苯底物的应用范围进行进一步考察 (Figure 5)。研究表明，底物中苯环不同位置具有甲基、叔丁基、卤原子以及三氟甲氧基基团取代的硼化偶氮苯底物，均能够顺利地与3a或3c进行反应，并获得相应的BNN吲哚产物，收率为68-94%。

接下来，作者在B3LYP/6-311+G(2d,p)水平下，对4ac分子进行核独立化学位移值 (nucleus-independent chemical shift, NICS) 的相关计算，最终获得NICS(1)_zz的数值为-11.8 ppm。进而表明，带有B-N-N键的五元杂环分子，具有中等程度的芳香性 (Figures 5-6)。

为进一步阐明烷基化环化过程的反应机理，作者进行一系列相关的实验研究 (Scheme 1)。该小组观察到，在2a依次采用MeMgBr与PhMgCl进行反应时，能够获得BNN吲哚产物5，其中，甲基进入2a中的氮原子位置，苯基进入2a中的硼原子位置。同时，该小组进一步发现，实验过程中，将上述的两种Grignard试剂3a与3c按相反的顺序进行时，则获得相反区域选择性的BNN吲哚产物6。

同时，作者假设，在两种可能的机理路径 (Scheme 2)。而基于上述的实验研究，作者推测，Path A更为合理。首先，亲核试剂与底物中的偶氮基团通过亲核加成以及后续的分子内环化过程，形成具有 B-N-N键的五元环化合物7。接下来，通过亲核试剂对7 中B-Br键的亲核进攻过程，最终获得相应的BNN吲哚产物8。

总结

Y. Kondo与M. Shigeno研究团队成功开发出一种选择偶氮苯作为起始原料，通过采用BBr₃进行的邻位硼化以及采用Grignard试剂进行的二烷基化关环的两步反应过程，进而成功完成一系列BNN吲哚分子的构建。之后，作者通过对NICS值的计算表明，带有B-N-N键的五元杂环分子，具有中等程度的芳香性。同时，作者通过进一步的实验研究表明，硼化偶氮苯化合物的关环过程的反应机理主要涉及通过Grignard试剂对底物中偶氮基团的亲核加成与分子内关环，以及后续涉及B-Br键的亲核取代过程。

参考文献

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本文作者：杉杉

导读

近日，南开大学周其林课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种在手性螺亚磷酰胺 (chiral spiro phosphoramidite)配体存在下，通过镍催化剂参与的1,6-二烯底物的高度对映与非对映选择性去对称环化 (desymmetrizing cyclization) 反应策略。通过这一策略，能够成功实现具有四级立体中心的手性螺内酯及其类似物的构建。并且，该策略具有优良的原子与步骤经济性。

Nickel-Catalyzed Desymmetrizing Cyclization of 1,6-Dienes to Construct Quaternary Stereocenters

T.Zhao, K.Li, L. Yang, S. Zhu, Q. Zhou,

Org. Lett. 2021, 23, 3814. doi: 10.1021/acs.orglett.1c00796.

正文

四级立体中心广泛存在于各类天然产物以及药物分子中。例如，在2018年美国零售额排名前120位的手性小分子药物中，约13%的相关分子中存在四级立体中心。在有机合成研究中，多数四级立体中心源自于天然产物前体 (natural product precursor)。因此，有机合成化学家长期致力于设计能够实现四级立体中心构建的相关策略。并且，已经取得较多的研究进展。迄今为止，四级立体中心的构建主要涉及如下两种策略：(1) 将碳亲核试剂加成至C=C或碳亲核试剂接直与三碳取代的正离子 (tricarbon-substituted)进行结合，(2) 通过预先构建的四级中心 (prebuilt quaternary center)参与的去对称化反应^[1]。

在过去的几十年中，去对称化反应方法学在具有四级立体中心手性分子的对映选择性合成研究中备受关注^[2]，例如在Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应中，通过预先构建的α,α-二取代1,3-二酮的去对称环化过程，进而顺利完成各类手性多环分子的合成。并且，这一策略已经广泛应用于一系列天然产物的全合成。此外，通过具有四级碳中心的小环分子的去对称开环 (desymmetric ring-opening)与扩环 (desymmetric ring- expanding)方法学，同样能够实现相应四级立体中心的构建。

过渡金属催化的1,6-二烯不对称环化方法学为手性环戊烯分子的合成开辟出一种更为有效的反应策略 (Scheme 1a)。然而，目前，仅有一例^[3]通过铑催化剂参与的1,6-二烯去对称环化反应策略，进而成功构建四级立体中心的相关文献报道 (Scheme 1b)。同时，在前期的研究中^[4]，本课题组曾报道采用镍催化剂促进的，通过具有N或O杂原子键合的1,6-二烯底物 ( N- or O-tethered 1,6-diene)参与的对映选择性环化过程，进而成功实现一系列六元手性杂环分子的合成。受到上述研究的启发，作者设想，能否将这一策略进一步应用于具有四级碳中心的1,6-二烯的去对称环化反应，进而完成一系列具有四级立体中心的手性螺内酯分子的构建 (Scheme 1c)。

首先，作者采用异色满酮衍生的1,6-二烯 (isochromanone-derived 1,6-diene)1a作为模型底物，进行相关去对称环化反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用2.5 mol% [Ni(allyl)Br]₂作为催化剂，5 mol% (R)-L7作为配体，同时加入6mol%的NaBAr_F，在DCM溶剂中，0℃下进行反应，最终获得90%收率的产物2a，dr> 20:1，ee为96%。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对上述异色满酮衍生的1,6-二烯 1的底物应用范围进行研究 (Scheme 2)。作者发现，芳环中带有吸电子基团与供电子基团取代的异色满酮衍生的1,6-二烯底物，均能够顺利地参与上述的去对称环化反应，并获得相应的螺内酯产物2b–2o，收率为81-95%，dr> 20:1，ee为86-96%，同时能够表现出优良的官能团兼容性。之后，作者进一步对于具有二醇结构单元的1,6-二烯底物进行研究，实验中，作者发现，采用L8配体代替(R)-L7配体，同样能够实现相应的去对称环化过程，并获得相应的环化产物2p–2s，dr为10:1，ee为82-89%。接下来，该小组进一步发现，对于具有酯基取代的1,6-二烯底物，则需要选择L9作为配体，最终，获得环化产物2t，收率为96%，dr为3:1，ee为76%与97%。此外，研究表明，苯并呋喃酮衍生的1,6-二烯 (benzofuranone-derived)底物同样能够顺利完成上述的去对称环化过程，并获得95%收率的产物2u，然而，却获得较低的对映选择性 (47% ee与17% ee)与中等程度的非对映选择性 (dr = 4:1)。接下来，作者进一步发现，上述的标准反应条件对于内酰胺衍生的1,6-二烯 (lactam-derived 1,6-diene)底物1v，却无法良好地进行兼容。

为了进一步阐明上述转化过程的反应机理，作者进行一系列相关的氘标记实验 (deuterium-labeling experiment)研究 (Scheme 3)。首先，该小组采用氘代二烯底物1a–d¹与1a–d²进行相关的氘标记实验，并通过对相应产物的¹H-NMR谱学分析表明，二烯1a–d¹末端位置的氘原子没未发生转移 (Scheme 3a)。同时，作者观察到，二烯1a–d²中的2-氘原子则能够转移至环化产物2a–d²中的1′-位置 (Scheme 3b)。

最后，作者提出一种可能的反应机理 (Scheme 4)。首先，在膦配体与NaBAr_F存在下，通过烯丙基溴化镍二聚体A的解离，形成烯丙基镍B。之后，通过二烯1a中C=C键向B中镍-碳键的迁移插入，形成烷基镍中间体C。接下来，中间体C经历β-H消除过程，形成Ni-H配合物D。同时，通过二烯1a中C=C键向D中Ni-H键的迁移插入过程，进一步形成烷基镍中间体E。之后，中间体E经历后续的环化过程，形成烷基镍中间体F。最后，中间体F经历后续的β-H消除步骤，获得相应的去对称环化产物2a，同时，使反应活性的Ni-H配合物D再生。

总结

南开大学周其林课题组成功设计出一种具有高度对映与非对映选择性的镍催化1,6-二烯的去对称环化反应策略，进而合成出一系列具有四级立体中心的手性螺内酯及其类似物。并且，该策略具有高度的原子与步骤经济性。

参考文献

(b) B. Bradshaw, J. Bonjoch, Synlett 2012, 23, 337. doi: 10.1055/s-0031-1290107.

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本文作者：杉杉

导读

α-吡啶酮和α-吡喃酮是天然产物和生物活性分子中常见的骨架。近日，上海有机所梅天胜和浙江大学洪鑫课题组合作在Nat.Commun.上发表论文，报道了电化学Rh催化丙烯酰胺与炔烃的C-H环化反应，从而获得良好至优异收率的α-吡啶酮和α-吡啶酮化合物。同时，当使用不对称炔烃时，具有极好的区域选择性。其次，与传统过渡金属催化C-H环比相比，该方法可避免化学计量的金属氧化剂的使用。

Divergent rhodium-catalyzed electrochemical vinylic C-H annulation of acrylamides with alkynes

Yi-Kang Xing, Xin-Ran Chen, Qi-Liang Yang, Shuo-Qing Zhang, Hai-Ming Guo, Xin Hong &Tian-Sheng Mei

Nat.Commun. 2021, 12, 930. DOI:10.1038/s41467-021-21190-8

正文

α-吡啶酮和α-吡喃酮是天然产物和生物活性分子中常见的骨架，而过渡金属催化丙烯酰胺或丙烯酸与炔烃的C-H环化反应是高效的合成工具。2009年，Miura等^[1]报道了使用Ag₂CO₃作为氧化剂，通过Rh催化取代丙烯酸与炔烃的氧化偶联反应，从而获得α-吡喃酮类化合物。随后，Li和Rovis等^[2,3]报道了使用化学计量的过渡金属氧化剂以及高温条件，实现了Rh催化丙烯酰胺和炔烃的C-H环化反应，从而获得α-吡啶酮（Fig. 1a, left side）。受此启发，已实现多种过渡金属催化（如Rh、Ru、Co、Pd、Fe等）炔烃的C-H环化反应，从而合成α-吡啶酮或α-吡喃酮。尽管已取得一定的成果，但仍存在一定的局限性：（1）较高的反应温度（100-120 ℃）；（2）需化学计量的过渡金属氧化剂以再生催化剂，如Cu(OAc)₂或AgOAc。

近年来，由于电流可替代传统的氧化和还原剂，电化学合成备受关注，已实现过电化学促进过渡金属催化（如Co，Ru，Rh和Cu）芳烃C-H与炔烃的环合反应。相比之下，用炔烃进行的电化学乙烯式C-H环化的研究较少。最近，作者课题组^[4]报道了电化学Ir催化丙烯酸与内炔烃的乙烯基C-H环化反应，从而获得高收率的α-吡喃酮，但末端炔烃不适用于该体系。随后，Ackermann等^[5]报道了在高温（140 ℃）条件下，通过电化学Ru催化实现丙烯酰胺与对称内炔烃的乙烯基C-H环化反应。在此，上海有机所梅天胜和浙江大学洪鑫课题组共同合作报道了电化学Rh催化丙烯酰胺与炔烃的C-H环化反应，从而获得良好至优异收率的α-吡啶酮和α-吡啶酮化合物（Fig. 1b）。同时，末端炔烃也作为良好的底物。

首先，作者以2-甲基丙烯酰胺（1a）和二苯基乙炔（2a）作为模型底物，进行了相关环化反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以(Cp*RhCl₂)₂作为催化剂，使用n-Bu₄NOAc为电解质，MeOH为溶剂，可在1.5 mA恒流电解条件下反应，获得91％收率的目标产物3a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Fig. 2）。首先，各种烷基、酯、醚、芳基等取代的丙烯酰胺，均可顺利反应，获得相应的产物3a和6a–6r。其次，对于对称的二芳基乙炔和二烷基乙炔，均与体系兼容，获得相应的产物7a–7o。对于非对称的炔烃，则由芳烃电子性质控制区域选择性，如正丁基苯基乙炔（7p）可获得适度的区域选择性，而使用缺电子的芳基乙炔时（7q和7r），可以获得极佳的区域选择性。此外，一系列末端炔烃底物，均具有良好的区域选择性，获得产物7s–7x。值得注意的是，3a的克级实验同样取得预期的结果，进一步证明了反应的实用性（Fig. 2b）。

紧接着，在标准反应条件下，当使用一系列取代的丙烯酰胺，如烷基、酯、醚、芳基等，反应均具有良好的耐受性，从而以中等至良好收率的α-吡啶酮4b和9a–9l（Fig. 3）。

随后，作者开始对反应机理进行了进一步研究。首先，在无炔烃时，丙烯酰胺1a在标准条件下于CH₃OD中反应时，观察到大量的H/D交换，表明C-H活化步骤是可逆的（Fig. 4a）。其次，通过比较丙烯酰胺5e和相应氘代底物5e–d₄的平行实验，从而确定了动力学同位素效应（KIE）值为1.4（Fig. 4b）。

紧接着，在无电流时，将丙烯酰胺1a或5m、二苯乙炔2a置于标准条件下反应时，以高收率获得铑夹心配合物10和11（Fig. 5a）。同时，配合物10可在电化学条件下继续反应，获得产物3a（Fig. 5b）。此外，当以配合物10作为催化剂时，底物1a和2a可顺利反应，获得产物3a，从而表明配合物10作为电化学C-H环化中有效的中间体和催化剂（Fig. 5c）。

此外，通过循环伏安（CV）实验发现，配合物10在0.70 V处显示第一个氧化峰（曲线d），该峰明显低于反应中其他组分的氧化电位，从而表明阳极氧化作用是将二烯-Rh（I）配合物氧化为活性Rh（III）配合物，同时释放产物（Fig. 6）。

根据上述的实验，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 9）。首先，配合物A通过C-H活化形成环金属化的Rh（III）中间体B，再与炔烃配位获得配合物C。紧接着，配合物C经迁移插入形成七元铑配合物D，可经离子分步或中性协同还原消除，从而得到Rh（I）配合物10或配合物E。最后，中间体10或E经阳极氧化后，从而获得产物，并生成配合物A，已完成催化循环。

总结

上海有机所梅天胜和浙江大学洪鑫课题组共同合作报道了一种电化学Rh（III）催化丙烯酰胺与炔烃的C-H环化反应，从而获得良好至优异收率的α-吡啶酮和α-吡啶酮化合物。同时，当使用不对称炔烃时，反应具有极好的区域选择性。此外，反应涉及铑催化C-H活化和炔烃插入形成七元环乙烯基铑中间体，再经中性协同还原消除或通过离子分步途径以生成目标产物。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，上海有机所游书力研究员课题组在J. Am. Chem. Soc.发表论文，报道了通过铑（III）催化，实现1-芳基异喹啉衍生物与炔烃的对映选择性C-H活化/环化反应，从而以优良的收率（高达99％）与对映选择性（高达96％ee）获得一系列手性阳离子氮杂螺烯（azoniahelicene）衍生物。同时，作者对反应机理研究表明，C-H键的断裂步骤可能是转化限速步骤（turnover-limiting step）。

Enantioselective Synthesis of Azoniahelicenes by Rh-Catalyzed C-H Annulation with Alkynes

Q.Wang, W.Zhang, C. Zheng, Q. Gu, S. You

J.Am. Chem. Soc.ASAP. DOI: 10.1021/jacs.0c11735.

正文

螺烯（helicenes），尤其是手性螺烯，由于具有邻位稠合的π共轭多环芳烃结构，已经广泛应用与诸多相关的研究领域，例如不对称催化、材料科学以及分子识别。在螺烯的催化对映选择性合成研究中（Scheme 1A），通过采用手性的Rh(I)、Ni(0)、 Co(I)以及Ir(I)配合物促进的炔烃的[2+2+2]环加成反应方法学，能够以中等至较高的对映选择性获得一系列手性螺烯分子。同时，Pd(0)配合物同样可以催化芳烃与炔烃的[2+2+2]环加成反应。而Au催化的炔烃对映选择性分子内氢芳基化反应方法学，同样能够应用于手性螺烯的构建。此外，有机催化的策略同样已经成功应用于手性螺烯分子的构建。然而，手性氮阳离子螺烯（azahelicenes）的不对称合成，却存在较大的挑战。目前已有的方法中，大多涉及外消旋体的拆分或手性HPLC分离。因此，迫切需要开发一种构建手性阳离子氮杂螺旋烯的催化不对称策略。目前，采用过渡金属催化的不对称C-H键官能团化，已经成为合成各类手性分子的有效方法，尤其采用Rh配合物参与的不对称C-H键官能团化更为有效。前期，本课题组已经报道通过采用手性环戊二烯基（Cp）配体配位的Rh(III)催化剂参与的1-芳基异喹啉衍生物的不对称C-H官能团化，从而完成一系列轴手性分子的合成，并获得中等至较高程度的对映选择性的 ^[1]。同时，受到Rh(III)催化的 1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的C−H 活化/环化反应方法学相关研究的启发，作者设想，能否通过选择手性Rh(III)催化剂，实现1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的对映选择性C-H活化/环化反应，从而获得对映体富集的手性阳离子氮杂螺旋烯（Scheme 1B）。

首先，作者选择1-芳基异喹啉衍生物1a与二苯乙炔2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。研究表明，反应的最佳条件为：采用(S)-[SCpRh] (5 mol%)作为催化剂，在(S)-A2(20 mol%)、AgF以及NaOTf存在下，甲醇溶剂中，80 °C氩气气氛中反应，获得99%收率与91%ee的手性螺烯产物3aa。

在获得上述最佳反应条件之后，作者首先考察炔基底物2的应用范围进（Table 2）。结果表明，带有供电子或吸电子基的二芳炔均能顺利参与上述反应，获得相应的手性产物3aa–3ai，收率为72-99％，ee为85-95％。同时，具有杂环取代基的炔基底物，例如噻吩基，同样以53％的收率与94％ee获得产物3aj。而且，二烷基炔底物，同样能够以94％的收率与86％ee获得产物3ak。此外，作者进一步发现，上述反应条件同样能够应用于克级规模反应，并获得良好的收率与对映选择性。

接下来，作者对1-芳基异喹啉底物1的适用范围进行进一步研究（Table 3）。实验表明，一系列带有不同取代基的1-芳基异喹啉衍生物均能良好地兼容，并以84-99％的收率与81-96％ee %获得相应的手性阳离子氮杂[6]螺旋烯产物3ba–3ja。而且，上述反应条件对于底物1k，同样具有良好的兼容性，并以90％的收率与90％ee获得手性产物3ka。同时，该反应条件同样能够用于阳离子氮杂[5]螺旋烯分子的构建，然而，要获得良好的对映选择性，需对底物进行为细致的筛选。例如，上述条件下，获得的产物3la，尽管产率良好，为88％，然而，由于未取代的[5]螺旋烯分子对映异构化能垒较低，因此，无法控制反应过程的对映选择性。随后，作者发现，在上述反应条件下，却能够以良好的产率与对映选择性获得在C-11位置具有甲基的构型稳定的阳离子氮杂[5]螺旋烯产物3ma (98% yield, 87% ee)或在C-12位置具有甲氧基的产物3na (91% yield, 93% ee)。此外，研究表明，采用外消旋的底物1o，同样可以获得96％的收率与78％ee的产物3oa。

此外，该小组在底物1p中观察到动力学拆分过程，以54％的收率与73％ee获得环化产物3pa，并以40％的收率与81％ee的回收起始原料1p（eq 1）。同时，作者进一步发现，在空气以及n-PrNH2存在下，3aa反应能够十分容易地转化为轴手性化合物4，产率为62％，并且，反应过程中无对映体纯度的损失（eq2）。

为推测上述反应的机理，作者进行一系列相关的控制实验（Scheme 2）。首先，作者发现，在1a与2a的反应体系中加入含有D₂O的CD₃OD时，未观察到H/D同位素置乱（H/D scrambling, Scheme 2a）。 接下来，作者在无2a存在的条件下，观察到1a能够较为容易的发生氘代，并获得>95％氘代底物1a-D₁（Scheme 2b）。上述结果表明，炔基的插入速率大于铑配合物质子化的速率。接下来，作者通过氘同位素标记的相应底物，通过进行相关的动力学研究，最终确定1a与2a以及1a-D₇与2a两组平行反应的k_H/k_D值为1.5（Scheme 2c），综上结果表明：决速步骤中可能涉及C-H键的断裂。

根据上述的实验与之前的文献报道^[2]，作者提出可能的反应机理（Scheme 3）。首先，底物1a与CpRh(III)配合物配位后，通过羧酸盐辅助的协同金属化-去质子化过程（CMD），对映选择性地断裂C-H键，获得铑环间体 （rhodacycle intermediate）I，这一过程决定产物的对映选择性。接下来，炔基底物2a与铑中心配位，并提高Rh-C键的插入，形成铑环中间体III。随后，通过III的还原消除过程，获得产物3aa与CpRh(I)配合物IV。同时，AgF的加入，能够将CpRh(I)配合物IV氧化，从而使CpRh(III)配合物再生，最终完成一次催化循环。

总结

上海有机所游书力研究员报道了一种采用手性铑（III）配合物催化的1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的对映选择性C-H活化/环化反应方法学。同时，通过采用手性Rh（III）催化剂与手性羧酸的结合，能够以良好至极佳的收率与对映选择性获得相应的手性阳离子氮杂[5-7]螺烯类化合物。同时，反应机理研究表明，C-H键的断裂可能是上述反应过程的转化限速步骤（turnover-limiting step）。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，华东师范大学姜雪峰课题组在J. Am. Chem. Soc.发表论文，报道了Rh(I)催化卡宾（carbenoid）的串联反应，然后进行羰基化环化反应，合成多种邻甲硅烷基取代的酚类化合物（phenolics），再通过氟磺化反应（fluorosulfurylation）即可获得全取代芳炔前体。值得注意的是，炔烃末端的甲硅烷基不仅可抑制不希望的氧化，而且还可以控制CO插入的选择性。此外，该方法作为直接构建全取代芳炔的有效途径，并可用于多环芳烃分子的构建。

Rh(I)-Catalyzed Carbene Migration/Carbonylation/Cyclization: Straightforward Construction of Fully Substituted Aryne Precursors

Guohao Zhu, Wen-Chao Gao, Xuefeng Jiang*

J. Am. Chem. Soc.ASAP DOI:10.1021/jacs.0c13012

正文

长期以来，芳炔（Arynes）由于具有出色的反应活性而作为构建功能性芳烃（arenes）的强大底物。自1953年Robert等^[1]利用苯炔（benzyne）三键性质以来，已报道多种苯炔，如萘基炔、吡啶炔和吲哚炔，用于合成功能材料分子和天然产物。同时，含有全取代芳环骨架的三亚苯基（Triphenylenes），六苯并三亚苯基（hexabenzotriphenylenes）和红荧烯（rubrenes）可分别由苯炔，9,10-菲基炔和萘基炔构建。此外，苯炔也可有效地用于多环天然产物的合成，如通过吡啶炔的环加成反应获得玫瑰树碱（Ellipticine），由苯炔的串联反应构建dictyodendrin A的全取代芳烃体系（Scheme 1A）。

早期对于获得芳炔的方法，主要依赖于在碱性条件下芳基卤化物的脱卤化氢（dehydrohalogenatio）作用。随后，Kobayashi等^[2]开发了一种简便合成芳炔的方法，即通过氟化物诱导2-（三甲基甲硅烷基）苯基三氟甲磺酸酯的1,2-消除，从邻卤代苯酚中获得芳炔，然后引入一种甲硅烷基取代基和离去基团（Scheme 1B）。最近，Hoye等^[3]通过三炔的六脱氢-Diels-Alder（HDDA）工艺开发了一种创新的多环芳烃合成策略。

基于本课题组对过渡金属催化芳炔羰基环化反应研究 ^[4]，作者设想是否可以通过卡宾迁移，CO插入和6π电环化的串联过程，从炔基-炔胺（yne-ynamides）中直接合成全取代的芳炔前体（Scheme 1C）。然而，两种卡宾之间的氧化竞争性和一氧化碳的插入顺序作为反应关键性的挑战。由于硅取代基的空间效应和超共轭效应，作者设计了一种含有甲硅烷基的炔基-炔胺，以抑制不希望的氧化和CO插入的选择性，同时促进了芳炔前体。

首先，作者以二炔1作为模型底物，对末端炔烃上的取代基和N-O氧化物进行了筛选（Table 1）。反应结果表明，反应受硅取代基的空间位阻以及吡啶-N-氧化物的2-位的空间和电子效应影响，当使用末端炔烃取代基为TBS的二炔底物，以Rh(COD)Cl₂为催化剂，N-O-4为亲核试剂，可在60°C的THF溶剂中反应，获得82％收率的目标产物P1。

在获得上述最佳反应条件之后，作者对二炔的底物（可通过铜催化炔基溴化物的酰胺化反应制备^[5]）范围进行了扩展（Table 2）。首先，具有不同N-取代的磺酰基（如Ts、Ms、Bs），以76-83％的收率获得所需的酚类产物2a–2c。同时，克级实验，成功以83％的收率（1.06 g，2.5 mmol）得到2a。接下来，芳环上具有给电子和吸电子基时，均以高收率获得相应的产物2d–2i。含有各种官能团（如酯（2j），酰胺（2k）和乙酰基（2l））的底物，均具有良好的耐受性。此外，芳环上含有3,4-二取代和杂环取代的二炔底物，均能顺利进行反应，获得相应的产物2m–2q。值得注意的是，该方法可有效合成咔唑类生物碱骨架（2r和2s），并可对氨基酸、薄荷醇和雌酮进行相关的后期修饰（2t–2v）。

多环芳烃分子（PAMs）由于其在材料科学中的独特光电特性而备受关注。作者通过在乙腈溶剂中加入F^–源，可使芳炔前体3a与各种二烯（如呋喃，1,3-二苯基异苯并呋喃和四环酮）的环加成反应顺利进行，得到相应的多环芳烃产物4a–4c，收率为78-92%（Table 3）。此外，各种全取代的芳烃前体与1,3-二苯基异苯并呋喃均能进行环加成反应。芳香环上的富电子和缺电子官能团均具有良好的耐受性，以85-92％的收率获得相应的产物4d–4f，其中溴取代的分子可进一步进行相关的偶联反应。同时，噻吩取代的底物，也以69％的收率获得环加成产物4g。令人兴奋的是，这些多环芳烃分子在溶液中表现出强烈的荧光，显示了在有机光电材料中的潜在应用。

为了进一步了解羰基化环化过程，作者对机理进行了研究（Scheme 2）。首先，除TBS取代基外，其他取代基也可引入在炔烃的末端上，如带有甲基和苯基的底物，分别形成28％和57％收率的氧化副产物SP-2。空间位阻的增加（R = tBu）可以防止副产物SP-2的生成，但不利于CO的插入。这些实验表明，不仅空间位阻，并且炔烃末端的电子效应在串联过程中也起着至关重要的作用（Scheme 2a）。接下来，为了在转化过程中捕获可能的乙烯酮中间体，作者将1i于标准条件下反应，并加入10当量的甲醇，分别获得38％收率的甲酯5i，26％收率的去甲硅烷基化应物6i以及微量的目标产物2i。同时，7a在标准条件下反应，仅获得61％收率的二酮产物8a，这表明第一步中的Rh卡宾不适合插入CO（Scheme 2b）。

根据上述的实验，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，催化剂Rh(I) 优先与富电子三键配位，然后受到N-氧化物的亲核进攻，获得Rh(I)卡宾中间体B（底物与吡啶N-氧化物之间的空间和电子效应可完全抑制生成氧化副产物B’）。紧接着，卡宾中间体B从苄基位迁移至甲硅烷基的α-位，得到中间体C（甲硅烷基的空间位阻效应可防止C到二酮C’的二次氧化），经CO配位和插入，得到乙烯酮中间体E，同时解离和再生Rh(I)催化剂。随后，E的6π电环化得到中间体F，经1,5-H迁移，得到环己二烯酮G。最后，芳构化经历两种可能途径：通过1,3-H迁移得到动力学目标产物（path A），而在较高温度下发生1,3-Si迁移得到热力学稳定的副产物I（path B）。

总结

华东师范大学姜雪峰课题组报道了一种Rh(I)催化的卡宾迁移/羰基化/环化串联反应，可轻松构建全取代芳炔化合物，并在有机光电材料合成中具有巨大的潜力。此外，在该串联过程中，炔烃上的甲硅烷基的空间和超共轭效应对于通过防止卡宾中间体的氧化来控制选择性CO的插入至关重要。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

稠合芳基化合物由于具有独特的电子特性以及生物活性的多样性，从而在材料和药物领域被广泛的研究。近日，武汉大学雷爱文教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文，在电化学氧化的条件下，实现杂联芳基化合物与炔烃或烯烃的[4+2]环化反应，获得高收率和优异区域选择性稠合杂芳基化合物。该方法避免了外部氧化剂的使用以及原料预官能化的要求。此外，原位产生杂二芳基自由基阳离子作为关键的中间体。

Electrochemical Oxidative [4+2] Annulation for the π-Extension of Unfunctionalized Hetero-biaryl Compounds

Xia Hu, Lei Nie, Guoting Zhang and Aiwen Lei *

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202003656

正文

稠合多环杂芳基化合物由于具有独特电子特性和生物活性，广泛存在于药物、生物活性分子、光电材料等中。因此，对于构建多环杂芳基化合物的有效方法，已在有机化学和材料科学中引起了极大的关注。经典的反应常常涉及卤化、交叉偶联、环化和氧化等多步过程。相反的，过渡金属催化π-共轭试剂与（杂）芳烃的环化反应（APEX），作为快速构建稠合多环杂芳基化合物高效方法。通常，杂芳烃的双C-H芳基化需要对联芳基化合物预氧化，如二芳基碘鎓盐、二碘二联芳基（Scheme 1A）。此外，涉及炔烃或烯烃作为π-共轭体系的 [2+2+2]环加成反应，通常也受底物范围的限制，特别对于内部炔烃或电子不足的烯烃（Scheme 1A）。在此，武汉大学雷爱文教授课题组实现了杂二联芳基化合物与炔烃或烯烃的[4+2]环化反应，涉及自由基阳离子途径。此外，通过恒定电流电解过程，无需化学氧化剂和杂联芳基或π-共轭试剂的预功能化处理（Scheme 1B）。

不饱和化合物通过单电子氧化形成自由基阳离子中间体（亲电子中间体），可与亲核试剂反应或进行周环反应。此外，氧化偶联反应涉及烯烃或芳烃自由基阳离子，因此，作者设想是否可以使用杂二芳基自由基阳离子中间体，实现杂二芳基化合物和炔烃或烯烃的[4+2]环化反应。作者假设，由（杂）芳烃的单电子氧化产生的联芳基自由基阳离子I，经炔烃或烯烃的亲和进攻击形成二硅基自由基阳离子II。更重要的是，由于杂原子的极化作用，可很好地控制这种亲核进攻的区域选择性。随后，经去质子化和环化产生中间体III，再经进一步氧化芳构化从而获得多环杂芳族化合物。同时，阴极还原产生H₂（Scheme 1B）。

首先，作者以3-苯基苯并呋喃1aa和4-乙炔基苯甲醚2aa作为模型底物，进行了相关[4+2]环化反应条件的筛选（Table 1）。经过大量的筛选之后，作者发现，当在碳阳极和铂阴极的无隔膜电解槽中，在惰性气氛保护下，于DCE/MeCN/HFIP的混合溶剂以3 mA室温反应4h，即可获得79％收率的产物3aa（entry 1）。而使用DCM/MeCN=2:1混合溶剂，收率明显下降（entry 2）。同时，含氟的助溶剂对于转化至关重要，它可以稳定自由基阳离子。如在没有HFIP时，3aa的收率降至30％（entry 3）。而与六氟异丙醇相比，三氟乙醇具有相似的反应活性（entry 4）。此外，电解质或炔烃2aa的减少，收率会有所降低（entries 5-6）。若将电解质更改为ⁿBu₄NPF₆也具有良好的反应性，但使用ⁿBu₄NClO₄和Et₄NOT时，反应效率明显下降（entries 7-9）。而对电极材料的筛选中，如碳棒阳极、碳毡阳极、铂板阳极或镍板阴极，均没有提高收率（entries 10-13）。而将电流增加到5 mA时，产率较低（entry 14）。此外，在无氮气保护时，环化反应仍能顺利进行，但收率降低（entry 15），若无电流时则不发生反应（entry 16）。

在获得上述最佳反应条件后，作者固定4-乙炔基苯甲醚2aa，对杂联芳基化合物底物1进行了扩展（Scheme 2）。反应结果表明，在3-芳基苯并呋喃的R¹取代含有给电子基团（-Me，-^tBu，-Ph，-OMe）、卤素（-F，-Cl，-Br，-I）和吸电子（-CF₃，-Ac）基团时，均可与2aa反应，生成相应产物3aa–3ak。当以3-(4-乙炔基苯基)苯并呋喃作为底物时，也可获得具有高化学和区域选择性的环化产物3a1。当苯基的邻、对位被甲基取代时，可获得相应的产物3am。同样，杂环取代的底物（如萘基、噻吩基），也与体系兼容，从而获得具有区域选择性的环状产物3an和3ao。随后，在对3-芳基苯并呋喃的R²取代研究时发现，反应不受电子效应影响，均可获得相应的环化产物3ap–3ax。当使用1-苯基萘[2,1-b]呋喃作为底物时，可获得多环芳烃产物3ay。5,7-二甲基-3-苯基苯并呋喃同样与体系兼容，获得产物3az。此外，由于具有给电子基团产物（3ae，3as，3at，3ay）具有相对较低氧化电位，易发生过度氧化，从而导致收率偏低。同时，由于具有缺电子取代的基底物不完全转化，从而导致产物（3aj，3ak，3ax）的收率也偏低。此外，吲哚衍生物也适用于该催化体系，乙酰基或甲基磺酰基保护的3-苯基吲哚，可在丙酮/HFIP混合溶剂中，获得相应的含氮多环杂芳基化合物3ba和3bb。

随后，作者固定3-芳基苯并呋喃底物1aa，对炔烃2的反应范围进行了研究（Scheme 3）。反应结果表明，在标准反应条件下，使用无取代苯基乙炔底物时，可获得40％收率的产物3bc，若将苯乙炔增加至5当量时，收率可提高至72％。带有给电子基团（-Me，-^tBu，-nC₅H₁₁，-Ph，-OPh，-OAc，-OTBS，-NHAc）的苯乙炔衍生物均可与1aa反应，获得相应的产物3bd–3bk。同样，含有卤素官能团的炔烃底物也与体系兼容，从而获得产物3bl–3bn，为后期修饰提供了多种可能。具有邻、间位含有甲氧基取代的苯基乙炔底物，也与体系兼容，获得相应的产物3bo和3bp。而使用1,4-二乙炔基苯时，获得单环化产物3bq。当将4-氯-1-乙炔基-2-甲氧基苯用作亲二烯体时，可获得76％收率的产物3br。此外，一些其它的芳基、杂芳基炔烃（如萘、芴、基菲、噻吩等），均可获得相应的产物3bs–3bx。同时，内部炔烃也可获得具有较高区域选择性环合产物3by。通过反应条件的优化，脂族炔烃（乙炔基环丙烷）也成功地以41％收率获得所需的产物3bz。值得注意的是，对雌酮（3ca）和布洛芬衍生的炔烃（3cb）的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。

紧接着，作者将底物范围扩展到芳基烯烃（Scheme 4）。反应结果表明，烯烃具有更高的反应性。当苯乙烯对位上不受电子效应和定位效应的影响，均可获得在相应的产物5aa–5ak。而与2-乙炔基萘（5a1）相比，2-乙烯基萘的反应性稍差。同时，内部烯烃（如β-甲基苯乙烯）也可生成相应的产物5am。此外，3-苯基苯并呋喃与α-甲基苯乙烯的[4+2]环化后获得产物5an，这是由于重排-氧化芳构化过程所致。同时，通过产物3aa或5aa的克级实验，进一步证明了反应的实用性。

此外，作者发现，苯并呋喃衍生物不仅可以充当4π合成子，同时也可作为亲二烯体。如苯并呋喃可以通过环化和氧化芳构化过程（Scheme 5a）与1,1-二苯乙烯进行偶联获得唯一产物8aa，该芳构化产物不能通过光化学氧化获得。而将3-甲基苯并呋喃用作亲二烯体时，获得了具有高区域选择性的二氢萘并[2,1-b]苯并呋喃得单一非对映异构体产物8ab（Scheme 5b）。同时，产物可通过氧化偶联进一步扩展。如由3ao或3cc经DDQ氧化环化后，即可获得高收率的多环稠合化合物9ao或9cc（Scheme 5c）。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 6）。当使用底物1aa和[D₅]-1aa作为二烯时，进行了分子间的动力学同位素效应（KIE）实验，KIE值分别为1.12和1.17 （Scheme 6a-6b）。这些结果表明，第二个芳基碳氢键的断裂可能不是决定步骤。 此外，作者还进行了循环伏安法（CV）实验（Scheme 6c）。从图上可知，1aa的氧化电位低于2aa和4aa，因此，在标准条件下1aa比2aa或4aa更容易被氧化。此外，由于产物3aa或5aa比底物更容易被氧化，从而导致产物的收率与底物的转化不一致。

总结

武汉大学雷爱文教授课题组报道了在电化学氧化的条件下，实现杂联芳基化合物与炔烃或烯烃的[4+2]环化反应，从而获得高收率和优异的区域选择性的稠合杂芳基化合物。该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、温和的反应条件等优点。同时，杂联芳基化合物的阳极氧化形成杂芳基自由基阳离子，作为实现区域选择性的关键。同时，克级实验以及产物的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。

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本文作者alberto-caeiro

张立明，中国有机化学家，现就职于美国加州大学圣巴巴拉分校(University of California  Santa Barbara)。（图片：实验室主页）

经  历

• 1989-1993, 南昌大学, 学士, 李新生 教授;
• 1993-1996, 南开大学, 硕士, 张郑智 教授;
• 1996-1998, 阿拉巴马大学(University of Alabama), 硕士, Michael P. Cava教授;
• 1998-2003, 密歇根大学(University of Michigan), 博士, Masato Koreeda教授;
• 2003-2005, 芝加哥大学(University of Chicago), 博士后研究员, Sergey A. Kozmin教授;
• 2005-2009, Department of Chemistry, University of Nevada, Reno, Assistant Professor;
• 2009-2011, Department of Chemistry and Biochemistry, University California, Santa Barbara, Assistant Professor;
• 2011-2013, Department of Chemistry and Biochemistry, University California, Santa Barbara, Associate Professor;
• 2013-now, Department of Chemistry and Biochemistry, University California, Santa Barbara, Professor.

获奖经历

• 2014, One of Highly Cited Researcher by Thomson Reuters (http://highlycited.com/index.htm);
• 2009, 2009 Alfred P. Sloan Research Fellow;
• 2009, Spring 2009 CAPA (Chinese American Chemistry & Chemical Biology Professor Association) Distinguished Junior Faculty Award;
• 2008, Mousel-Feltner Award for Excellence in Research and/or Creative Activity (UNR);
• 2008, NSF CAREER Award;
• 2008, Amgen Young Investigator’s Award;
• 2007, Thieme Journal Award;
• 2007, Unrestricted gift by Merck & Co, Inc.;
• 2007, Ralph E. Powe Junior Faculty Enhancement Award;
• 2002, Eli Lilly Fellowship, University of Michigan;
• 2001, Pfizer Fellowship, University of Michigan;
• 1996, Dean’s Merit Scholarship, University of Alabama;
• 1996, “Excellent Thesis” Award, Nankai University, PRC.

研究概要

1. Au催化串联反应

Au盐是一种活化炔烃发生亲核反应的优秀催化剂。张教授早期致力于炔丙醇酯在Au催化下的串联反应，一步构建多根C-C键或形成复杂环骨架，实现分子的重整，从简单分子得到具有合成价值的产物。（张教授课题组早期总结）如图1所示，吲哚衍生物反应可得到6-5-4-5四环结构^[1]，烯丙炔醇酯可到到环戊烯酮^[2]，炔丙醇酯更换催化剂后可得到α-亚甲基-β-二酮(α-Ylidene-β-Diketones)结构^[3]，由炔基重排可得到的联烯化合物也可发生此类反应，如图1中，经两步串联反应，6-6-5三环结构也是可以得到的^[4]。此类Au催化反应也可与其他亲电试剂反应，汇总如图2。上述反应机理中都包括电荷分子的偶极子的存在，于是作者设计了如图3的反应，如预期的得到了[2+4]环加成产物，并对此类反应进行后续研究^[5]。值得一提的是，张立明老师的第一篇文章（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16804-16805.）的作者只有自己一人。

图1：Au催化炔丙醇酯串联反应

图2：Au催化炔丙醇酯串联反应可得到结构

图3：Au催化环加成反应

随后，张教授课题组通过外加具有亲核性质的氧化剂，可直接使炔基变成α-羰基金卡宾，其中最广为利用的是吡啶氧化物，其与炔烃的反应被用作重氮化合物的等价物。此类反应被张教授称为Au催化氧化环化反应^{[6, 7]}。而当亲核试剂布局有氧化性质时，可以其他金属试剂反应，得到形式上的偶联反应产物^[8]。

张教授后续还发现在Au催化条件下，炔基可经过联烯得到共轭二烯的产物。随后根据此结果，作者做了系列的工作，如2019年JACS上的一篇工作，炔丙醇通过异构成联烯后发生分子内环化，对映选择性的得到1,4-二氢呋喃产物^[9]。

参考文献

1. Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16804-16805. DOI: 10.1021/ja056419c;
2. Zhang, L.; Wang, S., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1442-1443. DOI: 10.1021/ja057327q;
3. Wang, S.; Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 8414-8415. DOI: 10.1021/ja062777j;
4. Huang, X.; Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 6398-6399. DOI: 10.1021/ja0717717;
5. a: Zhang, G.; Huang, X.; Li, G.; Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 1814-1815. DOI: 10.1021/ja077948e; b: Li, G.; Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 6944-6945. DOI: 10.1021/ja802294t; c: Zhang, G.; Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 12598-12599. DOI: 10.1021/ja804690u;
6. a: Li, G.; Zhang, L., Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 5156-5159.doi.org/10.1002/anie.200701449; b: Ye, L.; Cui, L.; Zhang, G.; Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 3258-3259. DOI: 10.1021/ja100041e; c: Ye, L.; He, W.; Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 8550-8551. DOI: 10.1021/ja1033952; d: Biao Lu, YingdongLuo, Lianzhu Liu, Longwu Ye, Yanzhao Wang, Liming Zhang.,Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 8358.doi.org/10.1002/anie.201103014; e: for a review, see: Youliang Wang, Liming Zhang, Synthesis2015, 47, 289. DOI: 10.1055/s-0034-1379884;
7. for a review, see: ZhitongZheng, Zhixun Wang, Youliang Wang, Liming Zhang, Chem. Soc. Rev., 2016, 45, 4448-4458. DOI: 10.1039/C5CS00887E;
8. Zhang, G.; Cui, L.; Wang, Y.; Zhang, L., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1474-1475. DOI: 10.1021/ja909555d;
9. a: Zhixun Wang, Yanzhao Wang, Liming Zhang, J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 8887–8890. DOI: 10.1021/ja503909c; b: Ting Li, Liming Zhang, J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 17439–17443. DOI: 10.1021/jacs.8b12478; c: Xinpeng Cheng, Zhixun Wang, Carlos D. Quintanilla, Liming Zhang, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3787-3791, DOI: 10.1021/jacs.8b12833.

相关链接

被人们遗忘的金钥匙・构筑多样分子从打开碳碳键开始ー张立明教授

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本次介绍的文章报道了氨基甲酸异戊酯/脲与芳基重氮盐的环氨基重氮化反应。本反应中使用易于获得并且可以长期储存的重氮盐用作反应引发剂和自由基清除剂。

氨基甲酸酯/脲的环化反应

含有烯丙醇或烯丙胺的烯烃的胺基化，从原料易得且大量存在的观点出发、是一种广泛用于合成多官能脂族化合物的方法。其中，已经有许多关于含有烯丙基的氨基甲酸酯或脲的分子内环化形成C-N键的反应的报道。例如，很早以前对于C-N键形成，就有诸如通过卤鎓中间体的氨基卤化和使用钯催化剂的氨基甲酰化等实例报道^[1]。近年来，通过改变自由基清除剂可以自在的导入官能团，而通过氨基甲酸酯/脲形成的自由基中间体进行的反应方法学开发受到关注 (图1A)。

2000年，Nicolaou等人、使用2-碘代苯甲酸（IBX）报告了加氢胺化反应^[2]。接着在2013年，Li等人、使用银催化剂与Selectfluor^®开发出了环氨基氟化反应^[3]。然而，使用这些酰胺自由基作为驱动力的环化反应中使用的所有试剂都是非常昂贵的，而且，反应时间长也是一个需要改善的地方。作为解决这些问题的方法，Knowles等人在2015年使用可见光氧化还原催化剂和弱碱通过质子共轭电子转移（PCET）生成酰胺自由基，成功进行了环化反应构建C-N键^[4]。

　这一次，布里斯托尔大学的Clayden教授和等人，成功开发了以异戊烯氨基甲酸酯/脲为底物，通过使用芳基重氮盐作为自由基清除剂，通过酰胺基自由基中间体进行的环氨基重氮化反应（图1B）。该反应使用富电子的异戊烯氨基甲酸酯/脲与缺电子的重氮盐的组合进行的，无需光催化剂参与。

“Transition Metal-Free Cycloamination of Prenyl Carbamates and Ureas Promoted by Aryldiazonium Salts”

Abrams, R.; Lefebvre, Q.; Clayden, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2018,57, 13587.

DOI: 10.1002/anie.201809323

论文作者介绍

研究者：Jonathan Clayden

经历：
1986-1989 B.A., Churchill College, University of Cambridge
1989-1992 Ph.D., University of Cambridge (Prof. Stuart Warren)
1992-1994 Posdoc, École Normale Supérieure (Prof. Marc Julia)
1994-2000 Lecturer in Chemistry, University of Manchester
2000-2001 Reader in Chemistry, University of Manchester
2001-2015 Professor in Organic Chemistry, University of Manchester
2015- Professor of Chemistry, University of Bristol

研究内容：新型阻转异构体的合成、反应开发、生物活性物质的合成

论文概要

本反应、以DMSO为溶剂，在NaPO₂(OBu)₂存在下、O-异戊烯基氨基甲酸酯或N-异戊烯基脲(1)与p–三氟甲基苯基重氮盐(2)在室温下反应30分钟、以高产率得到了环化体。本反应对脲的氮原子上含有烷基或者含有苯环的底物都适用(图2Aa)。

另外，对于在异戊烯基部分具有各种烷基的底物，反应也能进行(图2Ab)。通过使用循环伏安法的各种对照实验和机理阐明研究的结果，了解到重氮盐在碱NaPO₂(OBu)₂存在下，短时间从2分解为2*是反应的引发阶段。本反应推测的机理如下 1) 2的分解形成苯基自由基2*、2) 碱存在下、氨基甲酸酯/脲1形成酰胺自由基4、3) 对烯烃进行自由基环化加成、4) 自由基被2捕捉、5) 碱存在下，5与另外一分子的1形成3的同时使得4再生(图2B)。

　综上，作者使用重氮盐，开发出了异戊烯氨基甲酸酯/脲的环氨基重氮化反应。本反应的特点是有趣的是，不使用金属催化剂的情况下进行的”redox-neutral”反应。

参考文献

1. (a)Balko, T. W.; Brinkmeyer, R. S.; Terando, N. H. Tetrahedron Lett.1989, 30, DOI: 10.1016/S0040-4039(01)93707-4 (b) Tamaru, Y.; Hojo, M.; Higashimura, H.; Yoshida, Z.-I. J. Am. Chem. Soc. 1988,110, 3994. DOI: 10.1021/ja00220a044
2. Nicolaou, K. C.; Zhong, Y.-L.; Baran, P. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 625. DOI: 10.1002/(SICI)1521-3773(20000204)39:3<625::AID-ANIE625>3.0.CO;2-#
3. Li, Z.; Song, L.; Li, C. J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 4640. DOI: 10.1021/ja400124t
4. Choi, G. J.; Knowles, R. R. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9226. DOI: 10.1021/jacs.5b05377

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概要

三亚甲基甲烷(TMM)可以跟不饱和键发生[3+2]环化加成反应。相比于其他方法来说，使用三亚甲基甲烷环化可以构建收缩性的碳五元环结构。

三亚甲基甲烷有如下所示的几种共振结构，可以视为1,3-偶极子的一种。

它是一种寿命短，但是反应活性很强的化学种、在许多情况下，它会迅速环化成亚甲基环丙烷。在合成化学的应用中，常常需要稳定TMM，来防止其自身的环化副反应，提高它与目标底物的反应速度。

基本文献

• Baseman, R. J.; Pratt, D. W.; Chow, M.; Dowd, P. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 5726. DOI: 10.1021/ja00434a068
• Trost, B. M.; Chan, D. M. T. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6429. doi:10.1021/ja00515a046
• Yamago, S.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 7285. DOI: 10.1021/ja00200a072
•  Nakamura, E.; Yamago, S.; Ejiri, S.; Dorigo, A. E.; Morokuma, K. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 3183. DOI: 10.1021/ja00008a063

<review>

• Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1963, 2, 565. doi:10.1002/anie.196305651
• Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1963, 2, 633. doi:10.1002/anie.196306331
• Dowd, P. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 242. DOI: 10.1021/ar50055a003
• Berson, J. A. Acc. Chem. Res. 1978, 11, 446. DOI: 10.1021/ar50132a003
• Trost, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1. DOI: 10.1002/anie.198600013
• Trost, B. M. Pure Appl. Chem. 1988, 60, 1615. doi:10.1351/pac198860111615
• Nakamura, E.; Yamago, S. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 867. DOI: 10.1021/ar0100935
• Yamago, S.; Nakamura, E. Org. React. 2003, 61, 1. doi:10.1002/0471264180.or061.01

反应机理

大致可用以下三种方法生成稳定的三亚甲基甲烷。

①使用双环二氮烷作为前体的方法：由于闭环环亚甲基环丙烷严重扭曲，因此倾向于发生对TMM的开环反应。

②使用亚甲基环丙烷缩酮作为前体的方法：如下图所示，两性离子结构以氧鎓阳离子方式稳定。

③采用甲硅烷基烯丙基乙酸酯作为前体的钯催化剂法：钯π-烯丙基结构的两性离子型稳定结构。镍(0)螯合物也具有同样的稳定结构。

反应实例

Pinnaic Acid的手性合成[1]

Hirstene的合成[2]

实验步骤

实验技巧

参考文献

关联反应

• 1,3-Dipolar Cycloaddition of Nitrone
• 1,3-Dipolar Cycloaddition of Nitrile Oxide
• Huisgen Cycloaddition
• Trost Asymmetric Allylic Alkylation
• 1,3-Dipolar Cycloaddition
• Tsuji-Trost Reaction

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本文投稿作者 孙苏赟

多烯烃的环化是仿生合成中的一个常见的反应。在环化反应中，反应底物烯烃的结构往往已经预设了产物的碳原子的立体构型，例如角鲨烯到羊毛甾醇的转化过程中，首先是一个立体专一的环氧化反应，之后再进行串联环化反应的^1，2。此外还有一些手性Lewis酸或Brønsted酸催化的环化反应^3-5。

近期，UIUC的Denmark课题组在JACS上发表了一篇关于立体专一的、Lewis碱催化的、硫酚引发的多烯烃串联环化反应。

Enantioselective, Lewis Base-Catalyzed Sulfenocyclization of Polyenes

Zhonglin Tao, Kevin A. Robb, Kuo Zhao, and Scott E. Denmark

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3569–3573

Scheme 1

在3到4的转化过程之中，一开始的测试条件是1，(S)-2和MsOH，以DCM为溶剂，但是结果并不好，产率较低但是立体选择性却较好，之后条件筛选发现HFIP为最佳溶剂，其原因是可以抑制链中的双键直接发生反应⁶，并且MsOH可以更加优秀的发挥效果。在此改进的条件下，进行了一系列的反应底物的测试，见Table 1。

Table 1单香叶基底物的测试

底物3a-3d具有一个或多个供电基团，它们的产率均高于59%；其中3e的环化产物4e的结构在很多天然产物中都可以找到，虽然3e的结构对称性不是很好，但是4e只有一个异构体产物，er高达92/8；含有硅的底物3f的产率也很不错；N-Boc保护的苯胺衍生物3g的产率为78%，er92/8；3h为稠环烃的底物的例子，产率59%，er 92/8。此外，苯环上被吸点集团取代的底物大都难以高效的发生环化反应，产物也十分复杂。

这样的反应体系之后也在邻位取代的苯酚衍生物上进行了试验，其中酚羟基作为端位官能团的功能，电子效应不同的一系列底物5进行高产率地、立体转移地环化反应得到6。5a和一些具有供电基团的底物5b-5c的底物的产率都高于70%；萘酚衍生物5d的反应性也很好。但是和上一个反应不同，含有吸电基团的底物5e-5h也可以很好的进行反应，立体选择性在90/10甚至更高。其中可以看到，被氧取代的底物的稍微更高一些，可能是因为更易捕捉阳离子的缘故。

Table 2临位取代的酚的环化反应

方法学的开发终究是为了有机合成而服务的。尽管产物中二异丙苯基给结构形成了很大的空间位阻，但是硫原子的反应活性还是非常高的，产物可以进行Scheme 2中的一系列转化，例如4b可以被mCPBA选择性的氧化成为11b，再进行脱硫得到12b为产物。

Scheme 2反应产物在合成上的应用

这个环化反应的产物也可以用于天然产物14(+)-ferruginol和15 (+)-hinokiol的全合成中去，这两个化合物都是三环化合物，但是此前还没有人通过多烯烃环化反应合成出14，虽然15的全合成工作已经完成，但是合成中的反应底物就已经具有了手性。

Scheme 3在天然产物全合成上的应用

根据之前对于机理的研究⁷可以推断出类似的循环催化的机理，由HPIP座位质子供体，1将硫转移到2上形成离子配合物i，这个高度亲电的配合物可以和端位双键发生反应得到中间体ii，之后ii进行立体专一的阳离子环化过程得到产物，并且脱去2来进行下一次催化循环过程。

Figure 1可能的反应机理

这篇文章中报道了两种Lewis碱催化的多烯烃串联环化反应，这个反应的产物再合成上具有很广阔的应用。

参考文献

1. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4750−4751. DOI:10.1021/ja00972a056
2. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4752−4754. DOI:10.1021/ja00972a058
3. J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 4906−4907. DOI:10.1021/ja984064+
4. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1505−1506. DOI:10.1021/ja003541x
5. J. Org. Lett. 2004, 6, 2551−2554. DOI:10.1021/ol049126h
6. J. Am. Chem. Soc. 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b00113.
7. Nature. Chem. 2014, 6, 1056−1064. DOI:10.1038/nchem.2109

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