作者：杉杉

导读：

近日，淮北师范大学的李洪基与王培龙课题组在Green Chem.中发表论文，报道首例通过电化学氧化诱导的端炔、(硫)氧杂蒽衍生物、腈类化合物与水之间的四组分反应方法学，进而成功完成一系列噁唑分子的构建。

Electrochemical oxidation-induced benzylic C(sp³)–H functionalization towards atom-economic synthesis of oxazole heterocycles

N.Yang, A.i Li, H.Gao, L. Liao, Y. Yang, P. Wang, H. Li, Green Chem. 2023, ASAP. doi: 1039/D2GC04782A.

正文：

噁唑骨架广泛存在于各类天然产物、生物活性分子以及手性配体中 (Scheme 1, top)。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建噁唑分子的合成转化策略 (Scheme 1a)^[1]-[2]。这里，受到近年来对于光氧化还原催化^[3]、通过电化学策略进行的苄基C(sp³)-H官能团化反应方法学^[4]以及本课题前期对于通过电化学条件促进的芳基化与烷基化反应方法学^[5]-[6]相关研究报道的启发，淮北师范大学的李洪基与王培龙团队共同设计出首例通过电化学氧化诱导的端炔、(硫)氧杂蒽衍生物、腈类化合物与水之间的四组分反应方法学 (Scheme 1b)。

首先，作者采用苯乙炔1a与氧杂蒽2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：在无隔膜电解槽中，采用Pt plate分别作为阴极与阳极，n-Bu₄NBF₄作为支持电解质，控制电流为5 mA，反应温度为70 ^oC，最终获得81%收率的噁唑产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列端炔 (Table 2)、(硫)氧杂蒽衍生物 (Table 3)以及腈 (Table 4)的应用范围进行深入研究。

接下来，作者对上述苄基C(sp³)-H键官能团化过程的反应机理进行进一步研究 (Figure 1与Scheme 2)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[5]-[6]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 3)。

总结：

淮北师范大学的李洪基与王培龙团队共同设计出首例通过电化学氧化诱导的端炔、(硫)氧杂蒽衍生物、腈类化合物与水之间的四组分反应方法学，进而成功完成一系列噁唑分子的构建。这一全新的四组分反应策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性、高度的原子经济性以及温和的反应条件等优势。

参考文献：

• [1] L. E. Sattler, G. Hilt, Chem. -Eur. J. 2021, 27, 605. doi:10.1002/chem.202004140.
• [2] L. Bao, C. Liu, W. Li, J. Yu, M. Wang, Y. Zhang, Org. Lett. 2022, 24, 5762. doi:10.1021/acs.orglett.2c02252.
• [3] L. Niu, C. Jiang, Y. Liang, D. Liu, F. Bu, R. Shi, H. Chen, A. D. Chowdhury, A. Lei, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 17693. doi:10.1021/jacs.0c08437.
• [4] T. Shen, T. H. Lambert, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 8597. doi:10.1021/jacs.1c03718.
• [5] X. Chen, H. Liu, H. Gao, P. Li, T. Miao, H. Li, J. Org. Chem. 2022, 87, 1056. doi:10.1021/acs.joc.1c02346.
• [6] C. Li, R. Ding, H. Guo, S. Xia, L. Shu, P. Wang, H. Li, Green Chem. 2022, 24, 7883. doi:10.1039/D2GC02204D.

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本文作者：杉杉

导读

C3-官能团化的咪唑并[1,2-a]吡啶为有机化学中较为常见的含氮稠合杂环化合物，然而，对于咪唑并[1,2-a]吡啶的C3-酰氧基化方法学，目前尚未有文献报道。近日，武汉大学雷爱文教授课题组在Org. Lett.中发表论文，首次报道通过咪唑并[1,2-a]吡啶底物参与的电化学氧化C3-酰氧基化反应 (electrochemical oxidative C3 acyloxylation)方法学。值得注意的是，采用控制电流的策略，能够使上述的合成转化过程在更加温和的反应条件下进行。此外，上述的电化学氧化C3-酰氧基化策略能够成功应用于一系列芳香羧酸以及烷基羧酸底物。

Electrochemical Oxidative C3 Acyloxylation of Imidazo[1,2-a]pyridines with Hydrogen Evolution
Y. Yuan, Z. Zhou, L. Zhang, L. Li, A. Lei, Org. Lett. ASAP. doi: 10.1021/acs.orglett.1c02032.

正文

咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，尤其C3-官能团化的咪唑并[1,2-a]吡啶，为有机化学中较为常见的含氮稠合杂环化合物。并且，作为重要的结构单元，广泛存在于一系列天然产物、生物活性分子以及药物分子中，例如miroprofen、GSK812397、olprinone、zolimidine、minodronic acid以及alpidem。因此，合成化学家一直致力于咪唑并[1,2-a]吡啶C3-官能团化策略的研究。并且，在过去的几十年中，已经成功开发出多种能够实现咪唑并[1,2-a]吡啶C3-官能团化的反应策略，主要涉及芳基化^[1]、烷基化^[2]、羰基化^[3]、卤化^[4]、胺化^[5]、膦酰化 (phosphonation)^[6]、硒化 (selenation)^[7]以及磺酰化 (sulfonylation)^[8] (Scheme 1a)。然而，咪唑并[1,2-a]吡啶的C3-酰氧基化反应方法学的研究，至今尚未有文献报道。

近年来，有机电合成 (organic electrosynthesis)作为一种环境友好并高效的合成策略。通过阳极氧化或阴极还原过程，能够在无外源性氧化剂与还原剂存在的条件下，实现一系列有机分子的氧化还原过程。此外，通过电流或电压的调节，有机电合成策略能够实现在传统的化学氧化剂或还原剂条件下难以进行的合成转化过程。这里，基于作者前期对于析氢的电化学氧化交叉偶联策略的相关研究报道^[9]，武汉大学的雷爱文教授课题组首次报道采用咪唑并[1,2-a]吡啶参与的C3-酰氧基化反应方法学 (Scheme 1b)。值得注意的是，通过电化学阳极氧化策略，能够在无需加入金属催化剂或外部氧化剂的条件下，有效地实现各类咪唑并[1,2-a]吡啶底物的C3-酰氧基化过程。此外，作者通过析氢电化学氧化C-H/O-H交叉偶联策略的设计，使上述的C-H酰氧基化过程表现出优良的原子经济性与副产物的环境无害性。

首先，作者采用对甲基苯甲酸1a与2-苯基咪唑并吡啶2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。确定最佳的反应条件为：采用K₂CO₃作为电解质与碱，石墨板 (graphite plate)作为阳极，铂板 (platinum plate)作为阴极，在乙腈与水的混合溶剂中，控制电流为8 mA的条件下，进行电解反应，最终获得82%收率的产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对羧酸的底物应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究表明，各类供电子基取代的芳香羧酸底物，均能较好地与上述的标准反应条件进行兼容，并获得相应的交叉偶联产物3a–3f，收率为69-82%。然而，对于具有吸电子基团取代的芳香羧酸底物，则仅能够获得较低收率的偶联产物，例如3g。之后，作者发现，采用苯甲酸，同样能够获得71%收率的偶联产物3h。同时，研究发现，1-萘甲酸与噻吩-2-羧酸同样能够有效地参与上述的偶联过程，并分别以56%与64%的收率，获得相应产物3i与3j。此外，作者进一步观察到，一系列烷基羧酸底物同样能够顺利地与2-苯基咪唑并吡啶(2a)进行反应，并获得相应的目标产物3k–3n，收率51-65%。

接下来，作者对咪唑并[1,2-a]吡啶的底物应用范围进行深入研究 (Scheme 3)。实验表明， R²为一系列具有供电子与吸电子基团取代的芳基时，均能够与上述最佳的反应条件良好地兼容，并获得相应的目标产物4a–4e，收率为55-73%。同时，R²为联苯基、萘基、噻吩基、叔丁基时，同样能够顺利地完成上述的电化学偶联反应过程，并获得相应的产物4f–4i，收率为50-63%。然而，上述标准反应条件对于C-2未取代的咪唑并[1,2-a]吡啶底物，则无法有效的实现上述的偶联反应过程，例如4j，这可能源自于相应自由基正离子中间体的不稳定性。此外，作者进一步观察到，采用6-Me-、6-OMe-以及8-F-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶时，能够以中等至较高的反应收率，获得相应目标产物4k–4m。同时，该小组进一步发现，采用6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑底物时，同样能够获得相应的交叉偶联产物4n。

为阐明合理的反应机理，作者进行相关的CV(cyclic voltammetry)与控制实验研究 (Scheme 4)。首先，作者通过CV实验观察到，底物2a的氧化峰位于1.58 V，同时，1a 与K₂CO₃ 混合物的氧化峰位于1.88 V。然而，在 0-2.5 V位置，未观察到显著的氧化峰。上述事实表明，与羧酸及其共轭碱相比，咪唑并[1,2-a]吡啶更易于氧化。之后，作者发现，2-苯基咪唑并吡啶 (2a)与苯甲酸在上述的标准条件下进行电解反应时，能够获得71%收率的目标产物3g，同时，能够获得14%收率的同偶联产物5a。进而表明，咪唑并[1,2-a]吡啶在控制电流电化学反应条件下，能够转化为相应的自由基正离子中间体。此外，作者发现，在无K₂CO₃存在的条件下，选择苯甲酸钠作为酰氧基化试剂与2-苯基咪唑并吡啶 (2a)进行上述反应时，能够获得41%收率的C3-酰氧基化产物3g (Scheme 4b)，进而表明，K₂CO₃作用为去除羧酸中的质子，相关相应的羧酸负离子。

基于上述研究以及前期的文献报道^[9c]，作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 5)。首先，通过2-苯基咪唑并吡啶 (2a)的阳极氧化过程，形成相应的自由基正离子中间体A。之后，在碱存在下，通过羧酸的去质子化步骤，形成RCOO⁻。同时，RCOO⁻进攻自由基正离子中间体A，进而形成自由基中间体B。接下来，在经历阳极氧化与去质子化步骤之后，最终获得相应的C3-酰氧基化产物3。同时，在阴极中，H₂O经历相应的还原过程，形成OH^–与H₂。

总结

武汉大学雷爱文教授课题组首次报道一系列咪唑并[1,2-a]吡啶底物的电化学氧化C3-酰氧基化反应方法学。值得注意的是，通过控制电流的电化学策略，能够使上述反应在更加温和的条件下进行。同时，芳香族羧酸与烷基羧酸底物均能够与上述的标准反应条件良好地兼容。

参考文献

(b) Q. Wang, X. Zhang, P. Wang, X. Gao, H. Zhang, A. Lei, Chin. J. Chem. 2021, 39, 143. doi: 10.1002/cjoc.202000407.

(c) Y. Yuan, A. Lei, Acc. Chem. Res. 2019, 52, 3309. doi: 10.1021/acs.accounts.9b00512.

电化学合成比传统的氧化还原方法更环保，因为电化学合成不需要等当量的氧化剂或还原剂。此外，由于能够同时调节电位和电流，所以电化学合成可以有效地用于各种化合物的合成。其中，比较典型的例子是Shono团队^[1]报道的电催化氨基甲酸酯在阳极氧化为N-氨基甲酰基亚胺离子再与MeOH反应生成α-甲氧基化产物。同时，合成的N,O-氨基产物在Brønsted酸或Lewis酸条件下可以转化为亚胺离子，该亚胺离子又可与各种亲核试剂反应合成α位为官能团取代的胺化物（Scheme 1a）。而不对称Shono型氧化C-C键偶联反应也是典型的电化学合成反应。早期的不对称Shono型氧化交叉偶联往往需要依赖手性配体，当使用烷基亲核试剂时的立体选择性变化很大。最近，Luo团队^[2]报道了烯胺和电化学共同催化的C-H氧化反应，可以良好至优异的非对映选择性和对映选择性得到C1-烷基化四氢异喹啉（Scheme 1b）。中国科学院上海有机化学研究所梅天胜团队则一直致力于过渡金属与电化学协同催化原位选择性C-H功能化反应，并成功报道了过渡金属铜和TEMPO共同催化环状叔胺与末端炔烃的不对称Shono型氧化反应，能以良好至优秀的对映选择性得到一系列C1-烷基化四氢异喹啉（Scheme 1c）。该策略成功克服了前人应用不对称偶联反应合成四氢异喹啉所需氧化剂的问题，为合成手性C1-烷基化四氢异喹啉提供了一种新的有效的合成方法。相关研究成果发表于

“Cu(II)/TEMPO-Catalyzed Enantioselective C(sp3)–H Alkynylation of Tertiary Cyclic Amines via Shono-type Oxidation”

Gao, P.-S.; Weng, X.-J.; Wang, Z.-H.; Zheng, C.; Sun, B.; Chen, Z.-H.; You, S.-L.; Mei, T.-S.* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, Early View. DOI: 10.1002/anie.202005099

Scheme 1 背景研究

论文作者介绍

梅天胜研究员

研究经历

• 1997-2001，兰州大学，学士（导师： 李裕林教授）
• 2001-2005，兰州大学，研究生学习（导师：李裕林教授）
• 2005-2007，Brandeis University，硕士（导师：余金权教授）
• 2007-2012，The Scripps Research Institute，博士（导师：余金权教授）
• 2012-2014，Postdoctoral Research Associate，University of Utah（导师：Prof. Matthew S. Sigman）
• 2014-至今，中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室，研究员

获奖及荣誉

• 2009获Best Poster in Chemistry Award-TSRI Symposium
• 2009获Chinese Government Award for Outstanding Self-Financed Students Abroad
• 2013获Travel Award, University of Utah
• 2015获“Shanghai Pujiang Talent Plan”
• 2016获“Thieme Chemistry Journals Award”

研究方向

• 小分子活化，水裂解，甲烷氧化
• 过渡金属催化的高选择性反应研究
• 不对称催化，催化剂设计以及反应机理研究
• 电化学在金属有机化学中的应用

论文概要

作者以2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉1a和1-乙炔基-4-甲氧基苯2a为模板底物，通过对催化剂、配体、溶剂以及添加物等反应条件反复筛选，确定最优反应条件（Table 1）：10 mol% Cu(OTf)₂为催化剂，20 mol% TEMPO为共催化剂，13 mol% L16为手性配体，1.0 equiv n-Bu₄NPF₆和 3.5 equiv CF₃CH₂OH为添加物，MeCN为溶剂，在25℃条件下反应12小时，能以82%的收率和95%的对映选择性得到产物3a。

在最优反应条件下，作者对四氢异喹啉的底物范围进行了考察。氮原子上各种苯基取代、烷基和杂环取代的四氢异喹啉能较好地适应反应条件，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。氮原子上为酯基取代的四氢异喹啉与末端炔烃反应产物的对映选择性较高，但收率却较低。接着，作者考察了末端炔烃的底物范围。各种邻、间、对苯基取代、噻吩、呋喃等杂环取代、含酯基和烯烃等官能团取代以及二茂铁、甲硅烷等特殊取代的末端炔烃均能较好的适应反应条件，能以中等至良好的收率和良好至优秀的对映选择性得到相应产物。但酰基和烷基取代的末端炔烃则不能得到相应产物。

Table 1 条件筛选

为了证明反应的应用潜力，作者进行了衍生反应（Scheme 2）。在标准反应条件下，1i与2b发生电化学氧化C-H烷基化反应得到化合物5。5再经历氢化反应和对甲基氧化裂解反应能以91％的对映选择性得到广泛存在于生物碱中重要化合物1-芳基乙基取代四氢异喹啉。

Scheme 2 衍生反应

紧接着，作者进行了对照实验，并根据对照实验的结果推测可能的反应机理（Scheme 3）：首先，TEMPO在阳极被氧化为氧铵盐（TEMPO⁺）8。然后，1与8经历氢化物转移过程分别得到亚胺中间体9和TEMPO-H 7。在碱性条件下，Cu(I)和炔烃2反应生成的手性乙炔化合物10与亲电试剂9反应生成产物3或4，其中，活化的Cu(I)是Cu(II)与TEMPO-H在阴极反应生成。

Scheme 2 反应机理

论文总结评价

中国科学院上海有机化学研究所梅天胜团队报道了电化学条件下，过渡金属铜和TEMPO共同催化环状叔胺与末端炔烃的不对称Shono型氧化交叉偶联反应，能以良好至优秀的对映选择性得到一系列C1-烷基化四氢异喹啉，其中反应中使用的配体为新型手性双恶唑啉配体。该策略成功克服了前人应用不对称偶联反应合成四氢异喹啉所需氧化剂的问题，为合成手性C1-烷基化四氢异喹啉提供了一种新的有效的合成方法。

参考文献

• [1] Shono, T.; Hamaguchi, H.; Matsumura, Y. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4264-4268. DOI: 10.1021/ja00848a020
• [2] Fu, N.; Li, L.; Yang, Q.; Luo, S. Org. Lett. 2017, 19, 2122-2125. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00746

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本文作者：杉杉

导读

早在4月份，本网站（化学空间）已报道了关于武汉大学雷爱文教授课题组在Nature Catalysis发表的关于电化学氧化末端炔烃的氨基羰基化反应。近日，该课题组又在Science Advances发表论文，通过电化学氧化途径，无需使用过渡金属催化和氧化剂，即可实现醇（非溶剂）与苄基、烯丙基C(sp³)-H的醚化反应。同时，通过自由基钟实验（环丙烷开环）和EPR实验表明，芳基自由基阳离子作为醚化反应的关键中间体。

Electrochemical Oxidation-induced Etherification via C(sp³)-H/O-H Cross-coupling

Huamin Wang, Kailun Liang, Wenpeng Xiong, Supravat Samanta, Wuqin Li, Aiwen Lei

Sci. Adv. ASAP DOI: 10.1126/sciadv.aaz0590

正文

醚类化合物广泛存在于药物和天然产物中，Williamson反应（常需使用具有离去基团的醇与亲电试剂反应）作为典型的合成方法，但常需对底物进行预官能团化处理，以及存在竞争性的β-H消除导致收率偏低（Fig. 1-A）。此外，通过两种不醇也可实现醚化反应，但需高温条件、存在自偶联副产物等（Fig. 1-B）。同时，在酸或过渡金属催化下，也可实现烯烃与醇的加氢烷氧基化反应（Fig. 1-C）。然而，更为高效便捷的构建C-O键的方法仍有待开发。

近年来，电化学氧化（电流替代氧化剂）已通过多种分子间C-H/X-H（X=N、S、O）的交叉偶联反应合成多种具有价值的分子结构。在无金属催化时，可通过阳极表面上电子转移产生自由基、自由基阳离子或阳离子，再与其它活性底物反应，同时阴极释放氢气。此类反应无需氧化剂和有毒催化剂的使用，即可实现C-H/X-H交叉偶联反应。同时，由于反应底物的氧化还原电位存在一定的差异，可实现底物选择性活化。因此，作者假设，在电氧化的条件下，利用醇和C(sp³)-H化合物（如苄基、烯丙基）的氧化还原电位的差异，实现C(sp³)-H/O-H交叉偶联反应从而获得醚化产物（Fig. 1）。在此反应体系中，C(sp³)-H化合物在阳极经单电子转移（SET）获得芳基自由基阳离子，再受亲核试剂（如醇类）的进攻即可获得目标产物，同时，阴极经SET释放氢气。基于上述的讨论，武汉大学雷爱文教授课题组报道了无需使用氧化剂和金属催化剂，可在恒定电流的无隔膜电解槽中，实现醇（亲核试剂）与苄基或烯丙基C(sp³)-H键的醚化反应。该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围等优点。同时机理研究表明，芳基阳离子中间体作为反应的关键中间体，并通过自由基钟实验（环丙烷开环）和电子顺磁共振（EPR）实验证明。

首先，作者对电化学实验所需的器材进行了相关的准备，如电极材料等。在准备好材料之后，作者以茚满1a和苯乙醇2a作为模型底物，进行了醚化反应条件的筛选（Table S1）。当在无隔膜电解槽中，使用10 mA恒定电流，可获得产物3aa（27％），而使用Cs₂CO₃作为碱时，收率可提高至50％（entries 1-2）。而对电极材料筛选中，使用碳作为阳极，镍作为阴极时，收率可提高至56％（entries 2-4）。而对溶剂的筛选表明，使用DCE和Et₂O的混合溶剂时，收率可提高至60％（entries 5-7）而对碱的筛选表明，Cs₂CO₃效果最好（entries 10-11）。而对电解质的筛选表明，Bu₄NClO₄效果最好（entry 12）。此外，延长反应时间，收率也未提高，可能是由于产物分解导致。而在无电流时，则不发生反应（entry 14）。当在空气中反应时，也可获得产物3aa（50％），说明该反应对空气不敏感（entry 15）。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，固定茚满底物1a，研究醇2的范围（3aa–3az）。当使用含有卤素的芳基醇时，反应不受定位效应影响，均可获得产物3aa–3af，为后期修饰提供了多种可能。同样，含有多F原子的醇，也能够平稳的反应，获得产物3ax。此外，苯甲醇、β-甲基苯乙醇也可转化为相应的产物3ah和3ak。而对烷基醇的筛选发现，环状醇均与体系兼容，从而获得产物3al–3ap。但由于空间位阻的原因，导致产物3al、3ar和3au的收率偏低。此外，一些具还原不稳定的基团（炔烃、乙烯基），亲核敏感性基团（烷基氯、环丙基），也可获得相应的产物3at–3aw和3ap。值得注意的是，含有羟基的药物分子（如薄荷醇、表雄甾酮）也可作为底物，获得产物3ay和3az。

紧接着，作者C(sp³)-H化合物进行了研究（3ba–3ga）。反应结果表明，四氢萘、含乙基的芳基化合物均与体系兼容，获得产物3ba–3da。有趣的是，当使用4-乙基甲苯与苯乙醇反应时，获得乙基C-H键醚化产物3ea，而不是甲基。同样，产物3fa和3ga，也说明了杂环化合物在该体系中也具有良好的耐受性。此外，该反应也可实现烯丙基C-H键的醚化，如环己烯与醇反应，分别获得产物3ha（50％）和3ia（46％）。同时，十二碳烯环也适用于该反应体系，从而获得目标产物3ja。

为了进一步了解反应的机理，作者首先进行了自由基钟实验，在标准条件下，当使用环丙基苯作为底物时，获得开环产物3la，表明存在芳族碳自由基中间体（Fig. 3A）。而使用2,4-二叔丁基-4-甲基苯酚与2a反应时，获得产物3ka（Fig. 3B）表明在该反应中不能排除醇被氧化成O-中心自由基。

紧接着，作者也通过循环伏安法（CV）对反应的氧化还原电势进行了研究（Fig. 4A）。在2.22 V处检测1a氧化峰，在2.38 V处检测2a的氧化峰，表明茚满1a比大多数烷基醇更容易被氧化（Fig. 4A）。随后，作者也进行了EPR实验（Fig. 4B）。在1a的反应混合物中检测到由DMPO（5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物）捕获的自由基信号峰（碳自由基）。此外，在2a的反应混合物中未观察到信号峰，但不能从2a中排除O-自由基的存在，因为来自2a的O-自由基可能具高反应性，可在与DMPO反应之前与溶剂进行氢原子转移。

根据相关文献的查阅以及上述总结，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 5）。首先，通过SET将茚满氧化为芳基阳离子中间体I，I通过共振形成中间体II，再在碱性条件下经抽氢反应形成中间体III。随后，III经共振成中间体IV，IV再经单电子氧化形成阳离子中间体V。最后，醇与中间体V反应生成VI，VI通过质子转移后即可获得目标产物。同时，阴极还原产生氢气。此外，不能排除醇被氧化成O-中心自由基，再与烷烃发生HAT的另一种机理。

总结

武大雷爱文教授课题组报道了，通过电化学氧化途径，无需使用过渡金属催化和氧化剂，即可实现醇（非溶剂）与苄基、烯丙基C(sp³)-H的醚化反应。该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围、多种官能团均耐受等特点。同时，通过自由基钟实验（环丙烷开环）和EPR实验表明，芳基自由基阳离子作为醚化反应的关键中间体。

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本文作者：杉杉

导读

稠合芳基化合物由于具有独特的电子特性以及生物活性的多样性，从而在材料和药物领域被广泛的研究。近日，武汉大学雷爱文教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文，在电化学氧化的条件下，实现杂联芳基化合物与炔烃或烯烃的[4+2]环化反应，获得高收率和优异区域选择性稠合杂芳基化合物。该方法避免了外部氧化剂的使用以及原料预官能化的要求。此外，原位产生杂二芳基自由基阳离子作为关键的中间体。

Electrochemical Oxidative [4+2] Annulation for the π-Extension of Unfunctionalized Hetero-biaryl Compounds

Xia Hu, Lei Nie, Guoting Zhang and Aiwen Lei *

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202003656

正文

稠合多环杂芳基化合物由于具有独特电子特性和生物活性，广泛存在于药物、生物活性分子、光电材料等中。因此，对于构建多环杂芳基化合物的有效方法，已在有机化学和材料科学中引起了极大的关注。经典的反应常常涉及卤化、交叉偶联、环化和氧化等多步过程。相反的，过渡金属催化π-共轭试剂与（杂）芳烃的环化反应（APEX），作为快速构建稠合多环杂芳基化合物高效方法。通常，杂芳烃的双C-H芳基化需要对联芳基化合物预氧化，如二芳基碘鎓盐、二碘二联芳基（Scheme 1A）。此外，涉及炔烃或烯烃作为π-共轭体系的 [2+2+2]环加成反应，通常也受底物范围的限制，特别对于内部炔烃或电子不足的烯烃（Scheme 1A）。在此，武汉大学雷爱文教授课题组实现了杂二联芳基化合物与炔烃或烯烃的[4+2]环化反应，涉及自由基阳离子途径。此外，通过恒定电流电解过程，无需化学氧化剂和杂联芳基或π-共轭试剂的预功能化处理（Scheme 1B）。

不饱和化合物通过单电子氧化形成自由基阳离子中间体（亲电子中间体），可与亲核试剂反应或进行周环反应。此外，氧化偶联反应涉及烯烃或芳烃自由基阳离子，因此，作者设想是否可以使用杂二芳基自由基阳离子中间体，实现杂二芳基化合物和炔烃或烯烃的[4+2]环化反应。作者假设，由（杂）芳烃的单电子氧化产生的联芳基自由基阳离子I，经炔烃或烯烃的亲和进攻击形成二硅基自由基阳离子II。更重要的是，由于杂原子的极化作用，可很好地控制这种亲核进攻的区域选择性。随后，经去质子化和环化产生中间体III，再经进一步氧化芳构化从而获得多环杂芳族化合物。同时，阴极还原产生H₂（Scheme 1B）。

首先，作者以3-苯基苯并呋喃1aa和4-乙炔基苯甲醚2aa作为模型底物，进行了相关[4+2]环化反应条件的筛选（Table 1）。经过大量的筛选之后，作者发现，当在碳阳极和铂阴极的无隔膜电解槽中，在惰性气氛保护下，于DCE/MeCN/HFIP的混合溶剂以3 mA室温反应4h，即可获得79％收率的产物3aa（entry 1）。而使用DCM/MeCN=2:1混合溶剂，收率明显下降（entry 2）。同时，含氟的助溶剂对于转化至关重要，它可以稳定自由基阳离子。如在没有HFIP时，3aa的收率降至30％（entry 3）。而与六氟异丙醇相比，三氟乙醇具有相似的反应活性（entry 4）。此外，电解质或炔烃2aa的减少，收率会有所降低（entries 5-6）。若将电解质更改为ⁿBu₄NPF₆也具有良好的反应性，但使用ⁿBu₄NClO₄和Et₄NOT时，反应效率明显下降（entries 7-9）。而对电极材料的筛选中，如碳棒阳极、碳毡阳极、铂板阳极或镍板阴极，均没有提高收率（entries 10-13）。而将电流增加到5 mA时，产率较低（entry 14）。此外，在无氮气保护时，环化反应仍能顺利进行，但收率降低（entry 15），若无电流时则不发生反应（entry 16）。

在获得上述最佳反应条件后，作者固定4-乙炔基苯甲醚2aa，对杂联芳基化合物底物1进行了扩展（Scheme 2）。反应结果表明，在3-芳基苯并呋喃的R¹取代含有给电子基团（-Me，-^tBu，-Ph，-OMe）、卤素（-F，-Cl，-Br，-I）和吸电子（-CF₃，-Ac）基团时，均可与2aa反应，生成相应产物3aa–3ak。当以3-(4-乙炔基苯基)苯并呋喃作为底物时，也可获得具有高化学和区域选择性的环化产物3a1。当苯基的邻、对位被甲基取代时，可获得相应的产物3am。同样，杂环取代的底物（如萘基、噻吩基），也与体系兼容，从而获得具有区域选择性的环状产物3an和3ao。随后，在对3-芳基苯并呋喃的R²取代研究时发现，反应不受电子效应影响，均可获得相应的环化产物3ap–3ax。当使用1-苯基萘[2,1-b]呋喃作为底物时，可获得多环芳烃产物3ay。5,7-二甲基-3-苯基苯并呋喃同样与体系兼容，获得产物3az。此外，由于具有给电子基团产物（3ae，3as，3at，3ay）具有相对较低氧化电位，易发生过度氧化，从而导致收率偏低。同时，由于具有缺电子取代的基底物不完全转化，从而导致产物（3aj，3ak，3ax）的收率也偏低。此外，吲哚衍生物也适用于该催化体系，乙酰基或甲基磺酰基保护的3-苯基吲哚，可在丙酮/HFIP混合溶剂中，获得相应的含氮多环杂芳基化合物3ba和3bb。

随后，作者固定3-芳基苯并呋喃底物1aa，对炔烃2的反应范围进行了研究（Scheme 3）。反应结果表明，在标准反应条件下，使用无取代苯基乙炔底物时，可获得40％收率的产物3bc，若将苯乙炔增加至5当量时，收率可提高至72％。带有给电子基团（-Me，-^tBu，-nC₅H₁₁，-Ph，-OPh，-OAc，-OTBS，-NHAc）的苯乙炔衍生物均可与1aa反应，获得相应的产物3bd–3bk。同样，含有卤素官能团的炔烃底物也与体系兼容，从而获得产物3bl–3bn，为后期修饰提供了多种可能。具有邻、间位含有甲氧基取代的苯基乙炔底物，也与体系兼容，获得相应的产物3bo和3bp。而使用1,4-二乙炔基苯时，获得单环化产物3bq。当将4-氯-1-乙炔基-2-甲氧基苯用作亲二烯体时，可获得76％收率的产物3br。此外，一些其它的芳基、杂芳基炔烃（如萘、芴、基菲、噻吩等），均可获得相应的产物3bs–3bx。同时，内部炔烃也可获得具有较高区域选择性环合产物3by。通过反应条件的优化，脂族炔烃（乙炔基环丙烷）也成功地以41％收率获得所需的产物3bz。值得注意的是，对雌酮（3ca）和布洛芬衍生的炔烃（3cb）的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。

紧接着，作者将底物范围扩展到芳基烯烃（Scheme 4）。反应结果表明，烯烃具有更高的反应性。当苯乙烯对位上不受电子效应和定位效应的影响，均可获得在相应的产物5aa–5ak。而与2-乙炔基萘（5a1）相比，2-乙烯基萘的反应性稍差。同时，内部烯烃（如β-甲基苯乙烯）也可生成相应的产物5am。此外，3-苯基苯并呋喃与α-甲基苯乙烯的[4+2]环化后获得产物5an，这是由于重排-氧化芳构化过程所致。同时，通过产物3aa或5aa的克级实验，进一步证明了反应的实用性。

此外，作者发现，苯并呋喃衍生物不仅可以充当4π合成子，同时也可作为亲二烯体。如苯并呋喃可以通过环化和氧化芳构化过程（Scheme 5a）与1,1-二苯乙烯进行偶联获得唯一产物8aa，该芳构化产物不能通过光化学氧化获得。而将3-甲基苯并呋喃用作亲二烯体时，获得了具有高区域选择性的二氢萘并[2,1-b]苯并呋喃得单一非对映异构体产物8ab（Scheme 5b）。同时，产物可通过氧化偶联进一步扩展。如由3ao或3cc经DDQ氧化环化后，即可获得高收率的多环稠合化合物9ao或9cc（Scheme 5c）。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 6）。当使用底物1aa和[D₅]-1aa作为二烯时，进行了分子间的动力学同位素效应（KIE）实验，KIE值分别为1.12和1.17 （Scheme 6a-6b）。这些结果表明，第二个芳基碳氢键的断裂可能不是决定步骤。 此外，作者还进行了循环伏安法（CV）实验（Scheme 6c）。从图上可知，1aa的氧化电位低于2aa和4aa，因此，在标准条件下1aa比2aa或4aa更容易被氧化。此外，由于产物3aa或5aa比底物更容易被氧化，从而导致产物的收率与底物的转化不一致。

总结

武汉大学雷爱文教授课题组报道了在电化学氧化的条件下，实现杂联芳基化合物与炔烃或烯烃的[4+2]环化反应，从而获得高收率和优异的区域选择性的稠合杂芳基化合物。该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、温和的反应条件等优点。同时，杂联芳基化合物的阳极氧化形成杂芳基自由基阳离子，作为实现区域选择性的关键。同时，克级实验以及产物的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。

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本文作者：杉杉

导读

近日，武汉大学雷爱文教授课题组在绿色化学（Green Chemistry）发表论文，在无金属催化剂和外部氧化剂的条件下，通过电化学氧化，实现内酰胺化合物的直接C(sp³)-H杂环化反应。该反应具有广泛底物范围、温和的反应条件等优点。机理研究表明，该反应可能涉及自由基过程。此外，通过DFT计算来解释位点选择性，而克级实验进一步证明了方法的实用性。

Electrochemical Oxidative C(sp³)-H Azolation of Lactams Under Mild Conditions

Zhaohua Wan, Dan Wang, Zixuan Yang, Heng Zhang, Shengchun Wang and Aiwen Lei*

Green Chem. ASAP DOI: 10.1039/D0GC00687D

正文

内酰胺化合物广泛存在于各类抗生素和药物中，而具有生物活性的γ-内酰胺药物最为常见。因此，内酰胺C-H功能化对此类药物的合成具有重要意义。唑化合物具有强的富电子、π–π堆积相互作用、易于形成氢键的特点，同时广泛存在于配体、离子液体和唑类药物等。基于上述讨论，若将内酰胺与唑化合物直接C-H杂环化，则可为新药的发现提供可能。近年来，已报道了使用过渡金属催化、光化学等方法实现C(sp³)-H杂环化。特别是无金属催化，但仍需要使用化学计量的氧化剂来实现这种转化，如TBHP、PhI(OAc)₂、K₂S₂O₈等。因此，仍需开发一种高效且环保的C(sp³)-H杂环化的新型体系。

氧化诱导的交叉脱氢偶联反应，作为C(sp³)-H杂环化的高效方法（Scheme 1, a）。在该反应中，与杂原子相邻的C(sp³)-H键通过单电子转移（SET）和去质子化作用生成碳正离子，再与吡咯反应，获得杂环化产物。作者设想，是否可以在电解池中，对唑进行阳极氧化以获得氮自由基，然后将其与内酰胺反应形成C-N键（Scheme 1, b）。实际上，已经报道了通过阳极氧化策略实现C-H/N-H交叉偶联的方法，并且C(sp²)-N键的形成更为常见。但是，对于C(sp³)-H的活化只有少数文献报道，这可能是由于C(sp³)-H键的化学活化能较差所致。

电化学氧化已成为一种高效环保的有机合成方法，同时基于本课题组长期对绿色合成方法以及各类反应机理的研究，作者通过电子顺磁共振（EPR）实验证明，在电解过程中，唑可以被氧化生成氮自由基（Scheme 2）。在此，武汉大学雷爱文教授课题组报道了，可在较温和的反应条件下，通过电化学氧化的途径，实现多种吡咯和内酰胺的直接(sp³)-H杂环化反应。

首先，作者使用3-苯基-1H-吡唑和1-甲基-2-吡咯烷酮进行反应条件的筛选（Table 2）。经过大量条件的筛选，作者发现，当使用碳阳极和铂阴极，在10 mA恒流下室温反应4 h，可获得88％的收率产物1（entry 1）。在保持电量恒定（4.97 F），适当增加或减少恒定电流，收率有所下降（entries 2-3）。而使用廉价的镍作为阴极时，收率也有所下降（entry 4）。而对电解质的筛选中，ⁿBu₄NBF₄作为最佳电解质（entries 5-7）。而对溶剂的筛选时，均使收率大幅下降或不反应（entries 8-10）。此外，在空气中反应时仅获得52％收率的产物，并通过GC-MS检测到N-甲基琥珀酰亚胺（entry 11）。而在没有电流时，则不发生反应（entry 12）。

在获得上述最佳反应条件后，作者对内酰胺/酰胺的底物范围进行了研究（Scheme 3）。当使用吡咯烷-2-酮时，可获得84％收率的产物2，而六元和七元环的内酰胺，可获得中等收率的产物3、4。而带有氧原子的内酰胺，同样可以获得相应的产物5、6。但对于空间位阻较大的底物，也可获得产物7，但收率偏低。接下来，作者对酰胺作底物进行了扩展。使用N-乙酰基哌嗪可获得相应的产物8。而使用链状酰胺（如N-甲基乙酰胺、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺），脲（如1,1,3,3-四甲基脲、1,1-二甲基脲、N,N’-二甲基脲）底物时，均与体系兼容，获得相应的产物9–15。

随后，作者对区域选择性进行了研究（Scheme 4）。当使用1-乙基-2-吡咯烷酮（NEP）与3-苯基-1H-吡唑反应时，异构体16和16’的比例为5:1。而吡咯烷酮中的氮原子被环己基和辛基取代时，可获得选择性产物17-18，但由于位阻原因导致收率降低。当在反应中使用脲作为环状酰胺底物时，N-甲基区域选择性19与19’的比率接近。有趣的是，N-甲基己内酰胺底物反应时，仅获得41％收率的产物20’。因此，作者发现区域选择性可能受环原子数的影响。随后，作者对多种取代唑的底物进行了区域选择性研究。当吡唑环的3，4位处被苯基、甲基、三氟甲基、硝基、卤素、氰基等取代时，获得N-CH₂区域选择性偶联产物21–32（高达 20:1）。此外，吡唑的3、5位被碘原子取代，获得比例为2.7:1和 4:1的产物区域异构体产物23和33。而当吡唑的3、5位被富电子的Me基团取代时，反应以良好的区域选择性获得产物34、37、38。当引入吸电子的CO₂Et（35，36），NO₂（39）时，可增强了N-甲基区域选择性。此外，唑类（如吲唑、1H-苯并三唑、三唑、四唑等）也与体系兼容，获得产物40–46（收率39％-96％）。

为了进一步证明该反应的实用性，作者通过对吡拉西坦（Piracetam）和左乙拉西坦之类（Levetiracetam）的临床药物进行了修饰，并分别获得75％和55％的收率产物47和48（Scheme 5）。

此外，作者发现，在标准条件下，使用N-乙烯基-2-吡咯烷酮与3-苯基吡唑反应时，碳的C(sp³)没有反应性，而只进行了加成反应，获得产物16’。同样，N-乙烯基甲酰胺底物也发生类似的反应，并获得碳-碳双键加成产物49，从而表明偶联产物可能涉及亲核加成过程（Scheme 6）。

为了进一步探究方法的实用性，作者进行了克级实验（Scheme 7）。当在流通池中以碳作为阳（阴）极，在60 mL的CH₃CN中以20 mA恒定电流下反应33h，可获得所需产物1（收率67％）。

为了进一步确定反应的机理，作者进行了一些对照实验（Scheme 8）。将2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）和2,6-二叔丁基苯酚（BHT）分别加入电化学氧化反应中，可抑制反应的发生。同时，HRMS检测到两种产物。从而表明，该反应可能涉及自由基参与。

为了进一步详细了解机理，作者进行了循环伏安法（CV）实验（Scheme 9）。反应结果表明，3-苯基-1H-吡唑的氧化峰（2.04 V，红线）小于NMP的氧化电位（2.39 V，蓝线）。因此，3-苯基-1H-吡唑在反应中首先被氧化。随后，作者又进行了电子顺磁共振（EPR）实验，以确定自由基中间体。当体系存在1-甲基-2-吡咯烷酮时，未检测到自由基信号。这些结果证明，3-苯基-1H-吡唑作为被阳极氧化的第一个底物。

此外，作者通过DFT计算，使反应的选择性更加合理化（Scheme 10）。当使用3-苯基-1H-吡唑作为底物时，抽氢过程中的最低自由能障发生在C3-H和N-CH₂-H的位上，与实验观察到的选择性非常吻合。同样使用1H-吡唑-4-腈作为底物时，选择性的趋势也相同。

根据上述实验以及文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 11）。首先，具有较低氧化电位的底物A在阳极被氧化，然后进行氢转移形成氮自由基B。紧接着，自由基B和1-甲基-2-吡咯烷酮经历分子间氢转移，形成自由基C和底物A。随后，自由基C在阳极上被氧化，生成亚胺阳离子D。最后，D再与底物A反应，获得产物1。同时，质子氢在阴极还原时产生氢气。

总结

武汉大学雷爱文教授课题组报道了在无金属催化剂和外部氧化剂的条件下，通过电化学氧化，实现吡咯与内酰胺化合物的直接C(sp³)-H杂环化反应。该反应具有广泛底物范围、温和的反应条件等优点。克级实验以及药物的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。此外，对照实验、循环伏安实验、DFT计算和EPR实验，进一步证明了机理的正确性。

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本文作者：杉杉

导读

钯作为催化剂，氧气作为氧化剂，是氧化羰基化反应中一种经济的方式。然而，一氧化碳和空气的混合气爆炸极限为12.5-74.0％，从而限制了该工艺的广泛应用。近日，武汉大学雷爱文教授课题组在自然催化杂志（Nature Catalysis）发表论文，报道了无需使用外部氧化剂，可在无隔膜电解槽中，通过电化学氧化实现末端炔烃的氨基羰基化反应。该反应具有广泛的底物范围（83个实例），涉及伯胺、铵盐等。此外，通过循环伏安法（cyclic voltammetry）、原位红外（in situ infrared）和快速扫描X-射线吸收精细结构光谱的相关研究与分析，进一步揭示了电化学氧化末端炔烃的氨基羰基化反应的机理。

Electrochemical Oxidative Aminocarbonylationof Terminal Alkynes

Li Zeng, Haoran Li, Jingcheng Hu, Dongchao Zhang, Jiayu Hu, Pan Peng, Shenchun Wang,Renyi Shi, Jiaqi Peng, Chih-Wen Pao, Jeng-Lung Chen, Jyh-Fu Lee, Heng Zhang,Yi-Hung Chen and Aiwen Lei

Nat. Catal. ASAP DOI: 10.1038/s41929-020-0443-z

正文

羰基化合物广泛存在于各类药物、天然产物和农药中。使用CO作为羰基源，O₂作为绿色氧化剂，是氧化羰基化反应中合成羰基化合物最具有吸引力的策略之一。然而，由于安全性问题（CO和O₂的混合物在12.5-74.0％范围内具有爆炸性），从而阻碍了其在化学工业生产过程中应用。因此，一种无氧催化体系有待开发。基于本课题组对电化学反应的持续研究，作者设想，是否可以通过阳极氧化的过程，来避免外部氧化剂的使用。在此，武汉大学雷爱文教授课题组报道了，在钯催化下，通过对电位的控制，实现炔烃、胺与CO（1 atm）的氨基羰基化反应。该反应具有广阔的底物范围，一些具有敏感性官能团的伯胺和仲胺，也能够与炔烃平稳的反应。相比之下，在高温和高压反应条件下，伯胺更易与CO反应获得甲酰胺产物（Fig.1a）。此外，铵盐也能够在该反应条件合成炔基酰胺化合物。为了进一步了解反应的机理，作者分别进行了原位红外实验以阐明每步的动力学过程，使用快速扫描X-射线吸收精细结构（QXAFS）光谱来探测反应过程中的关键钯物种（每个光谱0.5 s），这也填补了反应催化方面的空白（Fig. 1b）。

首先，作者以苯乙炔1和环庚胺作为模型底物，进行了相关氨基羰基化反应条件的筛选（Table 1）。通过对各种钯盐和膦配体的筛选之后（entries1-8），当在25℃的AgCl/Ag参比电极（0.5V）中，PdCl₂（2%）和P(p-Tol)₃（5%）具有较高的收率。同时，伯胺可在电化学条件下使用，获得78％产率的目标产物2与痕量甲酰胺产物2a（entry 1）。相比之下，使用其他钯盐会导致2a明显增多或目标产物2的收率有所偏低（entries 2-5）。此外，膦烷基上的苯基取代基对于实现高收率的结果至关重要（entries 6-8）。而对溶剂和电势的筛选中，并没有获得更好的结果（entries 9-12）。同时，对照实验表明钯催化剂和电流都对反应至关重要（entries 13-14）。与以前的工作相比（在80℃的高压釜中使用了CO/O₂/N₂（35 bar）的混合气体），该电化学反应条件非常的有效（entry 15）。

随后，作者开始对钯催化电氧化末端炔烃的氨基羰基化反应的具体机理进行了相关的研究。根据文献报道，作者制备了两个可能的中间体Pd-1和Pd-2（两种配合物在室温反应一周也是稳定的）。在没有CuI（15％）的条件下，炔基钯物种Pd-1形成的很缓慢（Fig. 5ai）。此外，在类似反应的条件下（无电流），用苯乙炔1与钯配合物Pd-2反应时，可获得51％收率的2-乙酰胺产物28（Fig. 5aii），这表明在CO气体中，由氨基甲酰基中间体容易形成乙炔钯。最后，作者通过循环伏安法（cyclic voltammetry）、原位红外（in situ infrared）和快速扫描X-射线吸收精细结构光谱对相关机理进行了深入的研究。

根据上述实验结果以及相关文献的查阅，作者提出了合理化的反应机理（Fig. 5b）。首先，在碱性条件下，胺I与钯A和CO进行插入后形成氨基甲酰基中间体B。随后，炔烃II与中间体B反应生成乙炔钯中间体C。最后，中间体C经还原消除后获得2-炔酰胺化合物III。此外，Pd(0)中间体D经历阳极氧化，生成钯(II)中间体A，从而完成催化循环的过程。同时，通过阴极还原产生一定的氢气。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对氨基羰基化反应的底物范围进行了研究（Fig. 6）。该反应不受定位效应和电子效应的影响，均可获得相应的产物2–27，收率17-77％。当带有给电子或吸电子基团的乙炔（如三氟甲基、氰基或甲氧基）时，可有效地进行转化，从而以51-54％的收率获得炔基酰胺产物3–5。同时，产物2的放大实验，也取得较好的结果。此外，具有多种官能团（包括杂芳族环）的多种胺（即脂肪胺、苄基胺和均苄基胺），均具有良好的耐受性，分别获得相应的产物6–22，但使用叔丁胺时，产物的收率低（10％、23％）。同时，该策略同样适用于适一些具有生物活性的伯胺（双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲胺、色胺和脱氢松香胺）和丙酰胺，可在室温下获得中等收率的产物23、25、26和27。由于金刚烷基具有季碳中心，从而导致金刚烷胺产物24的收率较低（17％）。

接下来，作者将底物范围扩大到各种环胺（如吗啉、四氢异喹啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、氮杂环庚烷等）或无环胺衍生物，均可获得34-92％收率得目标的产物28–63。值得注意的是，带有游离羟基（48、59）的炔胺，也可获得令人满意的收率（48％、68％），以前的文献不易合成。此外，包括地氯雷他定（desloratadine）、去苄基多奈哌齐（desbenzyl donepezil）和氟西汀（fluoxetine）在内的四个重要药物分子，均可以31-87％的收率，获得所需的产物64–68，这也为新药的发现提供多种可能。

在对于上述脂族胺底物扩展之后，作者开始尝试是否使用铵盐进行氨基羰基化反应。经过大量条件的筛选，作者发现，当使用Pd(OAc)₂（8-15 mol％）和(±)-BINAP（10-15 mol％）作为催化剂和配体时，可实现铵盐与炔烃的反应，从而以合理的收率获得了炔基酰胺衍生物。实验结果表明，不同铵盐均可与CO和苯乙炔进行反应，获得相应的炔基酰胺产物69-84，收率为24-71％（Fig. 7）。此外，由于氨生成的速度慢，除NH₄NO₃以外，其他铵盐均导致较差的反应结果。同时，在电化学条件下，各种官能化炔烃均具有良好的耐受性，以73-49％的收率提供了所需的70–80的产物。一些脂肪族炔烃衍生物也以中等收率转化为相应的产物81–84。

总结

武汉大学雷爱文教授课题组报道了，在钯催化下，通过电化学氧化的途径，实现多种胺源（脂肪胺、铵盐）与炔烃、CO的氨基羰基化反应，获得多种炔基酰胺衍生物。该反应具有广泛的底物范围，同时避免了气体混合的危险性以及高温/高压的反应条件。此外，通过循环伏安法（cyclic voltammetry）、原位红外（in situ infrared）和快速扫描X-射线吸收精细结构光谱的相关研究与分析，进一步揭示了电化学氧化末端炔烃的氨基羰基化反应的机理。

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本文作者：杉杉

导读

吲哚的去芳化环化反应已成为制备多环吲哚啉生物碱的高效工具。在过去，五元环稠合二氢吲哚的合成方法已被大量报道，但对于六元环稠合二氢吲哚的合成研究却很少。近日，武汉大学雷爱文教授课题组在德国应化杂志发表论文，提出了通过电化学途径，可实现不同吲哚之间的去芳化[4+2]环化反应，具有出色的区域和立体选择性，同时可在无氧化剂和无金属的条件下，获得高度官能化的嘧啶并[5,4-b]吲哚衍生物。值得注意的是，这种电化学方法能够保持优异的官能团耐受性，并可对药物进行相关的后期修饰。初步机理研究表明，在原位产生的吲哚自由基阳离子和以N为中心的自由基之间，通过自由基自由基交叉偶联进行电氧化环化反应。

Electrooxidation Enables Selective Dehydrogenative [4+2] Annulation between Indole Derivatives

Chunlan Song, Kun Liu, Xu Jiang, Xin Dong, Yue Weng Chien-Wei Chiang, and Aiwen Lei

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202000226

正文

在过去的几十年中，吲哚的去芳化环化反应作为合成多环吲哚啉的生物碱（具有多种生物活性）有效途径。根据C2-C3的π键或吲哚固有的亲核性，可通过1,3-偶极环加成反应、环丙烷化反应、串联亲电加成/环化反应等，均可合成五元环稠合2,3-二氢吲哚衍生物。然而，一些更为重要的六元环稠合2,3-二氢吲哚却很少被研究。在众多可行的方法中，[4+2] Diels-Alder反应作为最常用的方法，其中吲哚可以同时充当两个或四个碳原子的合成子。虽然该方法具有高效性，但由于Diels-Alder反应的固有性质（在N1和C3位置需具有特定吸电子基团或在C2或C3位置具有共轭双键），因此从市售的吲哚进行[4+2]去芳化环化反应的尝试很少成功。此外，也可通过吲哚化合物的氧化诱导实现C-H官能化反应。如Ma课题组通过吲哚分子内的氧化偶联，对多环吲哚啉生物碱进行了全合成研究。You课题组通过使用氧化剂，在可见光诱导下实现吲哚化合物的分子内去芳化反应。尽管上述报道已取得一定的成果，但吲哚化合物的分子间[4+2]环化却很少研究。同时，该类反应均使用化学氧化剂，导致较低的原子经济性以及存在官能团耐受性问题。因此，避免氧化剂的使用，并且从易得的吲哚化合物经分子间[4+2]环化合成六元环稠二氢吲哚衍生物的方法有待开发。

基于课题组前期的研究成果以及电化学合成策略的应用（无需使用氧化剂），作者发现吲哚化合物可以在阳极氧化条件下，在原位生成自由基阳离子中间体。由于吲哚自由基阳离子具有独特的反应性，作者试图引入一种试剂（具有单独亲核中心的自由基）与自由基阳离子进行自由基偶联反应，即可获得所需的[4+2]环化产物。经过大量底物的筛选，作者选择了吲哚-1H-羧酰胺（通常在过渡金属催化的交叉偶联反应中用作导向基团）作为最佳偶联底物。在电解条件下，作者通过与吲哚-1H-羧酰胺混合发现了BHT的胺化产物，表明吲哚-1H-羧酰胺可以作为氮自由基的前体。结合吲哚环固有的强亲核性，作者推测吲哚-1H羧酰胺可同时满足含有自由基和亲核中心的要求。

基于上述的总结，作者提出了一种通过电化学氧化方法，实现吲哚-1H-羧酰胺和1-烷基吲哚的分子间脱氢[4+2]环化反应，合成六元环稠合二氢吲哚衍生物（Scheme 1）。该反应实现了氮自由基参与的分子间脱氢环化反应，而大多数电化学此类文献主要研究分子内的反应。同时，获得多种高度功能化和出色区域选择性的嘧啶并[5,4-b]吲哚衍生物（具有多种生物学和药学活性，如抗HIV-1抑制剂、神经激肽受体和α1-肾上腺素受体等）。

首先，作者以1,3-二甲基吲哚1a和N,5-二甲氧基吲哚-1H-羧酰胺2a作为模型底物，进行了相关 [4+2]环化反应条件的筛选（Table 1）。当在一个简单的无隔膜电解槽（5mA恒定电流）的标准条件下反应，可以获得80％产率的嘧啶并[5,4-b]吲哚产物3aa（entry 1）。此外，当HFIP用作单一溶剂时，[4+2]环化效率较差，而不使用HFIP时，则无法获得目标产物（entries 2-3）。而用CH₃CN代替DCM不利于环化（entry 4）。同时，作者对电化学的相关参数也进行了筛选，如电极材料和电解质，当使用碳棒作为阳极会在一定程度上降低产率（entry 5），当使用ⁿBu₄NPF₆作为电解质可获得良好的产率（entry 6）。通过使用NaOAc代替PhCOONa，以74％的产率获得嘧啶并[5,4-b]吲哚产物3aa（entry 7）。如果将电流调节至10 mA会导致产率略低（entry 8）。最后，对照实验表明，在没有碱或电流的情况下，没有获得任何目标产物（entries 9-10）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对吲哚底物1进行了扩展（Table 2）。反应结果表明，吲哚的苯环不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物（3bb–3ea），甚至强吸电子基团（CF₃）也可获得产物3fc。另外，C-3位具有醚或甲硅烷基醚取代基时，也可进行环化反应获得产物3ga和3ha，同时在温和的电解条件下，游离羟基不受反应的影响，获得含有羟基的产物3ia。具有空间位阻的2,3-二取代的吲哚，也可获相应的产物3ja。此外，吲哚的氮原子上的甲基可以被苄基、烯丙基、氰基和叠氮基取代，分别获得相应的产物3ka–3na。

随后，作者对吲哚-1H-羧酰胺底物2进行了相关的扩展（Table 3）。不同的官能团均以中等至良好的产率获得相应的产物3ab–3ag，如果苯环含有强吸电子基团（CF₃）时，可获得88％产率的3ah。如果使用含有炔基取代底物时，可获得含炔基的产物3ai，并为炔基的进一步修饰提供了多种可能。同时，也可在产物中引入一些杂芳香基基团，如噻吩（3aj）和二苯并呋喃（3ak）。此外，N-乙氧基酰胺取代的吲哚也可高效的获得环化产物3al。最后，作者也尝试了N-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酰胺作为氮源的可能性，分别获得四环稠合嘧啶并[5,4-b]吲哚产物3am（收率77%）和3an（收率53%）。

紧接着，作者对底物进行了相关的修饰后可直接合成更具价值的药物和天然产物，从而进一步证明该反应实用性（Table 4）。该反应可使含蛋氨酸的反应物进行官能化，从而表现出了该方法在生物反应中的潜力（5aa）。而在简单的修饰N-甲氧基酰胺基团步骤之后，具有抗糖尿病活性的褪黑激素（melatonin）可以89％的产率参与环化反应（5ab）。此外，当使用洛索洛芬（loxoprofen，一种止痛，解热和消炎剂）、丙磺舒（probenecid，原型尿酸药物）和含扎托洛芬的（zaltoprofen，非甾体类抗炎药）的N-甲氧基酰胺反应物与1,3-二甲基吲哚在标准条件下反应时，分别获得所需的环化产物5ac（84％），5ad（75％）和5ae（69％）。

随后，作者也进行了相关的克级反应（Scheme 2），反应结果（选择性和产率）与小试结果基本一致，从而为进一步放大生产提供了可能。

此外，也可以通过简单的操作将高度官能化的嘧啶并[5,4-b]吲哚转化为更具价值的合成中间体或药物（Scheme 3）。首先，N-OMe保护的3ab在室温条件下，使用SmI₂进行脱保护，获得95％收率的6a。此外，可使用含有叠氮化物（3na）或碘基团（3ag）二氢吲哚衍生物，与药物分子中的炔基进行Sonogashira偶联反应，分别获得产物6b（90％），6c（93％）和6d（91％）。

为了进一步了解反应的机理，作者通过对两种标准底物进行循环伏安（CV）实验（Scheme 4）。1,3-二甲基吲哚（1a）约在0.6 V时开始被氧化，而N,5-二甲氧基吲哚-1H-羧酰胺（2a）约在1.1 V开始被氧化。此外，在2a中加入一个当量的PhCOONa，可观察到一个新的氧化峰，约在0.6V开始氧化。这些结果表明，使用化学计量碱可使1a和2a同时被氧化生成具有反应活性的中间体。

同时，为了确定1a和2a的氧化种类，作者进行了电子顺磁共振（EPR）实验。在存在PhCOONa时，未观察到1a的信号峰，而观察到2a的自由基信号峰。而使用P(OEt)₃作为自由基清除剂进行了自由基捕获实验时（Scheme 5），仅获得痕量的环化产物，可分离出吲哚磷酸化产物6e，产率为50％，这表明电解过程中存在1a的吲哚自由基阳离子。另外，将2a与BHT处于恒定电压条件下，获得苄基胺化产物6f。因此，在PhCOONa的作用下，2a也可被氧化生成具有N中心自由基。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，1a在阳极被氧化生成吲哚自由基阳离子I，而2a在碱的促进下通过单电子转移（SET）氧化获得具有N中心自由基II。随后，吲哚自由基阳离子I和N中心自由基II在C3位之间的实现自由基自由基交叉偶联，获得中间体III。最后，经分子内环化和去质子化后，获得目标产物3aa，而HFIP的阴极经还原反应释放出氢气。

总结

武汉大学雷爱文教授课题组报道了通过电化学途径，实现不同吲哚之间的去芳化[4+2]环化反应，获得高度官能化的嘧啶并[5,4-b]吲哚衍生物。同时避免了氧化剂和金属催化剂的使用，具有出色的区域和立体选择性、官能团耐受性等优点，同时通过对相关底物的修饰可获得多种药物及其天然产物。初步机理研究表明，在原位产生的吲哚自由基阳离子和以N为中心的自由基之间，通过自由基自由基交叉偶联实现环化过程。

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