电化学 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Fri, 29 Dec 2023 15:10:37 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 Chem. Sci.：四组分Domino反应电化学合成异噁唑反应方法学 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2023/12/chem-sci-%ef%bc%9a%e5%9b%9b%e7%bb%84%e5%88%86domino%e5%8f%8d%e5%ba%94%e7%94%b5%e5%8c%96%e5%ad%a6%e5%90%88%e6%88%90%e5%bc%82%e5%99%81%e5%94%91%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%96%b9%e6%b3%95%e5%ad%a6.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2023/12/chem-sci-%ef%bc%9a%e5%9b%9b%e7%bb%84%e5%88%86domino%e5%8f%8d%e5%ba%94%e7%94%b5%e5%8c%96%e5%ad%a6%e5%90%88%e6%88%90%e5%bc%82%e5%99%81%e5%94%91%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%96%b9%e6%b3%95%e5%ad%a6.html#respond CS editor Sat, 30 Dec 2023 00:00:44 +0000 研究论文介绍 Domino 四组分 异噁唑 电化学 //www.gsbet888.com/?p=48302 作者：杉杉 导读： 近日，德国Georg-August-Universität Göttingen的Lutz Ackermann与安徽中医药大学的王斌课题组在Chem. Sci.中发表论文，首次报道一种全新的芳香醛、苯乙烯、水与亚硝酸叔丁酯 (TBN)参与的电化学[1+2+1+1]四组分domino反应方法学，进而成功完成一系列异噁唑分子的构建。 Electrochemical Assembly of Isoxazoles via Four-Components Domino Reaction R. Andres, Q. Wang, J. Zhu, Y. Zhao, X. Li, S. L. Homölle, B. Wang, L. Ackermann, Chem. Sci. 2023, ASAP. doi: 10.1039/D3SC05946D. 正文： 异噁唑骨架广泛存在于各类天然产物、药物分子以及生物活性分子中 (Fig. 1)。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建异噁唑分子的合成转化策略(Schemes 1a-c) [1]。然而，此类策略常需使用过渡金属催化剂以及需要预官团能化的底物，并且官能团耐受性低。受到烯烃参与环加成反应方法学[2]相关研究报道的启发，这里，德国Georg-August-Universität Göttingen的Lutz Ackermann与安徽中医药大学的王斌课题组首次报道一种全新的芳香醛、苯乙烯、水与亚硝酸叔丁酯 (TBN)参与的电化学[1+2+1+1]四组分domino反应方法学，进而成功完成一系列异噁唑分子的构建 (Scheme 1d)。 首先，作者采用4-氰基苯甲醛1a、苯乙烯2a与亚硝酸叔丁酯 (TBN，3)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用GF/Pt作为电极，TFA作为酸，n-Bu4NBr作为电介质，电流为10 mA，在DMF与H2O(比例为2:1)混合反应溶剂中，反应温度为100 oC，最终获得62%收率的产物4。 在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列底物 (Scheme 3)的应用范围进行深入研究。 之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的四组分domino策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 4)。 接下来，作者对上述四组分domino过程的反应机理进行进一步研究  (Fig. 2与Fig. 3)。 之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的四组分domino策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 4)。 基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[3]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 2)。   总结：德国Georg-August-Universität Göttingen的Lutz Ackermann与安徽中医药大学的王斌课题组首次报道一种全新的芳香醛、苯乙烯、水与亚硝酸叔丁酯 (TBN)参与的电化学[1+2+1+1]四组分domino反应方法学，进而成功完成一系列异噁唑分子的构建。这一全新的四组分domino合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及温和的反应条件等优势。 参考文献： [1] C. Kesornpun, T. Aree, C. Mahidol, S. Ruchirawat, P. Kittakoop, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3997. doi: 10.1002/anie.201511730. [2] J. Loup, V. Müller, D. Ghorai, L. Ackermann, Angew. Chem. Int. Ed. […]

作者：杉杉

导读：

近日，德国Georg-August-Universität Göttingen的Lutz Ackermann与安徽中医药大学的王斌课题组在Chem. Sci.中发表论文，首次报道一种全新的芳香醛、苯乙烯、水与亚硝酸叔丁酯 (TBN)参与的电化学[1+2+1+1]四组分domino反应方法学，进而成功完成一系列异噁唑分子的构建。

Electrochemical Assembly of Isoxazoles via Four-Components Domino Reaction

R. Andres, Q. Wang, J. Zhu, Y. Zhao, X. Li, S. L. Homölle, B. Wang, L. Ackermann, Chem. Sci. 2023, ASAP. doi: 10.1039/D3SC05946D.

正文：

异噁唑骨架广泛存在于各类天然产物、药物分子以及生物活性分子中 (Fig. 1)。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建异噁唑分子的合成转化策略(Schemes 1a-c) [1]。然而，此类策略常需使用过渡金属催化剂以及需要预官团能化的底物，并且官能团耐受性低。受到烯烃参与环加成反应方法学[2]相关研究报道的启发，这里，德国Georg-August-Universität Göttingen的Lutz Ackermann与安徽中医药大学的王斌课题组首次报道一种全新的芳香醛、苯乙烯、水与亚硝酸叔丁酯 (TBN)参与的电化学[1+2+1+1]四组分domino反应方法学，进而成功完成一系列异噁唑分子的构建 (Scheme 1d)。

首先，作者采用4-氰基苯甲醛1a、苯乙烯2a与亚硝酸叔丁酯 (TBN，3)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用GF/Pt作为电极，TFA作为酸，n-Bu4NBr作为电介质，电流为10 mA，在DMF与H2O(比例为2:1)混合反应溶剂中，反应温度为100 oC，最终获得62%收率的产物4。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列底物 (Scheme 3)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的四组分domino策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 4)。

接下来，作者对上述四组分domino过程的反应机理进行进一步研究  (Fig. 2与Fig. 3)。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的四组分domino策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 4)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[3]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 2)。

 

总结：德国Georg-August-Universität Göttingen的Lutz Ackermann与安徽中医药大学的王斌课题组首次报道一种全新的芳香醛、苯乙烯、水与亚硝酸叔丁酯 (TBN)参与的电化学[1+2+1+1]四组分domino反应方法学，进而成功完成一系列异噁唑分子的构建。这一全新的四组分domino合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及温和的反应条件等优势。

参考文献：

  • [1] C. Kesornpun, T. Aree, C. Mahidol, S. Ruchirawat, P. Kittakoop, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3997. doi: 10.1002/anie.201511730.
  • [2] J. Loup, V. Müller, D. Ghorai, L. Ackermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1749. doi: 10.1002/anie.201813191.
  • [3] B. Wang, L.Tang, L. Liu, Y. Li, Y. Yang, and Z. Wang, Green Chem. 2017, 19, 5794. doi:10.1039/C7GC03051G

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作者：杉杉

导读：

近日，厦门大学的徐海超课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的烷基或芳基烯烃参与的电化学azidocyanation反应方法学，进而成功完成一系列具有氰基与叠氮基取代烷烃分子的构建。

Electrochemical Azidocyanation of Alkenes

Y. Zheng, H. Xu, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202313273.

正文：

烯烃的双官能团化反应方法学是快速提高分子复杂性的一种有效的方法。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种烯烃参与的azidocyanation反应方法学 (Schemes 1A-1B) [1]-[2]。然而，上述的策略均存在底物范围窄等问题。受到近年来有机电化学参与的反应方法学[3]以及过渡金属催化烯烃的diazidation反应方法学[4]相关研究报道的启发，这里，厦门大学的徐海超课题组报道一种全新的烷基或芳基烯烃参与的电化学azidocyanation反应方法学，进而成功完成一系列具有氰基与叠氮基团取代烷烃分子的构建 (Scheme 1C)。

首先，作者采用烯烃衍生物1作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用TMSN3作为叠氮源，TMSCN作为氰源，Cu(acac)2作为催化剂，L1作为配体，电流为3 mA，nBu4NBF4作为电解质，RVC(+)与Pt(-)作为电极，在HFIP反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得84%收率的产物2。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列烯烃底物 (Scheme 2, top and middle)的应用范围进行深入研究。同时，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的电化学策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 2, bottom)。

接下来，作者对上述电化学过程的反应机理进行进一步研究 (Schemes 3A-3E)。基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 3F)。

总结：厦门大学的徐海超课题组报道一种全新的烷基或芳基烯烃参与的电化学azidocyanation反应方法学，进而成功完成一系列具有氰基与叠氮基团取代烷烃分子的构建。这一全新的电化学合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及温和的反应条件等优势。

参考文献：

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作者：杉杉

导读：

近日，南京师范大学的孙培培与刘平课题组在Green Chem.中发表论文，报道一种全新的电化学催化芳基羧酸、腈与烷基苯之间的三组分串联Mumm重排反应方法学，进而成功完成一系列酰亚胺 (imides)分子的构建。

Three-component reaction for the synthesis of imides enabled by electrochemical C(sp3)−H functionalization

Q.Chu, Z.Feng, S. Zhang, P. Liu, P. Sun, Green Chem. 2023, ASAP. doi: 1039/D3GC02174B

正文：

酰亚胺骨架广泛存在于各类天然产物、药物以及工业原料中。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建酰亚胺分子的合成转化策略(Schemes 1a-1d)[1]-[2]。受到近年来对于电化学参与反应方法学[3]、通过分子内HAT电化学合成酰亚胺分子(Scheme 1e)反应方法学[4]以及利用串联Mumm重排构建官能团化酰亚胺分子反应方法学[5]相关研究报道的启发，这里，南京师范大学的孙培培与刘平课题组报道一种全新的电化学催化芳基羧酸、腈与烷基苯之间的三组分串联Mumm重排反应方法学，进而成功完成一系列酰亚胺分子的构建(Scheme 1f)。

首先，作者采用1-(4-乙基苯基)乙基-1-酮1a、苯甲酸2a与乙腈作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用GF(+)/Pt(-)作为电极，nBu4NBF4作为电解质，Na2CO3作为碱，在乙腈反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得80%收率的产物4a。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列烷基苯底物(Scheme 2)、芳基羧酸底物(Scheme 3)以及腈底物(Scheme 4)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的电化学C(sp3)-H官能团化策略具有潜在的合成应用价值(Scheme 5)。

CV研究结果表明，电化学反应的初始步骤可能是1a的氧化过程(Figure 1)。

接下来，作者对上述电化学C(sp3)-H官能团化过程的反应机理进行进一步研究(Scheme 6)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[1][4]，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 7)。

总结：南京师范大学的孙培培与刘平课题组报道一种全新的电化学催化芳基羧酸、腈与烷基苯之间的三组分串联Mumm重排反应方法学，进而成功完成一系列酰亚胺分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及温和的反应条件等优势。

参考文献：

  • [1] U. M. V. Basavanag, A. D. Santos, L. E. Kaim, R. Gámez-Montaño, L. Grimaud, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 7194. doi:10.1002/anie.201302659
  • [2] J. Zhang, M. Senthilkumar, S. C. Ghosh, S. Hong, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6391. doi:10.1002/anie.201002136
  • [3] M. Yan, Y. Kawamata, P. S. Baran, Chem. Rev. 2017, 117, 13230. doi:10.1021/acs.chemrev.7b00397
  • [4] M. Yu, Y. Gao, L. Zhang, Y. Zhang, Y. Zhang, H. Yi, Z. Huang, A. Lei, Green Chem. 2022, 24, 1445. doi:10.1039/D1GC04676D
  • [5] X. Zhang, T. Cui, X. Zhao, P. Liu, P. Sun, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3465. doi:10.1002/anie.201913332

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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自犹他大学的汤天化博士为我们分享。

2023年4月4日，JACS在线发表了来自犹他大学的Sigman教授和加州大学洛杉矶分校的Doyle教授二者合作发表题为「Interrogating the Mechanistic Features of Ni(I)-Mediated Aryl Iodide Oxidative Addition Using Electroanalytical and Statistical Modeling Techniques」的研究论文：。在这项研究中，作者采用了基于循环伏安法的电化学方法，测量了各类一价镍络合物的氧化还原性质，并研究了其与芳基碘代物的氧化加成反应的动力学。同时，我们使用了数据建模的手段，从过渡态的角度分析了该氧化加成的反应机理，并对该催化领域常用的配体进行了构效分析。因此，通过结合电化学以及数据建模的分析方法，该课题填补了一价镍与芳基卤代物氧化加成机理研究领域的空白，具有重要的科学意义和潜在应用价值。

“Interrogating the Mechanistic Features of Ni(I)-Mediated Aryl Iodide Oxidative Addition Using Electroanalytical and Statistical Modeling Techniques

Tianhua Tang, Avijit Hazra, Daniel S. Min, Wendy L. Williams, Eli Jones, Abigail G. Doyle*, and Matthew S. Sigman*

J. Am. Chem. Soc.，2023, ASAP.Doi:10.1021/jacs.3c01726”

Q1. 请对“ Interrogating the Mechanistic Features of Ni(I)-Mediated Aryl Iodide Oxidative Addition Using Electroanalytical and Statistical Modeling Techniques”作一个简单介绍。

该研究是由犹他大学的Sigman教授和加州大学洛杉矶分校的Doyle教授合作完成的。作为许多催化反应的关键步骤，一价镍络合物对芳基卤代物的氧化加成反应的反应机理尚未得到深入研究。这主要是因为一价镍络合物的不稳定性以及对其反应动力学的表征所面临的困难。在这项研究中，我们采用了基于循环伏安法的电化学方法，测量了各类一价镍络合物的氧化还原性质，并研究了其与芳基碘代物的氧化加成反应的动力学。同时，我们使用了数据建模的手段，从过渡态的角度分析了该氧化加成的反应机理，并对该催化领域常用的配体进行了构效分析。因此，通过结合电化学以及数据建模的分析方法，该课题填补了一价镍与芳基卤代物氧化加成机理研究领域的空白，具有重要的科学意义和潜在应用价值。

Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

本次研究是一次高度合作的研究，各参与者拥有各自擅长的领域和研究思维。例如，Sigman课题组构建了电化学分析方法，而Doyle课题组近年来发展了一系列新型镍催化反应以及相关机理研究。同时，双方都具有对数据建模的独特见解和不同的实现方式。因此，我们存在一些在实验目的、设计、结果阐释等方面的信息差和交流问题。为了促进双方更加有效的交流，我们创建了一个Slack群（类似于国内的微信群）。在导师的推动下，研究生们进行了大量的实验结果共享和信息交流，最终完善了研究结论。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

该课题的提出过程非常曲折。Sigman课题组近年来致力于通过结合电化学和数据建模的方法研究氧化加成机理，但是我们并没有确定研究哪个金属-底物体系具有重大意义。Doyle课题组则专注于研究镍催化的方法学和反应机理。幸运的是，我们两个课题组都刚好看到了对方近期发表的文章，于是决定将各自擅长的领域结合起来进行研究，最终形成了该课题。这个过程中既有苦思冥想，也有一些机缘巧合的因素。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

我刚刚博士毕业，现已入职一家企业，希望将来能够在有机化学领域为药物的合成和生产做出贡献。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

从我的经历来看，在化学领域进行基础研究是非常具有挑战性的。这个过程包括了研究计划的提出、实验的执行以及论文的撰写等方面。这不仅需要我们的主观能动性，还需要一定的运气。我希望读者们都能够坚定自己的理想，并祝愿大家都能够获得自己独特的成功。

作者教育背景简介

教育背景：

2019  南开大学，本科

2023  犹他大学，博士

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本文作者:杉杉

导读

近日，温州医科大学的蔡云瑞课题组在Green Chem.中发表论文，报道一种全新的采用TEMPO催化剂促进的通过一系列邻氨基苯酚类底物参与的电化学去氢环缩合反应 (dehydrogenative cyclocondensation)方法学。这一全新的电化学去氢环缩合反应策略具有温和的反应条件、无需选择化学计量的氧化剂以及催化剂廉价易得等优势。

TEMPO-Catalyzed Electrochemical Dehydrogenative Cyclocondensation of o-Aminophenols: Synthesis of Aminophenoxazinones as Antiproliferative Agents

Zhou, Z. Ma, C. Shonhe, S. Ji, Y. Cai, Green Chem. 2021, 23, 8566. doi: 10.1039/D1GC02908H.

正文

2-氨基吩噁嗪酮 (2-aminophenoxazinone)骨架单元广泛存在于各类生理活性天然产物分子中。因此，对于构建氨基吩噁嗪酮类骨架相关的合成策略研究已经开始受到诸多研究团队的广泛关注 (Scheme 1)[1]-[2]。这里，受到近年来对于有机电化学合成[3]策略中通过氧化还原媒介 (redox mediator)实现间接电解的相关研究报道[4]的启发，温州医科大学的蔡云瑞团队成功设计出一种全新的通过TEMPO催化剂促进的采用邻氨基苯酚类底物参与的电化学去氢环缩合反应方法学，进而顺利完成一系列2-氨基吩噁嗪-3-酮类分子的构建 (Scheme 1C)。

首先，作者采用邻氨基苯酚1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用TEMPO作为催化剂，nBu4NBF4作为支持电解质，在无隔膜电解槽中，采用RVC (reticulated vitreous carbon)作为阳极，Pt板 (Pt plate)作为阴极，DMF作为反应溶剂，反应温度为室温，最终获得86%收率的去氢环缩合产物2a。

同时，作者通过相关的CV实验 (Scheme 2A)研究表明，上述的电化学去氢环缩合过程中可能涉及TEMPO+中间体的参与。之后，该小组通过一系列控制实验 (Scheme 2B)的相关研究进一步证实，反应过程中涉及自由基中间体的参与。

基于上述的实验研究以及前期的文献报道[5]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 3)。

之后，在上述的最佳反应条件下，作者对一系列邻氨基苯酚底物的应用范围进行考察 (Scheme 4)。研究表明，在苯环的C3-或C6-位置带有不同供电子与吸电子基团取代的邻氨基苯酚底物，均能够较好地与上述的标准反应条件兼容，并以中等至良好的反应收率，获得相应的去氢环缩合产物2a–2h。同时，研究发现，上述的最佳反应条件对于在苯环的C4-或C5-位置带有卤素以及磺酸基离去基团的邻氨基苯酚底物以及在苯环的C5-位置具有甲基取代的邻氨基苯酚底物，同样能够有效地兼容。

同时，作者进一步研究发现，上述的电化学去氢环缩合策略同样能够有效地应用于邻苯二胺 (1p)以及2-苯基氨基苯胺 (1q)底物 (Scheme 5)。 然而，对于2-氨基苯硫醇(1r)、2-氨基吡啶-3-醇(1s)、2-氨基-3-硝基苯酚(1t)以及2-(甲氨基)苯酚(1u) 底物，则均未能获得预期的目标产物 (ESI, Fig. S3-S6)。

之后，该小组通过如下的实验装置，对于上述的去氢环缩合策略的克级规模反应进行进一步研究，进而表明，这一全新的去氢环缩合策略具有潜在的合成应用价值 (Fig. S7)。

同时，该小组进一步研究发现，通过上述的去氢环缩合策略获得的目标产物2h表现出优良的抗肿瘤活性(Fig. 1)。

总结

温州医科大学的蔡云瑞课题组成功设计出一种全新的采用TEMPO催化剂促进的通过一系列邻氨基苯酚类底物参与的电化学去氢环缩合反应方法学。这一全新的电化学去氢环缩合反应策略具有温和的反应条件、无需选择化学计量的氧化剂以及催化剂廉价易得以及良好的合成应用价值等优势。

参考文献

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本文作者：杉杉

导读

有机磷化合物已经广泛应用于化学、材料科学以及生物学领域的相关研究。因此，设计更为高效的构建C-P键的全新策略，在有机合成化学研究中具有重要意义。其中，前期已经报道的一系列在非电化学或电化学条件下进行的C-H膦酸酯化反应 (C-H phosphorylation)方法学的相关研究中，通常需要引入相应的导向基团、过渡金属催化剂或化学氧化剂，同时，底物应用范围较为有限。为解决上述问题，近日，厦门大学的徐海超课题组报道一种在无催化剂与无外部氧化剂以及连续流动的条件下进行的电化学芳香C-H膦C-H化反应方法学，进而成功实现一系列芳基膦C-H类化合物的构建。在这一全新的电化学芳香C-H膦酸酯化策略中，通过芳基化合物与阳极产生的P-自由基正离子之间的反应过程，进而形成相应的C-P键。同时，通过具有高度反应活性的P-自由基正离子与温和的有机电合成反应条件的结合，进而使一系列具有不同电子特性的芳基化合物能够有效地参与上述的膦酸酯化过程。之后，该小组这一全新的膦酸酯化策略进一步应用于各类复杂天然产物与生物活性化合物的选择性后期官能团化过程的相关研究。此外，作者进一步发现，这一全新的电化学芳香C-H膦酸酯化策略同样能够顺利完成相应的克级规模反应，进而表明这一策略具有潜在的合成应用价值。

Electrochemical C-H phosphorylation of arenes in continuous flow suitable for late-stage functionalization
H. Long, C. Huang, Y. Zheng, Z. Li, L. Jie, J. Song, S. Zhu, H. C. Xu, Nat. Commun. 2021, ASAP doi: 10.1038/s41467-021-26960-y.

正文

芳基磷化合物目前已经广泛应用于医药化学、材料科学以及催化配体与Lewis酸催化领域的相关研究。与传统的Hirao反应方法学[1]相比，C-H膦酸酯化策略更加具有吸引力，并且能够有效地避免相关底物的预官能团化步骤。目前，对于非电化学条件下的芳香C-H膦酸酯化方法学的相关研究 (Fig. 1a-b)，已经有诸多的文献报道[2]-[4]。然而，上述的合成转化过程中，通常需要加入过量的芳基底物，而且底物应用范围十分有限。

同时，近年来，电化学条件下的各类富电子杂芳基化合物[5]以及具有导向基团的芳基化合物[6]的C-H膦酸酯化方法学的相关研究已经取得较大进展。然而，上述的电化学C-H膦酸酯化策略对于缺电子的芳基底物，则需要采用各类金属催化剂，同时需要选择具有三电极配置的无隔膜电解槽[7]-[11]。

接下来，受到通过胺基自由基 (aminyl radical)质子化形成的胺正离子自由基 (aminium radical)能够显著提高π-体系反应活性的相关研究报道[12]-[13]的启发，作者设想，与P-自由基相比，P-自由基正离子具有更高的反应活性，进而能够与各类缺电子芳基底物进行有效的反应 (Fig. 1c)。同时，作者进一步设想，采用连续流动的电化学反应器，可能更加有利于P-自由基正离子的形成，并通过芳基底物的捕获，形成相应的芳香C-H膦酸酯化产物。基于上述的研究设想，厦门大学的徐海超团队成功设计出一种在连续流动条件与无催化剂以及无外部氧化剂存在条件下进行的电化学芳香C-H膦酸酯化的反应方法学，进而顺利完成一系列芳基膦酸酯分子的构建 (Fig. 1d)。

首先，作者采用1与P(OEt)3作为模型底物，进行相关膦酸酯化反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：在石墨作为阳极，Pt作为阴极的无隔膜连续流动电解槽中，采用HBF4作为酸性添加剂，H2O作为添加剂，MeCN作为反应溶剂，流速为0.2 ml/min-1，控制电流为45-55 mA，最终获得70%收率的膦酸酯化产物2。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对一系列芳基底物的应用范围进行考察 (Fig. 2)。研究表明，一系列带有供电子与吸电子基团取代的芳基底物均能较好地与上述的标准反应条件兼容，并获得相应的膦酸酯化产物3–28 (26-94% 收率)。值得注意的是，C-P键形成过程的区域选择性与Friedel-Crafts反应类似，即芳基底物中无高度立体位阻基团存在时，反应优先在供电子基团的邻位或对位进行。之后，作者发现，2-取代噻吩底物，同样能够有效地完成上述的膦酸酯化过程，并获得相应的4-膦酸酯产物29与30。接下来，该小组进一步对一系列亚磷酸酯的底物应用范围进行深入研究。作者发现，一系列具有不同一级烷基链的亚磷酸三烷基酯底物，均能够顺利地参与上述的膦酸酯化过程，并获得相应的目标产物31–36 (45-77% 收率)。此外，研究发现，这一全新的膦酸酯化策略同样能够良好地应用于各类复杂天然产物以及生物活性化合物 (37–46)的后期官能团化过程。同时，该小组进一步观察到，上述的标准反应条件对于一系列具有多重芳环存在的芳基化合物，其膦酸酯化过程则优先选择在最为富电子的芳环中进行 (38、40、41与46)。

之后，作者进一步对上述膦酸酯化策略的合成实用性进行研究 (Fig. 3)。首先，该小组发现，将均三甲苯底物、P(OEt)3的MeCN溶液以及HBF4添加剂、H2O-MeCN混合溶剂分别通过采用两重平行的连续流动电解槽构成的反应器进行充分混合之后，能够顺利完成克级规模 (214 mmol的)膦酸酯化反应，并以良好的反应收率 (83%)，获得相应的三甲苯基膦酸酯产物 27。同时，作者进一步观察到，通过上述膦酸酯化策略获得的甲基膦酸酯产物27能够有效地转化为其它不同类型的有机磷砌块47-54。

接下来，为提出合理的反应机理，作者进行一系列相关的实验研究 (Fig. 4)。首先，作者通过P(OEt)3、芳基底物1以及HPO(OEt)2的CV实验表明，在上述的三种有机磷分子中，P(OEt)3 (Ep/2 = 1.50 V vs SCE)能够最为容易地参与相应的氧化过程 (Fig. 4a)。同时，作者通过对芳基底物1与P(OEt)3的反应混合物，在上述的标准反应条件以及无水存在时的相关31P-NMR谱图分析 (Fig. 4b)表明，P(OEt)3在无水存在的条件下，能够分解为多种不同类型的有机含磷中间体。相反地，在标准条件下，通过31P-NMR分析，则能够成功指认出三种主要的有机磷中间体，即化合物2、HPO(OEt)2与OP(OEt)3。同时，由于亚磷酸三烷基酯在酸的促进下，能够迅速水解，形成相应的H-磷酸酯 (H-phosphonate)，因此，作者观察到，在P(OEt)3与HPO(OEt)2存在以及未加入水的条件 (反应条件II与 III)下，采用芳基底物1进行的膦酸酯化过程中，在2 eq. HPO(OEt)2存在下，能够获得58%的反应收率；而在0.2 eq. HPO(OEt)2存在下，则能够获得更加优良的反应收率 (78%, Fig. 4b)。同时，该小组发现，在条件II与 III中，反应混合物的31P-NMR谱图与标准反应条件下的31P-NMR谱图十分类似。

之后，作者进一步发现，芳基底物1在P(OEt)3与HPO(OnBu)2存在下进行的电解过程中，则获得51%收率的膦酸酯化产物2以及痕量的产物55 (Fig. 4c)，进而表明膦酸酯产物中的PO(OR)2基团源自于P(OR)3而非HPO(OR)2。同时，该小组发现，反应混合物中加入H218O时，在膦酸酯化产物2中并未检测出18O 的存在 (Fig. 4d)。综上实验观察表明，HPO(OR)2的存在对于C-H膦酸酯化反应的顺利进行尤为关键。然而，反应过程中HPO(OR)2的具体作用则仍有待深入研究。此外，作者进一步通过苯与苯-d6之间分子间竞争反应实验，观察到KIE为1.0，进而表明，电解反应的决速步骤中并未涉及C(aryl)-H键的断裂 (Fig. 4e)。

基于上述研究，作者提出一种可能的反应机理 (Fig. 4f)。首先，通过亚磷酸三烷基酯56的阳极氧化过程，形成相应的P-自由基正离子57，再通过57与芳基底物58作用，形成相应的远程自由基正离子59。之后，59经历进一步的阳极氧化以及后续的去质子化过程，形成phosphonium中间体60。接下来，通过P(OR)3水解或反应后处理过程中产生的水或醇分子对于中间体60的亲核进攻过程，获得相应的膦酸酯化产物61。同时，在酸性条件下，反应混合物中大量存在的质子能够在Pt阴极进行进一步的还原析氢过程，形成H2。此外，酸性添加剂HBF4除能够促进P(OR)3的水解之外，同样能够作为支持电解质以及析氢过程中的质子源，进而有效避免缺电子的中间体60以及目标分子61进一步参与后续的阴极还原过程。并且，通过P(OR)3水解原位形成的HPO(OR)2中间体，同样可能与自由基正离子57通过后续的可逆反应步骤，形成相应的加合物62，进而有效地减弱57的进一步分解。因此，自由基正离子57能够顺利地参与后续的芳香C-H膦酸酯化过程。

总结

厦门大学的徐海超教授课题组在连续流动的反应条件下，成功设计出一种全新的芳香C-H膦酸酯化反应方法学。反应过程中，无需加入相应的分子催化剂以及传统的化学氧化剂。同时，这一全新的C-H膦酸酯化策略具有反应条件温和、底物应用范围广泛、高度的官能团兼容性高等优势。

参考文献

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 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/12/%e5%8e%a6%e9%97%a8%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e5%be%90%e6%b5%b7%e8%b6%85%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84nat-commun-%ef%bc%9a-%e8%bf%9e%e7%bb%ad%e6%b5%81%e5%8a%a8%e6%9d%a1%e4%bb%b6%e4%b8%8b%e7%9a%84%e7%94%b5.html/feed 0 40730 Green Chem.：通过电化学NaI/NaCl媒介实现2-氨基苯并噁唑的一锅合成 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/07/green-chem-%ef%bc%9a%e9%80%9a%e8%bf%87%e7%94%b5%e5%8c%96%e5%ad%a6nai-nacl%e5%aa%92%e4%bb%8b%e5%ae%9e%e7%8e%b02-%e6%b0%a8%e5%9f%ba%e8%8b%af%e5%b9%b6%e5%99%81%e5%94%91%e7%9a%84%e4%b8%80%e9%94%85.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/07/green-chem-%ef%bc%9a%e9%80%9a%e8%bf%87%e7%94%b5%e5%8c%96%e5%ad%a6nai-nacl%e5%aa%92%e4%bb%8b%e5%ae%9e%e7%8e%b02-%e6%b0%a8%e5%9f%ba%e8%8b%af%e5%b9%b6%e5%99%81%e5%94%91%e7%9a%84%e4%b8%80%e9%94%85.html#respond CS editor Wed, 21 Jul 2021 00:00:34 +0000 研究论文介绍 2-氨基苯并噁唑 NaI/NaCl介导 电化学 //www.gsbet888.com/?p=39411 本文作者：杉杉 导读 近期，泰国Chulalongkorn大学的S. Wacharasindhu课题组在Green Chemistry中发表论文，报道了一种全新的电化学合成策略，能够通过2-氨基苯酚与异硫氰酸酯作为起始原料，直接合成2-氨基苯并噁唑。同时，该反应选择廉价易得的NaI/NaCl试剂作为反应媒介/电解质 (mediator/electrolyte)，无需加入外部支持电解质 (external supporting electrolyte)与碱。同时，上述反应能够在环境友好型的乙醇/水混合溶剂以及更为温和的反应条件下进行。 Electrochemical NaI/NaCl-mediated one-pot synthesis of 2-aminobenzoxazoles in aqueous media via tandem addition cyclization T. N. T. Huynh, T. Tankam, S. Koguchi, T. Rerkrachaneekorn, M. Sukwattanasinitta S. Wacharasindhua, Green Chem. ASAP. doi:10.1039/D1GC01131F. 正文： 2-氨基苯并噁唑已经成为药物化学中重要的杂环骨架单元，并且具有这一骨架的诸多衍生物能够表现出不同形式的生物活性，例如Merck公司研发出的Suvorexant (1)已经批准用于失眠症 (insomnia)的治疗，酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, 2)用于结直肠癌 (colorectal cancer)的治疗已经进入临床试验阶段 (Scheme 1)。目前， 2-氨基苯并噁唑相关的合成方法学研究主要涉及带有离去基团的2-取代苯并噁唑与胺的取代反应以及苯并噁唑底物的直接胺化反应。虽然上述的反应方法学通常具有较高的收率，然而，却存在反应条件苛刻、采用有毒的试剂与有毒有机溶剂等弊端。同时，通过邻羟基硫脲 (5)的氧化环化过程，同样能够完成2-氨基苯并噁唑 (6)的合成 (Scheme 1)。最近，Wu等[1]报道采用双重催化剂 (dual-catalysts) Cu2O/TBAB体系进行邻位取代胺与芳基异硫氰酸酯之间的一锅脱硫/脱氢环化 (desulfurization/dehydrogenative cyclization)的绿色反应方法学，然而，该方法学同样存在试剂昂贵、反应时间较长、反应条件苛刻等不利因素。之后，Yadav等[2]采用Eosin Y作为光氧化还原催化剂，将预先制备的硫脲通过可见光媒介下的环化脱硫 (cyclo-desulfurization)过程，成功完成氨基苯并噁唑分子的构建。尽管这一策略选用绿色LED与富氧空气 (oxygen air)作为绿色活化剂 (green activator)，然而，同样存在不足之处，例如，采用化学计量的碱以及有害溶剂DMF。 在过去几十年中，电合成 (electrosynthesis)作为一种通用与环境友好的合成策略，通过电流 (electric current)或“清洁”电子 (“clean” electrons)代替环境有害型氧化剂。其中，有机硫化合物的电化学氧化 (electrooxidation) [3]为当前有机合成方法学研究中较为新颖的方向之一。2017年，Noel等[4]首次报道将硫醇与硫醚通过电化学氧化，产生亚砜/砜以及二硫醚的合成转化方法学。随后，Lei等[5]报道在电化学氧化条件，通过分子内脱氢形成C-S键的反应策略，进而顺利完成一系列苯并噻唑分子的构建。同时，Guan等[6]报道采用硫代羧酸的电化学氧化过程，进而构建酰胺键的反应策略。尽管电化学氧化的合成策略能够有效地避免采用的有毒的氧化剂，并且，能够通过电压 (voltage)或电流 (current)的调节，进而实现反应选择性的精细调控 (fine-tuned)。然而，在电化学的反应策略中，却需要采用过量的有毒电解质[7]。此外，Little等[8]-[9]报道通过电化学碘化物媒介的C-N与C-O键生成策略，从而顺利完成一系列苯并噁唑衍生物的构建。在这一反应策略中，采用苯并噁唑作为起始原料或在有机溶剂中通过两步反应过程，进而完成一系列苯并噁唑衍生物的合成。然而，开发出一种采用简单起始原料，能够更为绿色地实现苯并噁唑衍生物一步构建的合成转化策略，仍然存在较多的挑战。在此，作者成功开发出一种通过2-氨基苯酚与异硫氰酸酯作为起始原料，进而高效合成2-氨基苯并噁唑分子的一锅串联加成-环化脱硫 (one-pot tandem addition-cyclodesulfurization)策略。这一策略中，采用催化量的环境无害型NaI/NaCl试剂作为反应媒介/电解质 (mediator/electrolyte)，并选择无毒的乙醇/水体系作为反应溶剂。同时，上述反应能够在更加温和的条件下进行。 首先，作者采用2-氨基苯酚3a与异硫氰酸苯酯4a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。最终，确定最佳的反应条件为：采用催化量的NaI/NaCl作为反应媒介/电解质，乙醇/水混合体系作为反应溶剂，采用石墨棒(graphite rod)分别作为阳极与阴极，电流密度 (current density)为13 mA/cm2，在无隔膜电解槽 (undivided cell)中，室温下进行相应的电解反应，即可获得95%收率的目标产物6aa。 在获得上述最佳反应条件后，作者开始对氨基苯酚的底物应用范围进行考察(Table 2)。研究表明，芳基中带有一系列不同取代基团的氨基苯酚，例如甲基、叔丁基、甲氧基、卤素等，均能够与4a顺利反应，并获得相应的产物6ba–6fa，收率为82-97%。然而，对于具有强吸电子基取代的氨基苯酚底物，却仅能够获得中等收率 (产率为42%)的目标产物6ga，这可能源自于吸电子基团的存在，能够同时降低氨基与羟基的亲核性，从而使反应机理步骤中，硫脲中间体形成速率减慢 (5a in Scheme 3)或使后续环化步骤中的反应速率减慢。 接下来，作者对异硫氰酸酯的底物适用范围进行进一步研究 (Table 3)。实验中，作者观察到，通常，与带有吸电子基团取代的异硫氰酸酯相比，带有供电子基团取代的异硫氰酸酯底物能够更为有效地参与上述转化过程。其中，芳基中带有甲基、乙基、甲氧基、卤素、羟基以及三氟甲基取代的异硫氰酸酯底物，均能够与3a顺利地反应，进而获得相应的杂环产物6ab–6ak，收率为63-93%。其次，具有1-萘基与3-吡啶基等缺电子基团取代的异硫氰酸酯底物，则需要适当延长反应时间，并同样能够获得相应产物6al与6am。同时，对于芳基中具有较强吸电子基团，例如硝基的取代异硫氰酸酯底物，则仅能够获得较低收率的目标产物6an与6ao (收率分别为13 %与33 %)。并且，上述反应条件对于脂肪族异硫氰酸酯底物，例如4p，同样无法获得较高的反应收率。这可能源自于带有烷基的相应中间体在经历氧化步骤之后，变得更加不稳定 (5b in Scheme 3)。值得注意的是，对于芳基中带有活性官能团 (例如-CO2Et与-TBS)取代的异硫氰酸酯底物，同样能够与上述的电化学反应条件良好的兼容，并获得相应的杂环产物6aq与6ar。 同时，作者进一步将2-氨基苯酚替换为相应的2-氨基硫酚，在上述标准条件下进行相关的加成-脱硫环化过程 (Table 4)。结果表明，芳基中具有不同基团取代的异硫氰酸酯底物，均能够有效地与氨基硫酚7a进行反应，并获得相应的2-氨基苯并噻唑产物8aa、8ab、8ae、8ag、8ah以及8aq，收率为43-73%。 为进一步表明上述反应方法学的实用性，作者进行相关的克级规模反应研究(Scheme 2)。该小组采用底物3a与4a，在上述标准条件下，反应时间为24 h，最终获得70%收率的2-氨基苯并噁唑6aa (为潜在的抗5-LOX抑制剂，inhibitor against […]

本文作者：杉杉

导读

近期，泰国Chulalongkorn大学的S. Wacharasindhu课题组在Green Chemistry中发表论文，报道了一种全新的电化学合成策略，能够通过2-氨基苯酚与异硫氰酸酯作为起始原料，直接合成2-氨基苯并噁唑。同时，该反应选择廉价易得的NaI/NaCl试剂作为反应媒介/电解质 (mediator/electrolyte)，无需加入外部支持电解质 (external supporting electrolyte)与碱。同时，上述反应能够在环境友好型的乙醇/水混合溶剂以及更为温和的反应条件下进行。

Electrochemical NaI/NaCl-mediated one-pot synthesis of 2-aminobenzoxazoles in aqueous media via tandem addition cyclization
T. N. T. Huynh, T. Tankam, S. Koguchi, T. Rerkrachaneekorn, M. Sukwattanasinitta S. Wacharasindhua, Green Chem. ASAP. doi:10.1039/D1GC01131F.

正文：

2-氨基苯并噁唑已经成为药物化学中重要的杂环骨架单元，并且具有这一骨架的诸多衍生物能够表现出不同形式的生物活性，例如Merck公司研发出的Suvorexant (1)已经批准用于失眠症 (insomnia)的治疗，酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, 2)用于结直肠癌 (colorectal cancer)的治疗已经进入临床试验阶段 (Scheme 1)。目前， 2-氨基苯并噁唑相关的合成方法学研究主要涉及带有离去基团的2-取代苯并噁唑与胺的取代反应以及苯并噁唑底物的直接胺化反应。虽然上述的反应方法学通常具有较高的收率，然而，却存在反应条件苛刻、采用有毒的试剂与有毒有机溶剂等弊端。同时，通过邻羟基硫脲 (5)的氧化环化过程，同样能够完成2-氨基苯并噁唑 (6)的合成 (Scheme 1)。最近，Wu等[1]报道采用双重催化剂 (dual-catalysts) Cu2O/TBAB体系进行邻位取代胺与芳基异硫氰酸酯之间的一锅脱硫/脱氢环化 (desulfurization/dehydrogenative cyclization)的绿色反应方法学，然而，该方法学同样存在试剂昂贵、反应时间较长、反应条件苛刻等不利因素。之后，Yadav等[2]采用Eosin Y作为光氧化还原催化剂，将预先制备的硫脲通过可见光媒介下的环化脱硫 (cyclo-desulfurization)过程，成功完成氨基苯并噁唑分子的构建。尽管这一策略选用绿色LED与富氧空气 (oxygen air)作为绿色活化剂 (green activator)，然而，同样存在不足之处，例如，采用化学计量的碱以及有害溶剂DMF。

在过去几十年中，电合成 (electrosynthesis)作为一种通用与环境友好的合成策略，通过电流 (electric current)或“清洁”电子 (“clean” electrons)代替环境有害型氧化剂。其中，有机硫化合物的电化学氧化 (electrooxidation) [3]为当前有机合成方法学研究中较为新颖的方向之一。2017年，Noel等[4]首次报道将硫醇与硫醚通过电化学氧化，产生亚砜/砜以及二硫醚的合成转化方法学。随后，Lei等[5]报道在电化学氧化条件，通过分子内脱氢形成C-S键的反应策略，进而顺利完成一系列苯并噻唑分子的构建。同时，Guan等[6]报道采用硫代羧酸的电化学氧化过程，进而构建酰胺键的反应策略。尽管电化学氧化的合成策略能够有效地避免采用的有毒的氧化剂，并且，能够通过电压 (voltage)或电流 (current)的调节，进而实现反应选择性的精细调控 (fine-tuned)。然而，在电化学的反应策略中，却需要采用过量的有毒电解质[7]。此外，Little等[8]-[9]报道通过电化学碘化物媒介的C-N与C-O键生成策略，从而顺利完成一系列苯并噁唑衍生物的构建。在这一反应策略中，采用苯并噁唑作为起始原料或在有机溶剂中通过两步反应过程，进而完成一系列苯并噁唑衍生物的合成。然而，开发出一种采用简单起始原料，能够更为绿色地实现苯并噁唑衍生物一步构建的合成转化策略，仍然存在较多的挑战。在此，作者成功开发出一种通过2-氨基苯酚与异硫氰酸酯作为起始原料，进而高效合成2-氨基苯并噁唑分子的一锅串联加成-环化脱硫 (one-pot tandem addition-cyclodesulfurization)策略。这一策略中，采用催化量的环境无害型NaI/NaCl试剂作为反应媒介/电解质 (mediator/electrolyte)，并选择无毒的乙醇/水体系作为反应溶剂。同时，上述反应能够在更加温和的条件下进行。

首先，作者采用2-氨基苯酚3a与异硫氰酸苯酯4a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。最终，确定最佳的反应条件为：采用催化量的NaI/NaCl作为反应媒介/电解质，乙醇/水混合体系作为反应溶剂，采用石墨棒(graphite rod)分别作为阳极与阴极，电流密度 (current density)为13 mA/cm2，在无隔膜电解槽 (undivided cell)中，室温下进行相应的电解反应，即可获得95%收率的目标产物6aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对氨基苯酚的底物应用范围进行考察(Table 2)。研究表明，芳基中带有一系列不同取代基团的氨基苯酚，例如甲基、叔丁基、甲氧基、卤素等，均能够与4a顺利反应，并获得相应的产物6ba–6fa，收率为82-97%。然而，对于具有强吸电子基取代的氨基苯酚底物，却仅能够获得中等收率 (产率为42%)的目标产物6ga，这可能源自于吸电子基团的存在，能够同时降低氨基与羟基的亲核性，从而使反应机理步骤中，硫脲中间体形成速率减慢 (5a in Scheme 3)或使后续环化步骤中的反应速率减慢。

接下来，作者对异硫氰酸酯的底物适用范围进行进一步研究 (Table 3)。实验中，作者观察到，通常，与带有吸电子基团取代的异硫氰酸酯相比，带有供电子基团取代的异硫氰酸酯底物能够更为有效地参与上述转化过程。其中，芳基中带有甲基、乙基、甲氧基、卤素、羟基以及三氟甲基取代的异硫氰酸酯底物，均能够与3a顺利地反应，进而获得相应的杂环产物6ab–6ak，收率为63-93%。其次，具有1-萘基与3-吡啶基等缺电子基团取代的异硫氰酸酯底物，则需要适当延长反应时间，并同样能够获得相应产物6al与6am。同时，对于芳基中具有较强吸电子基团，例如硝基的取代异硫氰酸酯底物，则仅能够获得较低收率的目标产物6an与6ao (收率分别为13 %与33 %)。并且，上述反应条件对于脂肪族异硫氰酸酯底物，例如4p，同样无法获得较高的反应收率。这可能源自于带有烷基的相应中间体在经历氧化步骤之后，变得更加不稳定 (5b in Scheme 3)。值得注意的是，对于芳基中带有活性官能团 (例如-CO2Et与-TBS)取代的异硫氰酸酯底物，同样能够与上述的电化学反应条件良好的兼容，并获得相应的杂环产物6aq与6ar。

同时，作者进一步将2-氨基苯酚替换为相应的2-氨基硫酚，在上述标准条件下进行相关的加成-脱硫环化过程 (Table 4)。结果表明，芳基中具有不同基团取代的异硫氰酸酯底物，均能够有效地与氨基硫酚7a进行反应，并获得相应的2-氨基苯并噻唑产物8aa、8ab、8ae、8ag、8ah以及8aq，收率为43-73%。

为进一步表明上述反应方法学的实用性，作者进行相关的克级规模反应研究(Scheme 2)。该小组采用底物3a与4a，在上述标准条件下，反应时间为24 h，最终获得70%收率的2-氨基苯并噁唑6aa (为潜在的抗5-LOX抑制剂，inhibitor against 5-LOX)。

最后，作者提出一种可能的反应机理，主要涉及如下三步：(1) 通过酚与异硫氰酸酯之间的亲核加成过程，形成硫脲5a，(2) 通过硫脲的氧化过程，形成中间体5b，(3)通过环化与消除过程，产生最终的目标产物 (Scheme 3)。其中，通过阳极氧化产生的I2与高碘酸盐作为反应过程中的活性氧化剂。由此，作者推测，上述反应过程同样能够在无外加电流以及通过采用I2或高碘酸盐 (简化表示为IOx)代替相应碘化钠的条件下有效地进行。然而，作者却观察到，与上述电化学反应条件 (Table 1, entry 2)相比，相应目标产物的收率显著降低 (Table 5, entry 1-2)。同时，能够检测出较多量的异硫氰酸酯原料，这表明反应过程中，亲核加成步骤的速率十分缓慢。而相应的亲核加成步骤通常在碱性条件下更为有利，因此，作者接下来选择在氢氧化钠存在的条件下，对上述反应进行深入研究。实验结果表明，在碱存在下，采用碘以及NaIO4作为氧化剂，反应过程中，起始原料能够完全消耗。然而，较为有趣的是，采用NaIO4作为氧化剂，能够获得更高收率的杂环产物6aa (Table 5, entries 3-4)。上述事实表明，在碱性环境中，电化学环化过程的活性氧化剂为高碘酸盐，而非I2。同时，与非电化学的反应条件相比，电化学条件下的环化过程能够获得更高的产物收率，可能归因于氢氧根离子在阴极的缓慢形成。

 

总结

本文作者开放出一种高效的电化学合成策略，通过2-氨基苯酚在水相溶剂中，经过一锅的串联加成-环化反应过程，从而获得一系列2-氨基苯并噁唑衍生物。值得注意的是，反应过程中较高的产物收率源自于在阴极原位产生的氢氧根离子能够促进亲核加成步骤的进行以及在阳极能够有效地形成环化步骤中所必须的IOx氧化剂。同时，该方法学无需采用外部电解质、碱以及氧化剂，反应条件温和、底物应用范围广泛、具有优良的官能团兼容性，并且，更加的环境友好。

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[8] W. C. Li, C. C. Zeng, L. M. Hu, H. Y. Tian and R. D. Little, Adv.Synth.Catal., 2013, 355, 2884. doi: 10.1002/adsc.201300502.

[9] W. L. Gao, W. C. Li, C. C. Zeng, H. Y. Tian, L. M. Hu and R. D.Little, J. Org. Chem., 2014, 79, 9613. doi: 10.1021/jo501736w.

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本文作者：杉杉

导读

醇类化合物作为有机合成中常见的原料，可作为构建C-C键的有效底物。近日，北京生命科学研究所李超课题组在JACS上发表论文，报道了将阳极烷氧基三苯基膦离子（alkoxytriphenylphosphonium ion）合成与镍催化阴极还原性交叉偶联相结合，从而实现C(sp2)-C(sp3)键的构建，其中易得的游离醇和芳基溴化物均为合适的底物。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等特点。此外，通过对复杂的天然产物和药物的后期芳基化，进一步证明了反应中的实用性。

Electrochemically Enabled, Nickel-Catalyzed Dehydroxylative Cross-Coupling of Alcohols with Aryl Halides

Zijian Li, Wenxuan Sun, Xianxu Wang, Luyang Li, Yong Zhang, and Chao Li*

J.Am. Chem. Soc.2021, 143, 3536-3543. DOI:10.1021/jacs.0c13093

正文

开发一种高效且实用的方法以构建sp2-和sp3-杂化碳之间的偶联一直作为合成化学中的核心课题。近年来，过渡金属催化两个亲电子试剂的还原性交叉偶联已成为形成C(sp2)-C(sp3)键的有效策略，可避免有机金属试剂的制备和使用，从而简化了反应过程并提高了官能团的相容性。虽然该领域的开创性研究集中在使用卤代烷作为C(sp3)偶联底物，但此后范围扩大到了环氧化物、烷基羧酸衍生物、烷基胺衍生物、烷基砜等（Figure 1A, left）。同时，醇类化合物也可作为潜在的C(sp3)偶联底物。但是，由于C-O键具有较高的键解离能和OH-基团的低离去能力，因此很少将醇直接用作交叉偶联剂中的烷基化剂，除π-活化的烯丙基和苄醇以外。尽管在还原型交叉偶联反应中对许多醇衍生物进行了广泛地研究，包括乙酸烷基酯、甲苯磺酸酯、黄原酸酯、新戊酸酯、草酸酯、磷酸酯、甲基醚、氯甲酸酯等（Figure 1A, right），但此类衍生物需要从其醇前体制备，并且底物范围通常限于烯丙基和苄基醇衍生物。因此，仍需开发一种可直接通过游离醇以构建C(sp2)-C(sp3)键的通用方法。

近年来，电化学合成在有机反应中是一种的高效方法。1980年，Ohmori课题组[1]报道了，三苯膦（PPh3）与醇进行阳极氧化，生成烷氧基三苯基膦离子（Mitsunobu反应的关键中间体）（Figure 1B），这些烷氧基衍生物还可以用作烷基化剂以形成C-X键（X = O，N，S，Br，F等），而Ph3PO则作为离去基团。在此，北京生命科学研究所李超课题组将电化学氧化和还原性交叉偶联相结合，从而实现游离醇和芳基溴化物的直接的脱羟基交叉偶联反应，高效地构建了C(sp2)-C(sp3)键（Figure 1C）。

作者以4-苯基-2-丁醇（1）和溴苯（2）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选。反应的最佳条件为：以NiBr2为催化剂，L1为配体，DIPEA为碱，NMP为溶剂，LiBr为电解质，可在无隔膜电解槽中（4 mA）室温反应，获得90%收率的偶联产物3。

紧接着，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。一系列不同官能团的烷基伯（仲）醇和π-活化的醇，均可顺利反应，获得相应的产物6–27。值得注意的是，一系列复杂的药物（如奥培米芬（ospemifene，28）、西汀（bucetin，29）、辛伐他汀（simvastatin，30）和埃卡瑞丁（icaridin，33））和天然的醇（如表雄酮（epiandrosterone，31）、香茅醇（citronellol，32）、叶绿醇（phytol，34）、紫苏醇（perillol，35）和可的松（cortisone，36））也是有效的底物，进一步证明了反应的实用性。此外，芳环上具有不同取代的芳基溴化物或含有萘基、杂环取代基、溴化乙烯的底物，均可顺利反应，获得相应的产物37–52。

同时，通过自由基开环实验和对映体纯度损失现象（Figure 2B），反应可能通过脱羟基芳基化过程生成烷基自由基。由于C-OH键不易直接被均裂，似乎有两个潜在的烷基自由基生成途径：（i）烷氧基三苯基膦离子可通过低价镍催化剂直接还原，或通过单电子转移（SET）在阴极还原，可能产生Ph3PO和烷基自由基。（ii）烷氧基三苯基膦离子可进一步与源自电解质LiBr或催化剂NiBr2的溴离子反应形成烷基溴，可经单电子还原生产烷基自由基。此外，不同的溴源对于反应至关重要。

根据上述的实验和相关文献的查阅[2]，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 2E）。首先，醇通过阳极Appel反应生成烷基溴（IV），经单电子转移进行还原，从而生成Ni(II)配合物VI和烷基自由基VII。紧接着，Ni(II)配合物VI从阴极吸收两个电子，生成Ni(0)配合物VIII（可以扩散到反应溶液中）。值得注意的是，该还原过程还会释放出两个溴离子，可在阳极氧化中重复使用，从而实现Appel催化反应。随后，VIII与芳基溴化物IX经氧化加成形成Ni(II)芳基配合物X，再与烷基自由基VII进行加成形成Ni(III)配合物XI。最后，经还原消除即可获得偶联产物XII和Ni(I)配合物V，从而实现催化循环。

总结

北京生命科学研究所李超课题组报道了在一个无隔膜电解槽将阳极Appel反应和镍催化阴极亲电反应相结合，从而实现易得游离醇和芳基溴化物的直接芳基化反应，具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等特点。同时，该反应避免在Appel反应中使用化学计量的危险CBr4或Br2，避免分离有毒的烷基卤化物等。此外，通过对复杂天然产物和药物的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。

参考文献

[1] Ohmori, H.; Nakai, S.; Sekiguchi, M.; Masui, M. Anodic Oxidation of Organophosphorus Compounds. III. Anodic Alkoxylation and Thioalkoxylation of Triphenylphosphine. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 910−915.

[2] Biswas, S.; Weix, D. J. Mechanism and Selectivity in Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling of Aryl Halides with Alkyl Halides. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16192−16197.

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本文作者：杉杉

导读

对于绿色环保亚砜还原策略的开发，一直具有挑战。近日，青岛科技大学郭维斯和文丽荣合作在Green Chemistry上发表论文，报道了一种高效的电化学还原亚砜的策略，可合成一系列硫化物，具有广泛的底物范围、温和的反应条件等特点。此外，Lewis酸AlCl3（通过廉价的铝阳极和氯离子结合从而实现再生）可活化亚砜。

Scalable electrochemical reduction of sulfoxidesto sulfides

Zhenshuo Kong, Chao Pan, Ming Li, Lirong Wen* and WeisiGuo*

Green Chem. 2021, 23, 2773-2777. DOI:10.1039/d1gc00591j

正文

有机硫化物广泛存在于天然产物、药物化学和材料科学中。近年来，已开发出多种硫化物的合成方法。其中，亚砜的还原作为最常用的转化之一，涉及三种经典的反应类型（Scheme 1）：（1）催化加氢策略，涉及苛刻的反应条件下以及贵金属的使用。（2）氢化物试剂（如硅烷、硼或硫试剂）的还原策略，但会产生化学计量的副产物。（3）脱氧策略，使用强亲电试剂（三苯基磷和草酰氯）来活化亚砜，但导致官能团耐受性差以及存在一定的副产物。尽管上述方法对于还原亚砜均有效，但大多数均需使用化学计量的还原剂或有毒试剂，从而阻碍了硫化物合成的进一步应用。因此，仍需开发一种通用、可持续的和可扩展的策略来合成一系列硫化物衍生物。

在过去十年中，电化学合成已成为一种高效、绿色环保且可扩展的方法，可用于各种转化。其中，电流可作为氧化还原试剂，从而避免化学氧化剂或还原剂的使用。与阳极氧化相比，对阴极还原的研究较少。在2019年，Baran等[1]使用廉价的镁或铝板作为牺牲阳极，开发了一种电化学Birch还原的策略。最近，Lin等[2]报道了Mg板阳极上烯烃电还原碳官能化反应。此外，Sevov等[3]报道了一种基于Al板阳极的电还原三苯膦氧化物的有效方法。受此启发，作者设想是否可以使用原位生成的Lewis酸来活化亚砜，从而实现亚砜的还原。若可实现，仅需使用廉价得铝板作为牺牲阳极以及亚化学计量的AlCl3。在此，本文将介绍一种电化学还原亚砜的方法，具有底物范围广泛、官能团耐受性高、反应条件温和等特点（Scheme 1）。

首先，作者以1-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯1a作为模型底物，进行了相关还原条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，当以铝板作为阳极，石墨毡电极作为阴极，DCE作为溶剂，同时加入少量的AlCl3，可在10 mA的恒定电流中室温反应，即可获得94％收率的硫醚产物2a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对单芳基亚砜底物1进行了扩展（Table 2）。首先，芳基上具有不同给电子和吸电子基团的亚砜，均可顺利反应，获得产物2a–2e。并且，具有酸不稳定Boc保护的亚砜（2c），也可兼容。2-(甲基亚磺酰基)萘底物，以优异的收率获得硫化物2f。对于双(苯亚磺酰基)甲烷底物，还原可得到双（苯硫基）甲烷2g作为唯一产物。对于含有酯基或氨基酸衍生物的亚砜，以中等收率得到产物2h和2i。此外，当使用同时含有亚砜和砜基的底物时，亚砜选择性地还原，获得含砜基的硫化物2j。对于含有环己基、环丙基和吡咯基团的底物，也与体系相容，以高收率生成硫化物2k–2m。对于具有更大空间位阻的亚砜，以46％的收率产生2n。值得注意的是，二烷基亚砜也适合于电化学还原，获得硫化物2o和2p。

随后，作者对二芳基亚砜底物1进行了扩展（Table 3）。当对称的二芳基亚砜的芳基上含有不同的取代基时，均可顺利反应，获得产物3a–3e。同时，具有给电子基的底物收率高于具有吸电子基的底物。其次，含有两个不同芳基的亚砜也被证明是合适的底物，除具有游离羟基（3h，30％）以外，均以极好的收率获得硫化物3f–3j。此外，各种杂环（如吡咯、吡啶、吲哚和噻吩）都可耐受，以高收率获得硫化物3k–3o。对于稠合杂环亚砜底物，也适合于该体系，可获得产物3p–3s。值得注意的是，在还原条件下可耐受羰基基团，如硫化物3q。同时，在优化的条件下，可成功地合成驱虫药阿苯达唑4。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。硫化物2a和3a的克级实验，均具有极好的收率。同时，二苯亚砜的反应可在65 mmol规模上进行，以94%收率获得硫化物3a（11.34 g）。与常规的方法相比，该电还原策略易于扩放大且对环境友好。

随后，作者进行了相关的循环伏安法（CV）实验（Fig. 1）。当使用玻璃碳作为亚砜1a的工作电极，在存在AlCl3时，在-2.4 V处观察到明显的不可逆还原峰，表明生成1a和AlCl3的配合物。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，AlCl3可与亚砜1配位生成Lewis酸碱配合物A，该配合物通过S-O键断裂，在阴极上进一步还原以获得相应的硫化物2。其次，由牺牲Al阳极产生的Al3+可与氯阴离子结合以再生AlCl3。

总结

青岛科技大学郭维斯和文丽荣合作报道了一种高效且绿色的电化学还原亚砜的策略，可合成一系列硫化物，具有底物范围广泛、反应条件温和等特点。同时，Lewis酸AlCl3（通过廉价的铝阳极和氯离子结合从而实现再生）可活化亚砜。此外，该方法易于放大。

参考文献

[1] B. K. Peters, K. X. Rodriguez, S. H. Reisberg, S. B. Beil, D. P. Hickey, Y. Kawamata, M. Collins, J. Starr, L. Chen, S. Udyavara, K. Klunder, T. J. Gorey, S. L. Anderson, M. Neurock, S. D. Minteer and P. S. Baran, Science, 2019, 363, 838–845.

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本文作者：杉杉

导读

近日，武汉大学雷爱文和陕西师范大学高子伟课题组在Green Chem.发表论文，通过电化学过程，实现了硫氰化烯胺酮（thiocyanatedenaminones）的高度立体选择性合成，涉及C-H键硫氰化（thiocyanation）以及乙烯基C-N键氨基转移（transamination）的过程。同时，各种芳基烯胺酮均与体系相容，以高达87％的收率获得所需的硫氰化烯胺酮化合物。值得注意的是，该反应无需外部氧化剂、电解质和过渡金属催化剂。此外，克级实验进一步证明了反应的实用性。相关成果发表于近期Green Chem.，其中武汉大学雷爱文教授及其课题组成员Lu Lijun和陕西师范大学高子伟教授为共同通讯作者。

Electrochemical oxidative thiocyanation and amination ofenaminones towards the synthesis of multi-substituted alkenes
Fangling Lu, Kan Zhang, Yanxiu Yao, Ying Yin, Jiafu Chen, Xinwei Zhang, Yin Wang, Lijun Lu,Ziwei Gao, Aiwen Lei
Green Chem. ASAP DOI:10.1039/D0GC03590D

正文

有机硫氰酸酯（thiocyanates）作为一类重要的骨架，广泛存在于药物和农用化学品中。此外，有机硫氰酸酯还作为通用的中间体，可用于合成各种具有价值的含硫化合物，如磺酸、硫杂环、硫醇、硫化物等。因此，构建有机硫氰酸酯的方法引起了化学家的广泛关注，如芳基硫醚的传统氰化（cyanation）方法和芳环上的亲核或亲电取代反应 [1]。近年来，涉及过渡金属催化[2]、氧化剂氧化[3]或光氧化还原催化[4]的硫氰化反应已成为合成有机硫氰酸酯更为有效的策略。2019年，Wan课题组[5]报道了可见光诱导烯胺酮的硫氰化。随后，Wu课题组[6]以空气为终端氧化剂，实现了可见光促进被活化酮的氨基硫氰化。最近，Duan课题组[7]使用烯胺酮、KSCN和NBS为底物，实现了溶剂控制的硫氰化反应。然而，此类反应存在一定的局限性，如有限的底物范围、必需的过渡金属催化剂或光催化剂等。

电化学氧化还原反应，作为一种高效且环保的方法。可使用廉价、可再生且本质安全的电子作为无质量试剂进行电合成，以活化有机分子以生成反应性中间体，符合绿色化学的需求。近些年来，电化学C-H硫氰化也取得一定的进展。如2010年，Becker课题组[8]报道了芳族化合物的阳极硫氰化反应，随后，该课题组又实现了烯烃的两步阳极硫氰化法。此外，由于电解质是电解反应的基本元素，而在许多电化学反应中，辅助电解质仅用于导电，在反应后会浪费掉。因此，若能使用可充当电解质的底物，则符合原子经济性的特点。在此，本文将介绍一种在无金属、无外部氧化剂和无外部电解质的条件下，通过电化学阳极氧化从而高效构建硫氰化烯胺酮衍生物的方法。

首先，作者以(E)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮1a和硫氰酸铵2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以CH3CN/H2O/HFIP作为混合溶剂，氮气保护下，在无隔膜的电解槽中以18 mA恒定电流持续反应4 h，即可获得84％收率的目标产物3a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烯胺酮底物1进行了扩展（Scheme 1）。反应结果表明，苯环上的取代基，不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物3a–3q。值得注意的是，具有卤素取代基的底物（3g–3m），同样与体系兼容，为进一步功能化提供了多种可能。此外，杂环和多环芳烃均以50-75％的收率获得相应的产物3r–3v。然而，对于其它N, N-二取代的烯胺酮在标准反应条件下未能进行反应，如2w和2x。

随后，为了进一步证明反应的实用性，作者进行了克级实验（Scheme 2）。反应结果表明，1a与2a可顺利进行反应，获得62％收率的目标产物3a。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。当在标准条件下加入1,1-二苯乙烯（DPE）时，仅获得25％收率的硫氰化烯胺酮，同时通过GC-MS检测到DPE-SCN加合物。这些结果表明，反应可能经历了自由基途径，硫氰基自由基中间体可能参与了转化。其次，当使用KSCN代替NH4SCN时，未观察到所需的产物，表明产物的氨基源自NH4SCN。此外，通过对两种标准底物1a和2a的循环伏安（CV）实验表明，在1.59 V处观察到1a的氧化峰，在1.49 V处观察到2a的氧化峰，表明2a在阳极优先被氧化（Scheme 4）。

根据上述的实验和相关文献的查阅[5,6,9]，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。首先，SCN–被阳极氧化为硫氰酸自由基，然后快速二聚生成二硫键。然后，将硫氰酸自由基加到C=C双键上，生成中间体INT-1，经单电子阳极氧化，形成阳离子中间体INT-2，再被NH3亲核进攻，从而生成相应的中间体INT-3。最后，中间体INT-3经N,N-二甲基胺和质子的消除，得到所需的产物3a。此外，在阴极处，铵离子可被还原产生氨气和氢气。

总结

武汉大学雷爱文和陕西师范大学高子伟课题组报道了，一种高效且具有高度立体选择性的电化学策略，成功构建硫氰化烯胺酮衍生物。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、反应条件温和等特点。值得注意的是，该反应无需使用额外的金属催化剂、外部氧化剂以及电解质（底物NH4SCN可充当）。

参考文献

[1] a) T. Castanheiro, M. Gulea, M. Donnard and J. Suffert, Eur. J. Org. Chem., 2014, 2014, 7814-7817; b) F. Teng, J. T. Yu, H. Yang, Y. Jiang and J. Cheng, Chem. Commun., 2014, 50, 12139-12141. d) R. Frei, T. Courant, M. D. Wodrich and J. Waser, Chemistry, 2015, 21, 2662-2668; d) X.-H.Li, L.-G. Li, X.-L. Mo and D.-L. Mo, Synthetic Commun.,2016, 46, 963-970; e) W. Guo, W. Tan, M. Zhao, L. Zheng, K. Tao, D. Chen and X. Fan, J. Org. Chem., 2018, 83, 6580-6588.

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