立体选择性 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Fri, 09 Aug 2024 00:15:54 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 Chem. Sci.：钯催化环状二芳基硫鎓盐的区域与立体选择性膦化反应 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/chem-sci-%ef%bc%9a%e9%92%af%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%8e%af%e7%8a%b6%e4%ba%8c%e8%8a%b3%e5%9f%ba%e7%a1%ab%e9%8e%93%e7%9b%90%e7%9a%84%e5%8c%ba%e5%9f%9f%e4%b8%8e%e7%ab%8b%e4%bd%93%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/chem-sci-%ef%bc%9a%e9%92%af%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%8e%af%e7%8a%b6%e4%ba%8c%e8%8a%b3%e5%9f%ba%e7%a1%ab%e9%8e%93%e7%9b%90%e7%9a%84%e5%8c%ba%e5%9f%9f%e4%b8%8e%e7%ab%8b%e4%bd%93%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7.html#respond CS editor Fri, 09 Aug 2024 00:15:56 +0000 研究论文介绍 硫鎓盐 立体选择性 膦化 钯催化 //www.gsbet888.com/?p=50475 作者：杉杉 导读： 近期，杭州师范大学的黄银华课题组在Chem. Sci.中发表论文，报道一种全新的钯催化外消旋环状二芳基硫鎓盐 (cyclic biarylsulfonium salts)与HPAr3Ar4的区域与立体选择性膦化反应方法学，进而成功完成一系列具有立体轴或同时具有立体轴与P-立体中心的atropoisomeric膦分子的构建。 Palladium-Catalyzed Regio- and Stereoselective Phosphination of Cyclic Biarylsulfonium Salts to Access Atropoisomeric Phosphines J. Sun, Y. Yan, X. Chen, Z. Huang, Y. Huang, Chem. Sci. 2024, ASAP. doi: 10.1039/D4SC00446A. 正文： 手性膦骨架在合成化学与不对称催化领域具有重要的应用。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建手性膦分子的合成转化策略[1]。受到近年来环状硫鎓盐与亲核试剂参与相关非不对称反应方法学 (Scheme 1a) [2]以及外消旋硫鎓盐参与阻转选择性羰基化反应方法学(Scheme 1b) [3]相关研究报道的启发，这里，杭州师范大学的黄银华课题组报道一种全新的钯催化外消旋环状二芳基硫鎓盐与HPAr3Ar4的区域与立体选择性膦化反应方法学，进而成功完成一系列具有立体轴或同时具有立体轴与P-立体中心的atropoisomeric膦分子的构建 (Scheme 1c)。 首先，作者采用环状二芳基硫鎓盐衍生物1a与HPPh2 2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Pd2(dba)3作为催化剂，L6作为手性配体，iPr2NEt作为碱，在1,4-二氧六环反应溶剂中，反应温度为25 oC，最终获得95%收率的产物3aa (93% ee)。 在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列环状二芳基硫鎓盐底物 (Scheme 2)以及二级膦底物 (Scheme 3)的应用范围进行深入研究。 之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的膦化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 4与Scheme 6)。 基于前期相关的文献报道[3]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 5)。 总结： 杭州师范大学的黄银华课题组报道一种全新的钯催化外消旋环状二芳基硫鎓盐与HPAr3Ar4的区域与立体选择性膦化反应方法学，进而成功完成一系列具有立体轴或同时具有立体轴与P-立体中心的atropoisomeric膦分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性、高度的反应性以及高度的区域与立体选择性等优势。 参考文献： [1] M. Berthod, G. Mignani, G. Woodward, M. Lemaire, Chem. Rev. 2005, 105, 1801. doi: 10.1021/cr040652w. [2] L. Zhang, T. Ritter, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2399. doi: 10.1021/jacs.1c10783. [3] Q. Zhang, X. Xue, B. Hong, Z. Gu, Chem. Sci. 2022, 13, […]

作者：杉杉

导读：

近期，杭州师范大学的黄银华课题组在Chem. Sci.中发表论文，报道一种全新的钯催化外消旋环状二芳基硫鎓盐 (cyclic biarylsulfonium salts)与HPAr3Ar4的区域与立体选择性膦化反应方法学，进而成功完成一系列具有立体轴或同时具有立体轴与P-立体中心的atropoisomeric膦分子的构建。

Palladium-Catalyzed Regio- and Stereoselective Phosphination of Cyclic Biarylsulfonium Salts to Access Atropoisomeric Phosphines

J. Sun, Y. Yan, X. Chen, Z. Huang, Y. Huang, Chem. Sci. 2024, ASAP. doi: 10.1039/D4SC00446A.

正文：

手性膦骨架在合成化学与不对称催化领域具有重要的应用。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建手性膦分子的合成转化策略[1]。受到近年来环状硫鎓盐与亲核试剂参与相关非不对称反应方法学 (Scheme 1a) [2]以及外消旋硫鎓盐参与阻转选择性羰基化反应方法学(Scheme 1b) [3]相关研究报道的启发，这里，杭州师范大学的黄银华课题组报道一种全新的钯催化外消旋环状二芳基硫鎓盐与HPAr3Ar4的区域与立体选择性膦化反应方法学，进而成功完成一系列具有立体轴或同时具有立体轴与P-立体中心的atropoisomeric膦分子的构建 (Scheme 1c)。

首先，作者采用环状二芳基硫鎓盐衍生物1a与HPPh2 2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Pd2(dba)3作为催化剂，L6作为手性配体，iPr2NEt作为碱，在1,4-二氧六环反应溶剂中，反应温度为25 oC，最终获得95%收率的产物3aa (93% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列环状二芳基硫鎓盐底物 (Scheme 2)以及二级膦底物 (Scheme 3)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的膦化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 4与Scheme 6)。

基于前期相关的文献报道[3]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 5)。

总结：

杭州师范大学的黄银华课题组报道一种全新的钯催化外消旋环状二芳基硫鎓盐与HPAr3Ar4的区域与立体选择性膦化反应方法学，进而成功完成一系列具有立体轴或同时具有立体轴与P-立体中心的atropoisomeric膦分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性、高度的反应性以及高度的区域与立体选择性等优势。

参考文献：

  • [1] M. Berthod, G. Mignani, G. Woodward, M. Lemaire, Chem. Rev. 2005, 105, 1801. doi: 10.1021/cr040652w.
  • [2] L. Zhang, T. Ritter, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2399. doi: 10.1021/jacs.1c10783.
  • [3] Q. Zhang, X. Xue, B. Hong, Z. Gu, Chem. Sci. 2022, 13, 3761. doi: 10.1039/D2SC00341D.

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作者:杉杉

导读：

近日，中国药科大学的柳红等研究团队在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的采用钴(II)催化剂促进的通过烯糖 (glycals)分子参与的C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学，进而成功完成一系列2-脱氧-C-糖苷分子的立体选择性构建。

Cobalt(II)-Catalyzed C(sp3)-C(sp3) Coupling for the Direct Stereoselective Synthesis of 2-Deoxy-C-glycosides from Glycals

M.Zeng, C.Yu, Y. Wang, J. Wang, J. Wang, H. Liu,

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202300424.

正文：

β-2-脱氧-C-糖苷骨架广泛存在于各类天然产物分子中 (Figure 1)。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种通过自由基化学构建C-糖苷分子的合成转化策略 (Scheme 1a-1b)[1]-[3]。然而，对于通过自由基化学构建β-2-脱氧-C-糖苷的合成转化策略，目前却仍有待进一步研究。这里，中国药科大学的柳红等团队成功设计出一种全新的采用钴(II)催化剂促进的通过烯糖 (glycals)分子参与的C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学 (Scheme 1c)。

首先，作者采用三-O-苄基-D-葡萄烯糖1a与1-碘丁烷2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CoBr2(DME)作为催化剂，(S,R)-L1作为手性配体，DEMS (diethoxymethylsilane)作为氢源，CsF作为碱，DME作为反应溶剂，反应温度为室温，最终立体选择性 (β-选择性)地获得相应的2-脱氧-C-糖苷产物3aa。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列烷基卤 (Table 2)以及烯糖底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的立体选择性偶联策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 2)。

接下来，作者对上述立体选择性偶联过程的反应机理进行进一步研究(Scheme 3)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[4]-[5]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 4)。

总结：

中国药科大学的柳红等团队成功设计出一种全新的采用钴(II)催化剂促进的通过烯糖分子参与的C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学，进而成功完成一系列2-脱氧-C-糖苷分子的立体选择性构建。这一全新的立体选择性偶联策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的立体选择性等优势。

参考文献：

  • [1] H. Abe, S. Shuto, A. Matsuda, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11870. doi: 10.1021/ja011321t.
  • [2] D. Mazéas, T. Skrydstrup, J. M. Beau, Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 909. doi: 10.1002/anie.199509091.
  • [3] L. Adak, S. Kawamura, G. Toma, T. Takenaka, K. Isozaki, H. Takaya, A. Orita, H. C. Li, T. K. M. Shing, M. Nakamura, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10693 doi: 10.1021/jacs.7b03867.
  • [4] S. A. Green, T. R. Huffman, R. O. McCourt, V. van der Puyl, R. A. Shenvi, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7709. doi: 10.1021/jacs.9b02844.
  • [5] Y. Li, D. Liu, L. Wan, J. Y. Zhang, X. Lu, Y. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13961. doi: 10.1021/jacs.2c06279.

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本文作者:杉杉

导读

近日，新加坡国立大学 (National University of Singapore)的许民瑜 (Ming Joo Koh)与中山大学的陈新滋(Albert S. C. Chan)课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，共同报道一种全新的通过镍催化剂促进的苄基化-异构化反应方法学，进而成功完成一系列三取代烯基化合物的构建。

Stereoselective Synthesis of Trisubstituted Alkenes by Nickel-Catalyzed Benzylation and Alkene Isomerization

Zhao, C. Liu, L. Q. H. Lin, A. S. C. Chan, M. J. Koh, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi: 10.1002/anie.202202674.

正文

具有芳基与硼基取代的三取代烯基结构单元广泛存在于各类天然产物以及合成化学品中。同时，作为关键前体，能够广泛应用于多种不同类型的有机合成转化方法学研究。在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建三取代烯基化合物的合成转化策略[1]-[5]。这里，受到本课题组前期对于镍催化剂促进的sp2-杂化芳基三氟甲磺酸酯与单取代α-烯基化合物之的分子间交叉偶联反应方法学[6] (Scheme 1A)、脂肪族端烯化合物的支链选择性苄基化反应方法学[7] (Scheme 1B)以及钯催化的烯基硼酸酯芳基化反应方法学[8] (Scheme 1C)相关研究报道的启发，新加坡国立大学的许民瑜与中山大学的陈新滋团队共同报道一种全新的通过(NHC)-Ni(I)配合物Ni-1促进的端烯化合物与苄基氯之间的苄基化-异构化反应方法学，进而成功完成一系列三取代烯基化合物的构建，并表现出良好的区域与trans-立体选择性 (Scheme 1D)。

首先，作者采用乙烯基硼酸频哪醇酯1a与苄基氯2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni-1作为催化剂，TMSOTf、Et3N与TBAB作为添加剂，甲苯作为反应溶剂，反应温度为80 oC，最终获得70%收率的苄基化-异构化产物3a (95:5 r.r. (regioisomeric ratio)以及98%的Z-选择性)。

在上述的最佳反应条件下，作者进一步对各类三取代烯基硼酸酯底物 (Table 2)以及其他三取代苯乙烯基底物(Table 3)的应用范围进行深入研究。

接下来，作者通过氘标记实验以及交叉实验 (Scheme 2A)研究表明，由C=C键迁移形成最终目标产物的反应过程中并未涉及由烯基底物解离形成的游离的镍-氢化物 (nickel-hydride)(氘化物)中间体。并且，反应过程中同样可能涉及分子内trans-选择性的1,3-氢迁移过程。同时，该小组进一步通过一系列异构化实验 (Scheme 2B)的相关研究表明，在Ni-1催化体系参与的异构化过程中可能涉及非自由基机理。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[7], [9]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 3)。

总结

新加坡国立大学的许民瑜与中山大学的陈新滋课题组成功设计出一种全新的通过镍催化剂促进的苄基化-异构化反应方法学，进而成功完成一系列三取代烯基化合物的构建。这一全新的苄基化-异构化策略具有广泛的底物应用范围、优良的区域选择性以及立体选择性等优势。

参考文献

  • [1] B. E. Maryanoff, A. B. Reitz, Chem. Rev. 1989, 89, 863. doi: 10.1021/cr00094a007.
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本文作者：杉杉

导读

近日，美国MIT的S. L. Buchwald课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种烯醇三氟甲磺酸酯与炔基化合物之间的立体选择性氢烯基化反应方法学。反应过程中，通过原位形成的几何纯 (geometrically pure)乙烯基-Cu(I)配合物，进而以优良的立体选择性与反应收率，获得相应的Z,Z-或Z,E-1,3-二烯衍生物。此外，这一全新的立体选择性氢烯基化策略同样能够应用于一系列多取代Z-二烯衍生物的合成。

A Dual CuH- and Pd-Catalyzed Stereoselective Synthesis of Highly Substituted 1,3-Dienes
C. Hou, A. W. Schuppe, J. L. Knippel, A. Z. Ni, S. L. Buchwald, Org. Lett. 2021, ASAP doi: 10.1021/acs.orglett.1c03324.

正文

共轭二烯化合物其独特的化学反应活性，因而能够作为构建一系列具有C-C以及C-杂原子键的有机分子的关键砌块。目前，采用共轭二烯砌块，已经顺利完成多种不同类型的合成转化过程[1]–[3]。然而，涉及共轭二烯砌块参与的合成转化过程中，目标产物的立体选择性通常受到1,3-二烯分子中烯键构型的影响[4]。同时，对于E,E-二烯分子的立体选择性合成，已经有诸多相关的文献报道[5]，而Z-二烯衍生物的立体选择性合成，则仍有待进一步研究。

鉴于1,3-二烯砌块在有机合成中的高度实用性，目前已经成功设计出诸多构建1,3-二烯类分子的合成转化策略 (Figure 1 A-B)，主要涉及：化学计量烯丙基亲核试剂与羰基化合物之间的烯基化反应[6]、过渡金属催化的有机金属试剂与乙烯基卤代物或拟卤代物之间的交叉偶联反应[7]、烯基化合物的C-H活化[8]、联烯基化合物或炔基化合物的重排[9]以及通过非环前体参与的烯-炔复分解策略[10]。

这里，受到本课题组前期研究报道 (Figure 1 C-D) [11]-[12]的启发，本文中，作者成功设计出一种通过烯醇三氟甲磺酸酯与炔基化合物作为起始原料进行的立体选择性氢烯基化反应方法学。反应过程中，涉及原位形成的几何纯 (geometrically pure)乙烯基-Cu(I)中间体的形成，并以优良的立体选择性与反应收率，获得相应的Z,Z-以及Z,E-1,3-二烯类化合物。

首先，作者采用1-苯基-1-己炔1a与1-环己烯基三氟甲磺酸酯2a作为模型底物，进行相关氢烯基化反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CuI作为铜催化剂，Pd(cinnamyl)(dppbz)(Cl)作为钯催化剂，(S)-DTBM-SEGPHOS作为配体，Me2PhSiH作为氢源，NaOTMS作为碱，THF作为反应溶剂，反应温度为45oC，最终获得80%收率的氢烯基化产物3a。

在上述最佳反应条件下，作者首先对各类炔基底物应用范围进行考察 (Scheme 1)。研究表明，1-苯基-1-己炔或二苯基乙炔底物，均能够顺利地参与上述的氢烯基化过程，并以高度的Z–选择性以及良好的反应收率，获得相应的目标产物3a与3i (Z:E > 20:1)。之后，作者发现，一系列具有杂芳基取代的炔基底物3b、3d、3h以及3f，同样能够以优良的Z-选择性，获得相应的共轭二烯产物。然而，上述的标准反应条件对于具有噻唑基取代的炔基底物，则无法获得良好的Z-选择性 (2.3:1 Z:E)。同时，该小组发现，上述的最佳反应条件对于具有酯基取代的炔基底物，同样能够良好地兼容，并以良好的反应收率与优良的Z-选择性，获得相应的共轭二烯产物3c (Z:E > 20:1)。而对于具有二乙缩醛基团的炔基底物，则能够通过进一步的水解过程，形成相应的共轭烯醛产物3e。并且，该小组进一步发现，上述的标准反应条件对于非对称二芳基炔底物，则获得相应的区域异构产物 3j (1:1 rr)与3k (2:1 rr)。同时，实验发现，上述的标准反应体系，对于具有1-硅基取代的炔基底物，则未能获得预期的共轭二烯产物3。接下来，作者发现，1,2-二烷基炔、4-辛炔在上述的最佳反应条件下，则仅能够检测出相应烯醇三氟甲磺酸酯2a的还原产物 (参阅Supporting information)。

接下来，作者对一系列烯醇三氟甲磺酸酯底物的应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究发现，一系列不同类型的环烯基三氟甲磺酸酯底物，均能够顺利地参与上述的氢烯基化过程，并获得相应的共轭二烯产物3n–3t (42-74% 收率，Z:E > 20:1)。同时，上述反应过程中，表现出极为优良的官能团兼容性。之后，作者观察到，上述的最佳反应条件对于具有较高立体位阻的非环烯基三氟甲磺酸酯底物，同样能够以高度的立体选择性与良好的反应收率，获得相应的氢烯基化产物3u与3v (78-84% 收率，Z:E > 20:1)。其中，产物3n与3u为五取代的1,3-二烯衍生物。并且，研究发现，具有各类不同杂环取代基团的烯基三氟甲磺酸酯底物，同样能够以优良的Z-选择性，转化为相应的共轭二烯产物。此外，该小组发现，这一全新的氢烯基化策略同样能够有效地应用于各类药物衍生物的合成，例如loratadine (3x)与类固醇衍生的三烯 (3y)。而且，作者发现，上述的氢烯基化策略对于具有更高立体位阻的α-螺环乙烯基溴底物，则获得相应的区域异构混合物3w (4:1 rr)。接下来，作者进一步发现，上述的氢烯基化过程中，未观察到相应共轭二烯产物进行后续的二聚或低聚等副反应。

接下来，作者发现，将1b与2a的用量扩大至克级规模时，同样能够顺利完成相应的氢烯基化过程，并以优良的立体选择性 (Z:E > 20:1)与良好的反应收率 (86%)，获得相应的目标产物4f， 进而表明这一全新的氢烯基化策略具有潜在的合成应用价值 (eq 1)。

总结

美国MIT的S. L. Buchwald研究团队报道一种通过炔基化合物与烯醇三氟甲磺酸酯参与的立体选择性氢烯基化反应方法学，进而成功实现一系列Z-1,3-二烯分子的构建。这一全新的氢烯基化策略中，通过原位形成的几何纯乙烯基-Cu(I)配合物，进而有效地实现反应过程中高度的Z-立体选择性控制。同时，这一全新的氢烯基化方法学具有良好的官能团兼容性，并且，能够实现一系列高度取代的Z-二烯分子的构建，尤其对于通过常规策略仍难以制备的五取代1,3-二烯类化合物。

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[11] M. T. Pirnot, Y. Wang, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 48. doi: 10.1002/anie.201507594.

[12] A. W. Schuppe, J. L. Knippel, G. M. Borrajo-Calleja, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 5330. doi: 10.1021/jacs.1c02117.

 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/11/org-lett-%ef%bc%9acuh-pd%e5%8f%8c%e9%87%8d%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%9a%84%e5%a4%9a%e5%8f%96%e4%bb%a313-%e4%ba%8c%e7%83%af%e7%9a%84%e7%ab%8b%e4%bd%93%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e5%90%88%e6%88%90%e7%a0%94.html/feed 0 40705 JACS：首次铑催化的乙腈等价体取代反应——专一性引入氰甲基 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/10/jacs%ef%bc%9a%e9%a6%96%e6%ac%a1%e9%93%91%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%9a%84%e4%b9%99%e8%85%88%e7%ad%89%e4%bb%b7%e4%bd%93%e5%8f%96%e4%bb%a3%e5%8f%8d%e5%ba%94-%e4%b8%93%e4%b8%80%e6%80%a7.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/10/jacs%ef%bc%9a%e9%a6%96%e6%ac%a1%e9%93%91%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%9a%84%e4%b9%99%e8%85%88%e7%ad%89%e4%bb%b7%e4%bd%93%e5%8f%96%e4%bb%a3%e5%8f%8d%e5%ba%94-%e4%b8%93%e4%b8%80%e6%80%a7.html#respond CS editor Mon, 26 Oct 2020 00:00:00 +0000 研究论文介绍 氰甲基反应 立体选择性 铑催化 //www.gsbet888.com/?p=35505 本文作者：竹悠 导言 本文报道了一种铑催化的氰甲基化反应，具有高度立体选择性和专一性，可通过四级烯丙基碳酸酯构建烯丙基腈化合物。该方法作为金属催化的烯丙基取代反应的首例反应，将三有机硅基稳定的乙腈阴离子和羰基衍生物反应，引入氰甲基。此外，生成的产物还可作为合成天然产物(-)-epilaurene和(-)-α-cuparenone的中间体，进一步证明了反应的实用性。 正文 腈基是天然产物和药物化学中的重要官能团。但在不对称金属催化中应用烷基腈作为前亲核试剂还是个挑战，因氰基阴离子具有路易斯碱的本性，金属可能和氮或碳阴离子配位，形成稳定的双核配合物，导致过渡态金属惰化。另外，在一级腈的烷基化中，底物和产物的α氢的酸性类似，常常生产双烷基化产物。 最近，加拿大女王大学的P. Andrew Evans报道了铑催化的氰甲基反应，论文发表在J. Am. Chem. Soc上。 Regioselective and Stereospecific Rhodium-Catalyzed Allylic Cyanomethylation with an Acetonitrile Equivalent: Construction ofAcyclic β-Quaternary Stereogenic Nitriles Mai-Jan Tom, P. Andrew Evans J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11957–11961 DOI：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c02316 P. Andrew Evans曾用铑(hodiumr)催化了苄基腈的α位不对称烯丙基化反应，如Scheme 1A所示。应用简单的烷基腈，例如乙腈和手性非消旋的烯丙基碳酸酯反应，可以生非环状四级手性腈。另一方面，构建不稳定的硬碳负离子，通过过渡态金属催化的氰甲基反应还未被开发，如Scheme1B所示。 Scheme 1铑催化的氰甲基反应的背景介绍 （三甲基硅基）乙腈作为常规剂的合成子，是重要的前亲核试剂，通过直接去质子化或断裂碳-硅键产生硅稳定的阴离子或不稳定的碳正离子，如Scheme 1B所示。另一方面三甲基硅基稳定的乙腈碳负离子在缺乏铜催化剂时，会发生共轭加成反应，因此其本质是个较软的亲核试剂。但在金属催化的偶联反应中，这些阴离子的应用还很少。在铑催化的烯丙基取代反应中，稳定的乙腈碳负离子和四级烷基碳酸酯发生取代反应，生成一个新的四级氰甲基产物，腈或氰基团可以继续衍生为其它官能团。因此，本文首次发现了铑催化的高度立体选择性和专一性的氰甲基反应，可以构建非环状的四级立体手性腈类化合物，如Scheme 1C所示。 初始条件，使用四级烯丙基碳酸酯2a和（三甲基硅基）乙腈TMSAN1a作为底物，在三苯基氧膦和铑催化剂Rh(COD)2OTf作用下，生成了支链产物3a，以及少量的直链产物4a，虽然区域选择性很好，但收率仅为32%，因此，作者考察了不同碱对反应的影响，常规碱的sBuLi、LDA、LiHMDS效果都不好，而且产物3a也没有出现聚烷基化产物，因此前亲核试剂的稳定性可能是关键，作者继续考察乙腈的代替物，实验发现，硅烷基的立体立体位阻越大，收率越高，如(三叔丁基硅基)乙腈1d的效果最好，收率提高至90%。表 1列举了区域选择性的条件。 表 1优化铑催化四级碳酸酯取代反应的区域选择性条件 在最优化条件下，作者考察了底物烯丙基碳酸酯2aa的范围。芳香环取代基(entries 1-2)，含有支链的脂肪族(entries 3-5)，含多个双键官能团(entries 6-7)以及常规方法无法应用的含卤素、酯及腈的底物(entries 12-15)均可以中等到优秀的收率，以及很高的区域选择性(19:1)获得相应的产物。 表2-1脂肪链碳酸酯底物 叔丁基烯丙基碳酸酯也可以扩展到芳香基和杂环衍生物(entries 16-27）。四级烯丙基醇可通过一锅法反应生成相应的碳酸酯（entry 16），不论是芳香基或杂环基，富电子还是贫电子的电子状态，都已较高的收率和区域选择性(19:1)得到相应的产物。 表2-2芳香族碳酸酯底物 为了证实反应的实用性，以手性非消旋的(R)-2q为底物，在最优化条件下，并且减少了催化剂用量，得到产物(R)-3q，不仅收率高，而且具有极高的立体选择性，产物接近100%ee，如Scheme 2A所示。 产物(R)-3q可以继续衍生为其它重要的官能团化合物，如用溴甲烷格氏试剂与对应的亚胺反应，生成甲基酮化合物5，并保持优异的立体选择性；化合物(R)-3q在碱性条件下水解，得到化合物酰胺6；用DIBAL-H还原(R)-3q为醛7，可以用于合成天然产物(-)-epilaurene 8和(-)-α-cuparenone 9的中间体，如Scheme 2B所示。 Scheme 2. 铑催化氰甲基化产物的用途 结论 作者通过乙腈的等价体（三硅烷基）乙腈，开发了铑催化的烯丙基氰甲基反应，底物为芳香基或烷基取代的四级烯丙基碳酸酯。这也是第一次用三有机硅基稳定的腈阴离子作为软亲核试剂，取代碳酸酯引入的氰基，作为重要的中间体，氰基可以继续衍生，构建复杂的天然产物化学结构等。 本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：竹悠

导言

本文报道了一种铑催化的氰甲基化反应，具有高度立体选择性和专一性，可通过四级烯丙基碳酸酯构建烯丙基腈化合物。该方法作为金属催化的烯丙基取代反应的首例反应，将三有机硅基稳定的乙腈阴离子和羰基衍生物反应，引入氰甲基。此外，生成的产物还可作为合成天然产物(-)-epilaurene和(-)-α-cuparenone的中间体，进一步证明了反应的实用性。

正文

腈基是天然产物和药物化学中的重要官能团。但在不对称金属催化中应用烷基腈作为前亲核试剂还是个挑战，因氰基阴离子具有路易斯碱的本性，金属可能和氮或碳阴离子配位，形成稳定的双核配合物，导致过渡态金属惰化。另外，在一级腈的烷基化中，底物和产物的α氢的酸性类似，常常生产双烷基化产物。

最近，加拿大女王大学的P. Andrew Evans报道了铑催化的氰甲基反应，论文发表在J. Am. Chem. Soc上。

Regioselective and Stereospecific Rhodium-Catalyzed Allylic Cyanomethylation with an Acetonitrile Equivalent: Construction ofAcyclic β-Quaternary Stereogenic Nitriles

Mai-Jan Tom, P. Andrew Evans

J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11957–11961

DOI：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c02316

P. Andrew Evans曾用铑(hodiumr)催化了苄基腈的α位不对称烯丙基化反应，如Scheme 1A所示。应用简单的烷基腈，例如乙腈和手性非消旋的烯丙基碳酸酯反应，可以生非环状四级手性腈。另一方面，构建不稳定的硬碳负离子，通过过渡态金属催化的氰甲基反应还未被开发，如Scheme1B所示。

Scheme 1铑催化的氰甲基反应的背景介绍

（三甲基硅基）乙腈作为常规剂的合成子，是重要的前亲核试剂，通过直接去质子化或断裂碳-硅键产生硅稳定的阴离子或不稳定的碳正离子，如Scheme 1B所示。另一方面三甲基硅基稳定的乙腈碳负离子在缺乏铜催化剂时，会发生共轭加成反应，因此其本质是个较软的亲核试剂。但在金属催化的偶联反应中，这些阴离子的应用还很少。在铑催化的烯丙基取代反应中，稳定的乙腈碳负离子和四级烷基碳酸酯发生取代反应，生成一个新的四级氰甲基产物，腈或氰基团可以继续衍生为其它官能团。因此，本文首次发现了铑催化的高度立体选择性和专一性的氰甲基反应，可以构建非环状的四级立体手性腈类化合物，如Scheme 1C所示。

初始条件，使用四级烯丙基碳酸酯2a和（三甲基硅基）乙腈TMSAN1a作为底物，在三苯基氧膦和铑催化剂Rh(COD)2OTf作用下，生成了支链产物3a，以及少量的直链产物4a，虽然区域选择性很好，但收率仅为32%，因此，作者考察了不同碱对反应的影响，常规碱的sBuLi、LDA、LiHMDS效果都不好，而且产物3a也没有出现聚烷基化产物，因此前亲核试剂的稳定性可能是关键，作者继续考察乙腈的代替物，实验发现，硅烷基的立体立体位阻越大，收率越高，如(三叔丁基硅基)乙腈1d的效果最好，收率提高至90%。表 1列举了区域选择性的条件。

表 1优化铑催化四级碳酸酯取代反应的区域选择性条件

在最优化条件下，作者考察了底物烯丙基碳酸酯2aa的范围。芳香环取代基(entries 1-2)，含有支链的脂肪族(entries 3-5)，含多个双键官能团(entries 6-7)以及常规方法无法应用的含卤素、酯及腈的底物(entries 12-15)均可以中等到优秀的收率，以及很高的区域选择性(19:1)获得相应的产物。

表2-1脂肪链碳酸酯底物

叔丁基烯丙基碳酸酯也可以扩展到芳香基和杂环衍生物(entries 16-27）。四级烯丙基醇可通过一锅法反应生成相应的碳酸酯（entry 16），不论是芳香基或杂环基，富电子还是贫电子的电子状态，都已较高的收率和区域选择性(19:1)得到相应的产物。

表2-2芳香族碳酸酯底物

为了证实反应的实用性，以手性非消旋的(R)-2q为底物，在最优化条件下，并且减少了催化剂用量，得到产物(R)-3q，不仅收率高，而且具有极高的立体选择性，产物接近100%ee，如Scheme 2A所示。

产物(R)-3q可以继续衍生为其它重要的官能团化合物，如用溴甲烷格氏试剂与对应的亚胺反应，生成甲基酮化合物5，并保持优异的立体选择性；化合物(R)-3q在碱性条件下水解，得到化合物酰胺6；用DIBAL-H还原(R)-3q为醛7，可以用于合成天然产物(-)-epilaurene 8和(-)-α-cuparenone 9的中间体，如Scheme 2B所示。

Scheme 2. 铑催化氰甲基化产物的用途

结论

作者通过乙腈的等价体（三硅烷基）乙腈，开发了铑催化的烯丙基氰甲基反应，底物为芳香基或烷基取代的四级烯丙基碳酸酯。这也是第一次用三有机硅基稳定的腈阴离子作为软亲核试剂，取代碳酸酯引入的氰基，作为重要的中间体，氰基可以继续衍生，构建复杂的天然产物化学结构等。

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本文作者：竹悠

导言

制备出手性分子的两个异构体是有机合成、药物化学及材料科学中的基础任务。因天然来源的手性化合物并不同时具备两个构型，因此要达到这个目的，需要在反应体系中逆转手性结构得到另一构型的产物。本文作者另辟蹊径，通过一种铱Ir催化剂进行两种动力学拆分反应，通过控制反应时间，合成了两个异构体，这种策略称为对映发散性合成。合理安排单个反应，根据反应速率在不同的反应时间淬灭，可以分离出两种截然不同的手性产物，这种方法成为一次性制备两种构型的新策略。

正文

生命体拥有纯手性环境，手性分子的不同构型经常有不同的生理活性，如何制备手性分子的两个构型是有机合成的基础任务。常规的制备光学纯化合物的方法有不对称合成，或者选择一个光学纯构型的手性化合物为起始原料进行合成。这些手性起始化合物有萜类、氨基酸、糖类、生物碱等，它们廉价易得，通常统称为手性池化合物。无论是手性池起始物料还是不对称合成中的辅助物、试剂、催化剂及配体，都要手性结构作为工作的基石，如图1a所示。但这些来源于天然产物的手性化合物往往只有一种构型，因此怎样合成另一个截然不同的构型成为一个难题。

在不对称合成中，反应时间也是个重要参数，特别是在动力学拆分Kinetic resolution (KR)中，利用反应速率的不同，一种构型参与反应，另一种一种构型不反应或反应速率很慢，产物不同从而将两者分离。但即使反应彻底，最高只有50%的转化率。还有种策略为平行动力学拆parallel kinetic resolution(PKR)，两个构型分别发生不同的反应，各生成对应的产物，进行分离。虽然动力学拆分和时间有关，但手性试剂或催化剂起决定性作用。

最近上海有机所的游书力课题组，开发了对映发散性合成策略，在同一个催化剂体系下，仅仅依靠反应时间的不同，得到两种构型的产物，如图1b所示，相关论文发表在Nature Chemistry上。

“Hang-Fei Tu, Pusu Yang, Zi-Hua Lin, Chao Zheng, Shu-Li You.

Time-dependent enantiodivergent synthesis via sequential kinetic resolution

Nature Chemistry, ASAP, DOI: 10.1038/s41557-020-0489-1”

图1. 不同的合成手性异构体策略

结果和讨论

根据早期研究5-或7-羟基喹啉分子内不对称胺基烷基化反应的经验，以6-羟基异喹啉（1a）和叔丁基（1-苯基烷基）碳酸酯(rac-2a)反应作为模板反应，在铱催化剂(Ir(cod)Cl)2、手性配体（S）-L1和添加剂3,5-二氯苯甲酸作用下，以甲醇为溶剂，胺化反应在室温下平稳进行。反应10h后，胺化产物(R)-3aa的收率为78%(98% e.e.)，但没有质子酸时，反应仅6min后就发生淬灭反应，得到构型相反的(S)-3aa，收率80%(94% e.e.)，产物的构型和选择性与反应时间相关，如图2所示。

图2a. 时间控制的不同胺化产物构型

这种有趣的实验现象，背后必有隐藏的机理，作者通过一系列对照实验，逐步揭示了真相。

对照实验1：(S)-3aa (93% e.e.) 与2.0 equiv的 (rac)-2a反应，10h后得到(R)-3aa收率75% （88% e.e.）和(S)-4a收率53% (90% e.e.)。如图2b所示，说明产物3aa可以在反应条件A下进行发生取代反应生成(S)-4a，在甲醇中发生了动力学拆分反应。

图2b. (S)-3aa与(rac)-2a在条件A下的反应

对照实验2：消旋体和两个光学纯的2a，分别在条件A下反应。消旋的(rac)-2a在6min淬灭反应时，(S)-3aa的收率为41%(93% e.e.)，并回收了43%的(R)-2a（97% e.e），这个动力学拆分反应的选择因子(s)为116，而两个光学纯的2a的收率和选择性都很高，如图2c所示。

图2b. (rac)-2a、(S)-2a和(R)-2a在条件A下的反应

对照实验3：化合物(R)-3aa在(S)-L1的催化下，反应很慢。但换为(R)-L1时，反应非常彻底，收率99%（99% e.e.），动力学拆分反应的选择因子(s)为70。化合物(R)-3aa在(S)-L1的催化下，反应很慢，但换为(R)-L1时，反应却非常彻底，收率99%（99% e.e.），如图3d所示。

图2c. (rac)-3aa、(R)-3aa在条件A下的反应

用F谱研究氟取代的化合物反应初始速率，(S)-3ab的生成速率最快，对映异构体(R)-3ab与其数量级一样，但慢约3.5倍。(S)-3ab继续反应的速率比(R)-3ab高两个数量级，如图3a所示。通过这个实验可以证明，通过两个连续的动力学拆分，仅控制反应时间作为主要参数，就可以分别制备烷基胺的两个异构体。

图3a. 用F谱研究氟取代的化合物反应初始速率

图3b更形象的描述这个规程，首先是(rac)-2a在铱催化剂下发生一次动力学拆分，与6-羟基异喹啉发生不对称的烯丙基胺化反应。仅6min后(S)-2a 转化为(S)-3aa，而此时(R)-2a基本未反应，随时间进行(S)-3aa继续反应生成(S)-4a，甲醇作为亲核试剂取代原来的NRIQ。而(R)-3aa逐渐生成累积，它被甲醇取代的速率更慢，因此更加稳定，在10h时为主要产物。

图3b. 反应速率不同，不同时间得到不同产物.

将条件优化后，作者对底物进行了拓展，含卤素、甲基、甲氧基及其它的肉桂基碳酸酯都可以和6-羟基异喹啉反应，收率中等到优秀，立体选择性中R构型的e.e.一般>97%，S构型的e.e.一般>90%。不同结构的异喹啉也有类似的结果，典型结构和收率见下图4

图4. 不同底物情况下的结构和收率

总结

作者通过反应设计，一种催化剂依次促进两种动力学拆分反应，合理安排反应时间，时间一到淬灭反应后，分离出一种对映异构体富集的形式，再延长反应时间，得到另一个异构体。这种新颖的合成策略，仅仅通过反应时间就能控制立体化学，为制备两种不同构型的手性化合物提供了新选择。

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Chem. 2020. DOI: 10.1038/s41557-020-0503-7 图1. 合成双环[5.5.0]以及桥环[4.4.1]类化合物 论文概要 条件筛选：作者首先进行反应条件的筛选，利用γ-亚甲基-δ-戊内酯2a为起始反应底物，和环庚三烯酮1a在钯催化下进行反应（图2a）。使用Pd2(dba)3⋅CHCl3和三异丙基亚磷酸酯（L1）进行催化，作者观察到了[6+4]环加合物4a和[8+4]环加合物3a，以及另一种含有桥头烯烃形式的[6+4]环加合物5a（使用L1）。尽管由于三种产品的分布不均（5:3:2）而导致的收率较低，但是三种产物均具有良好的非对映选择性（>20:1 d.r.）。因为这三种中型双环化合物产品都是有价值的，但很难实现立体选择性的合成（图1），因此，作者决定努力实现分别得到特定的目标化合物。作者研究了一系列金属前体和配体，如图2a所示。最终，通过筛选发现DBFphos（L2）对化合物3a的形成表现出最高的选择性（在-20 oC 88%的收率；条件A），同时dppf（L3）对4a的合成效果较好（81%的收率条件B）；使用体积大的配体L4，通过温和加热，能以65%的收率得到5a（条件C）。此外，这三种产品均具有高收率以及非对映选择性（3a和4a的d.r.大于20:1；5a的d.r.为5:1）。 图2. 反应条件的建立 机理研究：为了探索该发散反应性的来源，作者对催化系统进行了详细的机理研究。首先，作者进行了控制实验，以4a的优化条件（条件B）进行研究。如图所示，在图3b中，底物环庚三烯酮1a被完全消耗，在最初的8小时内，伴随着主要产品3a（而不是4a）的形成，加上高达17%的5a。随着时间的推移，4a的逐渐形成，3a的减少，5a的量基本上保持不变。这些观察表明有两条不同的路径用于3a/4a和5a的形成。为了验证这个假设，作者接下来研究三种环加合物（图3c）。对于这项研究，与之密切相关的化合物3b、4b和5b含有相同的对甲氧基取代基。在B条件下，3b完全转化为4b（收率85%），与前面的反应一致。值得注意的是，将3b转换为4b需要钯催化剂继续催化，若没有催化剂，即使在100 oC的高温下未观察到转化。相反，4b到3b的反向转换完全没有发生。这些观察结果表明3b的形成是由于通过正常的[8+4]环加成，经过Pd催化还原O-烯丙基取代，然后C-烯丙基化，可以进一步转化为热力学上更稳定的[6+4]环加合物4b。进一步的研究表明， [6+4]环加合物5b不能与3b或4b相互转化，使其形成来自另一条催化路径。考虑到形成不同形式环加成反应的机理，我们假设3/4或5的反应性发散可能是由于形成了不同的非对映中间体。通过对与δ-戊二醛内酯的对甲基氧取代反应的探索，作者成功地观察到并分离出一个小的非对映体3b’。在相同的条件下（条件B），作者观察到3b’可以转化为5b，产率大于90%，而并没有观察到3b或4b（图3c）。这对最初形成的是非对映体中间产物提供了重要的证据，反应表现出明显的反应性差别来产生环加成产物3/4或含桥头烯烃5。为了阐明5的形成机制，我们制备了1a–d2，在两个α位置都有氘标记，并将其置于条件A和条件B下（图3d）。在条件A下，同时5a– d2和3a–d2型，在条件B下5a–d2和4a–d2。由此可见，3a–d2或4a–d2氘的位置在两个α位置不变。相比之下，5a–d2中的二烯转位，且氘从C1切换到C7。另外，氘在C7上，只在羰基的对面桥头（>20:1 d.r.）。这些关键的观察结果强烈地暗示了一种氢迁移机制。为了提供进一步的证据，作者用1a–d2与氯代1r进行交叉实验（图3e）。此外，未观察到交叉产物5，这也支持了分子内氢迁移机理。 图3 控制实验 根据这些观察结果，作者提出的机理如图4a所示。在通过内酯2a的脱羧作用形成Pd-π-烯丙基Int-I后， Int-I碳负离子与环庚三烯酮1a发生分子间亲核攻击到，产生两个非对映体两性离子（Int II或Int III），可以进一步实现发散环加成的途径。为了得到更好的理解，作者将1a和2a在B条件下的模型反应进行DFT计算（使用M06-2X在甲苯溶剂中进行）。如图4b所示，在Int II（TS-II）的过渡态下，Int-I的苯基与1aα-H的扭转角是65.6o。TS-III中相应的扭转角由于环庚三烯酮羰基与芳基取代基上的C‒H之间的氢键相互作用，仅为10.7o。这会导致更大的排斥力，也就是说，TS-III的自由能更高（比TS-II高2.0 kcal /mol,形成Int II和Int II分别为21.4和23.4 kcal /mol）比 对于其他过程，因此，Int-I对环庚三烯酮的亲核攻击应该是速率决定步骤。此外，考虑到两个非对映体中间体是不可交换的，产生Int II或Int III的步骤应该是动力学控制，主要通过它们的能量差确定它们的比例。两性离子Int II中的O和C6都可以作为亲核试剂，与亲电钯-π-烯丙基部分反应。作者的观察和DFT计算均支持O-烯丙基化是最具动力学优势的，即生成[8+4]环加合物3a（via TS IV， ΔG≠ = 3.8 kcal/ mol）。在钯催化下，该步骤是可逆的（ΔG≠ = 18.0 kcal/mol）。另一种C-烯丙基化可以提供热力学上更稳定的[6+4]环加合物4a（通过TS-V，ΔG≠ = 5.9k/cal）。此外，作者也对5的生成进行了探讨（图4），虽然作者在控制实验中初步证明了分子内氢迁移的机理，但是对于DFT计算来说，由于催化剂的不确定性，要确切证明生成5的异构化步骤过于复杂。 图4 DFT计算研究 底物拓展研究：作者对多种γ-亚甲基-δ-戊内酯以及环庚三烯酮均进行了研究，如表5所示。第一，各种含有对位和间取代芳基、杂环取代基以及叔丁酯，均可以在A或B条件下得到良好至优异收率和非对映选择性的双环[5.5.0]十二碳三烯3或双环[4.4.1]十一烯4（3a-3j和4a-4j）。2-乙酰氧基和叔丁氧基碳酸酯环庚三烯酮也可适用于该反应，得到相应的[4.4.1]环加成产物4k和4l，其收率分别为90%和75%，d.r.大于20:1。第二，为了得到含桥头烯烃的[4.4.1]双环5，各种含取代芳基的内酯2均可与环庚三烯酮在条件C下（使用L4）发生反应，得到5a-5c，和5f。出乎意料的是，当内酯2含有大位阻取代基时（例如，邻位取代的芳环或1-萘基），使用dppf（条件B）可生成5（而不是4）。此外，含杂环的2也可参与反应，以高收率和选择性生成吲哚衍生物5s。但是烷基取代的内酯2反应效果不佳，产物5t含苄基取代基收率低且选择性差。 图5 不同条件下底物拓展研究 此外，作者在筛选出不同的手性配体后，对单膦配体（R）-SITCP参与的反应也进行了研究。在如图6所示的反应条件下，1a和2a可以发生反应，在温度为50 oC时，能一82-88% e.e.值得到目标产物4a和5a（图6），尽管比例接近1:1，但它们可以很容易地分离出来，收率分别为48%和42%。对于γ-亚甲基-δ-戊二醛内酯的变化，包括给电子和吸电子取代基，均能很好地适应于该反应，得到4（4b，4c和4f）和5（5b，5c和5f），收率适中，对映选择性好（80-90% e.e.）。此外，根据机理研究，动力学产物bicyclo[5.5.0]3在反应过程中生成。如图6所示，反应40min后停止，能分离得到3a （49%，82% e.e.）。此外，作者还考察环庚三烯酮的适应性。各种苯基、乙氧基、叔丁氧基碳酸酯和氯等均可以参与该环加成反应。有趣的是，这些反应对含有桥头烯烃双环5的有更高的选择性，均具有高收率和立体选择性（4:1-20:1 d.r.，80-88% e.e.）。作者进一步评价了该方法的适用范围，使用2-氯取代的环庚三烯酮进行反应，芳基上含有各种各样对位取代基的γ-亚甲基-δ-戊二醛内酯均能以良好的对映选择性（81-85% e.e.）生成5ra-5re。类似地，邻位取代芳基、2-萘基和噻吩的耐受性也较好，可产生5rf-5ri，且具有良好的立体选择性（>20:1 d.r.，67–85% e.e.）。通过一次重结晶，5q和5rh的对映选择性可进一步提高到大于99% e.e.。这一系列化合物的绝对构型由5rh的单晶X射线衍射分析得到。 图6 其他底物拓展研究 衍生化反应：为了进一步展示该催化体系的效用，作者对化合物3-5进行了各种衍生化转化。如图7a所示，当用在原位生成苯炔时，反应得到新的双环化合物6a。由于这些桥联双环化合物的刚性构象，作者预期烯烃4、5的功能化的应该也是高度非对映选择性的。作者使用标准Pd/C系统对4a和5a进行氢化，7a和8a均以高的d.r.得到（图7b）。值得注意的是，8a中的桥头烯烃在此条件下保持完整。作者还尝试了4a和5a中桥羰基的立体选择性还原，如图7c所示，4a或5a中的羰基高度非对映选择性的还原如期发生，并进一步发生分子内酯化形成多环内酯9a和10a。类似的转变也可以发生在使用甲醇钠作为亲核试剂，以单对映体高收率得到11a和12a。 图7 […]

导读

中型环是许多天然产物的核心结构，在化学合成和药物合成中起着重要作用。特别是通常存在于生物活性分子中的并环或者桥联[5.5.0]和[4.4.1]双环化合物，如euglobal A（抗炎药），psiguadial A（抗人类免疫缺陷病毒），ingenol（抗癌）和环柠檬酸等。由于缺乏普遍、有效的化学合成中型环化合物的方法，尽管他们具有结构多样性和潜在的应用价值，但是在商业药品以及药物筛选中发展受限。此外，从共同的起始材料出发，通过不同的催化循环，立体选择性合成多种多环骨架化合物是非常吸引人的，且这样的转变可极大丰富化合物库，在药物开发方面具有重要意义。

在中型环合成的不同策略中，分子间高阶环加成在建立复杂多环结构方面具有显著优势。[1]以七元环酮为基础，特别是通过环庚三烯酮的环加成，进而立体选择性合成并环或桥联双环化合物的研究已经比较充分，然而，目前大多数的工作局限在五元或六元环的构筑。通过高阶环加成制备大型双环化合物的报导仍较少，目前仅有Jørgensen课题组报导的一例反应，即利用手性胺催化的环庚三烯酮对映选择性[6+4]环加成反应制备含[4.4.1]单元的化合物（图1a）。[2]此外，具有挑战性的并环[5.5.0]或含桥头烯烃[4.4.1]双环化合物，在复杂的天然产物合成中有很好的应用，报导的仅有分子内[5+2]环加成反应（图1b, c）。[3,4]这些报导需要使用设计合理的底物，且均以非立体选择性的方式进行合成。目前利用相应的分子间高阶环加成反应还未报导，更不用说利用同一催化体系、不同的途径开发多样性结构。作者一直致力于通过催化环加成反应立体选择性合成中型杂环化合物，在该工作中发展了钯催化环庚三烯酮的发散、立体选择性环加成反应，高效制备双环[5.5.0]十二碳三烯和桥环[4.4.1]十一烯，以及含桥头烯烃的[4.4.1]十一烯（图1d）。相关成果发表于：

“Stereoselective access to [5.5.0] and [4.4.1] bicyclic compounds through Pd-catalysed divergent higher-order cycloadditions”

Li-Cheng Yang, Ya-Nong Wang , Ruoyang Liu, Yixin Luo , Xiao Qian Ng , Binmiao Yang, Zi-Qiang Rong, Yu Lan, Zhihui Shao, and Yu Zhao

Nat. Chem. 2020. DOI: 10.1038/s41557-020-0503-7

图1. 合成双环[5.5.0]以及桥环[4.4.1]类化合物

论文概要

条件筛选：作者首先进行反应条件的筛选，利用γ-亚甲基-δ-戊内酯2a为起始反应底物，和环庚三烯酮1a在钯催化下进行反应（图2a）。使用Pd2(dba)3⋅CHCl3和三异丙基亚磷酸酯（L1）进行催化，作者观察到了[6+4]环加合物4a和[8+4]环加合物3a，以及另一种含有桥头烯烃形式的[6+4]环加合物5a（使用L1）。尽管由于三种产品的分布不均（5:3:2）而导致的收率较低，但是三种产物均具有良好的非对映选择性（>20:1 d.r.）。因为这三种中型双环化合物产品都是有价值的，但很难实现立体选择性的合成（图1），因此，作者决定努力实现分别得到特定的目标化合物。作者研究了一系列金属前体和配体，如图2a所示。最终，通过筛选发现DBFphos（L2）对化合物3a的形成表现出最高的选择性（在-20 oC 88%的收率；条件A），同时dppf（L3）对4a的合成效果较好（81%的收率条件B）；使用体积大的配体L4，通过温和加热，能以65%的收率得到5a（条件C）。此外，这三种产品均具有高收率以及非对映选择性（3a和4a的d.r.大于20:1；5a的d.r.为5:1）。

图2. 反应条件的建立

机理研究：为了探索该发散反应性的来源，作者对催化系统进行了详细的机理研究。首先，作者进行了控制实验，以4a的优化条件（条件B）进行研究。如图所示，在图3b中，底物环庚三烯酮1a被完全消耗，在最初的8小时内，伴随着主要产品3a（而不是4a）的形成，加上高达17%的5a。随着时间的推移，4a的逐渐形成，3a的减少，5a的量基本上保持不变。这些观察表明有两条不同的路径用于3a/4a和5a的形成。为了验证这个假设，作者接下来研究三种环加合物（图3c）。对于这项研究，与之密切相关的化合物3b、4b和5b含有相同的对甲氧基取代基。在B条件下，3b完全转化为4b（收率85%），与前面的反应一致。值得注意的是，将3b转换为4b需要钯催化剂继续催化，若没有催化剂，即使在100 oC的高温下未观察到转化。相反，4b到3b的反向转换完全没有发生。这些观察结果表明3b的形成是由于通过正常的[8+4]环加成，经过Pd催化还原O-烯丙基取代，然后C-烯丙基化，可以进一步转化为热力学上更稳定的[6+4]环加合物4b。进一步的研究表明， [6+4]环加合物5b不能与3b或4b相互转化，使其形成来自另一条催化路径。考虑到形成不同形式环加成反应的机理，我们假设3/4或5的反应性发散可能是由于形成了不同的非对映中间体。通过对与δ-戊二醛内酯的对甲基氧取代反应的探索，作者成功地观察到并分离出一个小的非对映体3b’。在相同的条件下（条件B），作者观察到3b’可以转化为5b，产率大于90%，而并没有观察到3b或4b（图3c）。这对最初形成的是非对映体中间产物提供了重要的证据，反应表现出明显的反应性差别来产生环加成产物3/4或含桥头烯烃5。为了阐明5的形成机制，我们制备了1a–d2，在两个α位置都有氘标记，并将其置于条件A和条件B下（图3d）。在条件A下，同时5a– d2和3a–d2型，在条件B下5a–d2和4a–d2。由此可见，3a–d2或4a–d2氘的位置在两个α位置不变。相比之下，5a–d2中的二烯转位，且氘从C1切换到C7。另外，氘在C7上，只在羰基的对面桥头（>20:1 d.r.）。这些关键的观察结果强烈地暗示了一种氢迁移机制。为了提供进一步的证据，作者用1a–d2与氯代1r进行交叉实验（图3e）。此外，未观察到交叉产物5，这也支持了分子内氢迁移机理。

图3 控制实验

根据这些观察结果，作者提出的机理如图4a所示。在通过内酯2a的脱羧作用形成Pd-π-烯丙基Int-I后， Int-I碳负离子与环庚三烯酮1a发生分子间亲核攻击到，产生两个非对映体两性离子（Int II或Int III），可以进一步实现发散环加成的途径。为了得到更好的理解，作者将1a和2a在B条件下的模型反应进行DFT计算（使用M06-2X在甲苯溶剂中进行）。如图4b所示，在Int II（TS-II）的过渡态下，Int-I的苯基与1aα-H的扭转角是65.6o。TS-III中相应的扭转角由于环庚三烯酮羰基与芳基取代基上的C‒H之间的氢键相互作用，仅为10.7o。这会导致更大的排斥力，也就是说，TS-III的自由能更高（比TS-II高2.0 kcal /mol,形成Int II和Int II分别为21.4和23.4 kcal /mol）比

对于其他过程，因此，Int-I对环庚三烯酮的亲核攻击应该是速率决定步骤。此外，考虑到两个非对映体中间体是不可交换的，产生Int II或Int III的步骤应该是动力学控制，主要通过它们的能量差确定它们的比例。两性离子Int II中的O和C6都可以作为亲核试剂，与亲电钯-π-烯丙基部分反应。作者的观察和DFT计算均支持O-烯丙基化是最具动力学优势的，即生成[8+4]环加合物3a（via TS IV，

ΔG≠ = 3.8 kcal/ mol）。在钯催化下，该步骤是可逆的（ΔG≠ = 18.0 kcal/mol）。另一种C-烯丙基化可以提供热力学上更稳定的[6+4]环加合物4a（通过TS-V，ΔG≠ = 5.9k/cal）。此外，作者也对5的生成进行了探讨（图4），虽然作者在控制实验中初步证明了分子内氢迁移的机理，但是对于DFT计算来说，由于催化剂的不确定性，要确切证明生成5的异构化步骤过于复杂。

图4 DFT计算研究

底物拓展研究：作者对多种γ-亚甲基-δ-戊内酯以及环庚三烯酮均进行了研究，如表5所示。第一，各种含有对位和间取代芳基、杂环取代基以及叔丁酯，均可以在A或B条件下得到良好至优异收率和非对映选择性的双环[5.5.0]十二碳三烯3或双环[4.4.1]十一烯4（3a-3j和4a-4j）。2-乙酰氧基和叔丁氧基碳酸酯环庚三烯酮也可适用于该反应，得到相应的[4.4.1]环加成产物4k和4l，其收率分别为90%和75%，d.r.大于20:1。第二，为了得到含桥头烯烃的[4.4.1]双环5，各种含取代芳基的内酯2均可与环庚三烯酮在条件C下（使用L4）发生反应，得到5a-5c，和5f。出乎意料的是，当内酯2含有大位阻取代基时（例如，邻位取代的芳环或1-萘基），使用dppf（条件B）可生成5（而不是4）。此外，含杂环的2也可参与反应，以高收率和选择性生成吲哚衍生物5s。但是烷基取代的内酯2反应效果不佳，产物5t含苄基取代基收率低且选择性差。

图5 不同条件下底物拓展研究

此外，作者在筛选出不同的手性配体后，对单膦配体（R）-SITCP参与的反应也进行了研究。在如图6所示的反应条件下，1a和2a可以发生反应，在温度为50 oC时，能一82-88% e.e.值得到目标产物4a和5a（图6），尽管比例接近1:1，但它们可以很容易地分离出来，收率分别为48%和42%。对于γ-亚甲基-δ-戊二醛内酯的变化，包括给电子和吸电子取代基，均能很好地适应于该反应，得到4（4b，4c和4f）和5（5b，5c和5f），收率适中，对映选择性好（80-90% e.e.）。此外，根据机理研究，动力学产物bicyclo[5.5.0]3在反应过程中生成。如图6所示，反应40min后停止，能分离得到3a （49%，82% e.e.）。此外，作者还考察环庚三烯酮的适应性。各种苯基、乙氧基、叔丁氧基碳酸酯和氯等均可以参与该环加成反应。有趣的是，这些反应对含有桥头烯烃双环5的有更高的选择性，均具有高收率和立体选择性（4:1-20:1 d.r.，80-88% e.e.）。作者进一步评价了该方法的适用范围，使用2-氯取代的环庚三烯酮进行反应，芳基上含有各种各样对位取代基的γ-亚甲基-δ-戊二醛内酯均能以良好的对映选择性（81-85% e.e.）生成5ra-5re。类似地，邻位取代芳基、2-萘基和噻吩的耐受性也较好，可产生5rf-5ri，且具有良好的立体选择性（>20:1 d.r.，67–85% e.e.）。通过一次重结晶，5q和5rh的对映选择性可进一步提高到大于99% e.e.。这一系列化合物的绝对构型由5rh的单晶X射线衍射分析得到。

图6 其他底物拓展研究

衍生化反应：为了进一步展示该催化体系的效用，作者对化合物3-5进行了各种衍生化转化。如图7a所示，当用在原位生成苯炔时，反应得到新的双环化合物6a。由于这些桥联双环化合物的刚性构象，作者预期烯烃4、5的功能化的应该也是高度非对映选择性的。作者使用标准Pd/C系统对4a和5a进行氢化，7a和8a均以高的d.r.得到（图7b）。值得注意的是，8a中的桥头烯烃在此条件下保持完整。作者还尝试了4a和5a中桥羰基的立体选择性还原，如图7c所示，4a或5a中的羰基高度非对映选择性的还原如期发生，并进一步发生分子内酯化形成多环内酯9a和10a。类似的转变也可以发生在使用甲醇钠作为亲核试剂，以单对映体高收率得到11a和12a。

图7 可能的催化循环

论文总结评价

作者开发了一种高效的、发散的非对映选择性的合成方法，利用易得的环庚三烯酮和γ-亚甲基-δ-戊二醛内酯的高阶环加成反应，可以获得三类环化合物（双环[5.5.0]十二碳三烯，双环[4.4.1]十一烯以及含有桥头烯烃的[4.4.1]环）。作者也进行了详细的机理研究和DFT计算，解释了该催化体系中形成中间产物的发散反应性。作者也对这些中型双环化合物的进一步衍生化转化，以高非对映选择性高效得到一系列中等大小的双环和多环化合物。

参考文献

  • [1] H. Rigby, Acc. Chem. Res. 1993, 26, 579-585. DOI: 10.1021/ar00035a003
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  • [4] Mei, X. Liu, C. Qiao, W. Chen, and C.-C. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1754-1758. DOI: 10.1002/anie.201410806

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本文作者：石油醚

概要

M. Kevin Brown，印第安纳大学化学系副教授，有机化学家。课题组主页：https://kbrown.lab.indiana.edu/

经历

  • 1998-2002年 汉密尔顿学院化学学士（Professor Ian J. Rosenstein）
  • 2002-2008年 波士顿学院有机化学博士（Professor Amir H. Hoveyda）
  • 2008-2011年 哈佛大学博士后（Professor E. J. Corey）
  • 2011-2017年 印第安纳大学化学系助理教授
  • 2017-       印第安纳大学化学系副教授

获奖经历

  • 2020 Humboldt Fellowship for Experienced Researchers
  • 2019 Outstanding Reviewer, Chemical Science
  • 2019 NIH MIRA for Established Investigators
  • 2016 Novartis Early Career Award
  • 2016 Amgen Young Investigator Award
  • 2016 National Science Foundation CAREER Award, 2016
  • 2015 Sloan Research Fellowship, 2015
  • 2014 IU Trustees Teaching Award, 2014
  • 2013 Thieme Chemistry Journal Awardee, 2013
  • 2008-2011 National Institutes of Health, Ruth L. Kirschstein National Research Service Award,
  • Harvard University, 2008-2011
  • 2010 ESF Research Conference on Natural Products Chemistry, Biology and Medicine III,
  • Travel Award. European Science Foundation, 2010
  • 2007 Bristol-Myers Squibb Graduate Fellowship in Synthetic Organic Chemistry, Sponsored by
  • Bristol-Myers Squibb
  • 2006 Graduate School of Arts and Sciences Academic Achievement Award Boston College
  • 2006 Excellence in Chemistry Award, Roche Biosciences
  • 2005 Graduate Fellowship in Organic Chemistry, American Chemical Society, Sponsored by
  • Schering-Plough
  • 2002 Underwood Prize in Chemistry, Hamilton College
  • 2002 Elihu Root Fellowship, Hamilton College
  • 2002 Sigma Xi Scientific Research Society, Hamilton College

研究方向

Brown教授小组致力于有机合成方法学研究以及合成新策略的开发。其小组对以下三个研究领域广泛感兴趣：1）立体选择性[2+2]环加成反应制备环丁烷；2）铜催化的交叉偶联/间断的交叉偶联反应；3）钯/铜协同催化Csp3－亲核试剂立体选择性交叉偶联。

1. 立体选择性[2 + 2]环加成1-5

环丁烷的骨架广泛存在于天然产物分子中。Brown教授小组致力于开发催化剂控制烯烃与丙二烯或杂丙二烯的立体选择性[2 + 2]环加成反应。Brown教授小组开发的立体选择性[2 + 2]环加成反应要么直接用于生物活性分子构建6-8，要么间接用于快速构建多种复杂性分子的多环框架6,9-11（图1）。

图 1 立体选择性[2 + 2]环加成

2. 过渡金属催化的交叉偶联反应

过渡金属催化的交叉偶联反应在重要分子化学合成中的价值不可低估。在这一领域，Brown的实验室主要关注两个方面:1) 铜催化的铃木型交叉偶联/间断交叉偶联；2) Csp3－亲核试剂的立体选择性交叉偶联反应。

(1) Csp3－亲核试剂的立体选择性交叉偶联12-21

传统的Csp3－亲核试剂的立体选择性交叉偶联的策略包括手性亲核试剂预合成和分离亲核试剂。Brown教授设想了一种不同以往的方法来解决这个问题，即通过在简单的烯烃上加入Ln[M]－G (Bpin, H, Ar等)配合物，然后通过交叉偶联原位催化生成Csp3－有机金属亲核试剂。该方法具有几个显着的优点：1）简单的烯烃用作化学原料； 2）烯烃的两个位置均可官能化，因此允许在一个步骤中生成两个新键（最多两个立体中心）； 3）可以合并一个用于进一步官能团化的策略；4）Csp3－亲核试剂不需要预生成和分离（图 2）。

图 2 Csp3－亲核试剂的立体选择性交叉偶联

(2) 铜催化的Suzuki-Miyaura型交叉偶联22-25

Brown教授的实验室对开发实用的Cu催化Suzuki－Miyaura型交叉偶联反应感兴趣。在这一领域的努力不仅是由铜的成本和毒性带来的收益驱动，而且还得益于新反应性的发现，该反应性将使以前难以获得的重要分子得以合成。该领域的重点是利用铜的独特反应性，通过间断的交叉偶联实现烯烃官能化（图 3）。

图 3 铜催化的Suzuki-Miyaura型交叉偶联

参考文献

  • [1] Ni, D. et al. Stereoselective [4+2]-Cycloaddition with Chiral Alkenylboranes. Angew. Chem. Int. Ed. (2020). 59, 11432-11439, doi:10.1002/anie.202000652.
  • [2] Wiest, J. M., Conner, M. L. & Brown, M. K. Allenoates in Enantioselective [2+2] Cycloadditions: From a Mechanistic Curiosity to a Stereospecific Transformation. J. Am. Chem. Soc. (2018). 140, 15943-15949, doi:10.1021/jacs.8b10008.
  • [3] Wiest, J. M., Conner, M. L. & Brown, M. K. Synthesis of (−)-Hebelophyllene E: An Entry to Geminal Dimethyl-Cyclobutanes by [2+2] Cycloaddition of Alkenes and Allenoates. Angew. Chem. Int. Ed. (2018). 57, 4647-4651, doi:10.1002/anie.201801110.
  • [4] Line, N. J., Witherspoon, B. P., Hancock, E. N. & Brown, M. K. Synthesis of ent-[3]-Ladderanol: Development and Application of Intramolecular Chirality Transfer [2+2] Cycloadditions of Allenic Ketones and Alkenes. J. Am. Chem. Soc. (2017). 139, 14392-14395, doi:10.1021/jacs.7b09844.
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  • [6]  Hancock, E. N., Kuker, E. L., Tantillo, D. J. & Brown, M. K. Lessons in Strain and Stability: Enantioselective Synthesis of (+)-[5]-Ladderanoic Acid. Angew. Chem. Int. Ed. (2020). 59, 436-441, doi:10.1002/anie.201910901.
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  • [25] Zhou, Y., You, W., Smith, K. B. & Brown, M. K. Copper-Catalyzed Cross-Coupling of Boronic Esters with Aryl Iodides and Application to the Carboboration of Alkynes and Allenes. Angew. Chem. Int. Ed. (2014). 53, 3475-3479, doi:10.1002/anie.201310275.

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 //www.gsbet888.com/chemists/2020/08/m-kevin-brown.html/feed 0 34595 Evans-Akiba反应 //www.gsbet888.com/reactions/2020/05/evans-akiba%e5%8f%8d%e5%ba%94.html //www.gsbet888.com/reactions/2020/05/evans-akiba%e5%8f%8d%e5%ba%94.html#respond Asymmboy Thu, 21 May 2020 00:15:43 +0000 新利18体育 α β-不饱和化合物 烯醇负离子 立体选择性 //www.gsbet888.com/?p=32220 概要 1996年，美国North Carolina大学化学实验室 (Laboratories of Chemistry,  University of North Carolina) 的S. A. Evans研究室首次发现将五配位的spirophosphorane乙酸甲酯与强碱LHMDS进行去质子化后，形成的相应烯醇负离子苯甲醛之间进行反应，可以立体选择性地合成相应的(Z)-肉桂酸甲酯[1]。并获得较好的立体选择性。 1997年，日本Hiroshima大学理学部化学系 (Department of Chemistry, Faculty of Science, Hiroshima UniVersity, 広島大学理学部化学科)的K. Akiba (Akiba Kin-ya, 秋葉 欣哉)课题组采用Martin配体 (Martin ligand, 即六氟苯异丙醇配体， hexafluorocumyl alcohol ligand)配位的spirophosphorane乙酸酯，叔丁醇钾作为碱，可以极大提高上述反应的(Z)-选择性 [2]，并将底物范围扩展至其它芳香醛[2]。同时，K. Akiba发现采用相应的spirostiborane乙酸酯，可以获得较好的(E)-选择性[2]。然而，在spirostiborane乙酸酯参与反应时，对于部分底物而言，烯基化产率较低。   2002年，K. Akiba进一步对具有氰甲基、乙酰胺基及N, N-二甲基乙酰胺基取代的spirophosphorane进行了深入研究，发现具有上述取代基的spirophosphoranes参与的烯基化过程，同样可以获得优良的(Z)-立体选择性，并且，分别获得相应的(Z)-α,β-不饱和腈、(Z)-α,β-不饱和酰胺及(Z)-α,β-不饱和三级酰胺[3]。然而，对于立体位阻较大的2,6-二氯苯甲醛，则获得相反的立体选择性[3]。 2010年，S. Kojima (Kojima Satoshi, Department of Chemistry, Faculty of Science, Hiroshima UniVersity, 小島　聡志, 広島大学理学部化学科)将phosphorane进一步扩展至1-萘酚配体配位的spirophosphorane[4]。之后，S. Kojima发现采用其它强碱 (如氢化钠，正丁基锂)，同样可以获得优良的(Z)-选择性[4]。同时，研究表明，该反应条件对于酮底物同样适用。 文献中将这种在强碱存在下，通过各类取代的spirophosphorane (主要涉及烷氧羰基、氰甲基、乙酰胺基及N, N-二甲基乙酰胺基)与醛作用，立体选择性地获得(Z)-α,β-不饱和酯、(Z)-α,β-不饱和酰胺及(Z)-α,β-不饱和腈等(Z)-α,β-不饱和化合物的反应称为Evans-Akiba反应 (Evans-Akiba reaction)。该反应条件温和，产率优良，并具有高度的立体选择性。为(Z)-α,β-不饱和化合物的立体选择性合成开辟了全新的方法。 基本文献 [1] M. L. Bojin, S. Barkallah, S. A. Evans Jr, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1549. doi: 10.1021/ja952095o. [2] S. Kojima, R. Takagi, K. Akiba, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5970. doi: 10.1021/ja964122w. [3] S. Kojima, K. Kawaguchi, S. Matsukawa, K. Uchida, K. Akiba, Chem. Lett. […]

概要

1996年，美国North Carolina大学化学实验室 (Laboratories of Chemistry,  University of North Carolina) 的S. A. Evans研究室首次发现将五配位的spirophosphorane乙酸甲酯与强碱LHMDS进行去质子化后，形成的相应烯醇负离子苯甲醛之间进行反应，可以立体选择性地合成相应的(Z)-肉桂酸甲酯[1]。并获得较好的立体选择性。

1997年，日本Hiroshima大学理学部化学系 (Department of Chemistry, Faculty of Science, Hiroshima UniVersity, 広島大学理学部化学科)的K. Akiba (Akiba Kin-ya, 秋葉 欣哉)课题组采用Martin配体 (Martin ligand, 即六氟苯异丙醇配体， hexafluorocumyl alcohol ligand)配位的spirophosphorane乙酸酯，叔丁醇钾作为碱，可以极大提高上述反应的(Z)-选择性 [2]，并将底物范围扩展至其它芳香醛[2]。同时，K. Akiba发现采用相应的spirostiborane乙酸酯，可以获得较好的(E)-选择性[2]。然而，在spirostiborane乙酸酯参与反应时，对于部分底物而言，烯基化产率较低。

 

2002年，K. Akiba进一步对具有氰甲基、乙酰胺基及N, N-二甲基乙酰胺基取代的spirophosphorane进行了深入研究，发现具有上述取代基的spirophosphoranes参与的烯基化过程，同样可以获得优良的(Z)-立体选择性，并且，分别获得相应的(Z)-α,β-不饱和腈、(Z)-α,β-不饱和酰胺及(Z)-α,β-不饱和三级酰胺[3]。然而，对于立体位阻较大的2,6-二氯苯甲醛，则获得相反的立体选择性[3]。

2010年，S. Kojima (Kojima Satoshi, Department of Chemistry, Faculty of Science, Hiroshima UniVersity, 小島　聡志, 広島大学理学部化学科)将phosphorane进一步扩展至1-萘酚配体配位的spirophosphorane[4]。之后，S. Kojima发现采用其它强碱 (如氢化钠，正丁基锂)，同样可以获得优良的(Z)-选择性[4]。同时，研究表明，该反应条件对于酮底物同样适用。

文献中将这种在强碱存在下，通过各类取代的spirophosphorane (主要涉及烷氧羰基、氰甲基、乙酰胺基及N, N-二甲基乙酰胺基)与醛作用，立体选择性地获得(Z)-α,β-不饱和酯、(Z)-α,β-不饱和酰胺及(Z)-α,β-不饱和腈等(Z)-α,β-不饱和化合物的反应称为Evans-Akiba反应 (Evans-Akiba reaction)。该反应条件温和，产率优良，并具有高度的立体选择性。为(Z)-α,β-不饱和化合物的立体选择性合成开辟了全新的方法。

基本文献

  • [1] M. L. Bojin, S. Barkallah, S. A. Evans Jr, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1549. doi: 10.1021/ja952095o.
  • [2] S. Kojima, R. Takagi, K. Akiba, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5970. doi: 10.1021/ja964122w.
  • [3] S. Kojima, K. Kawaguchi, S. Matsukawa, K. Uchida, K. Akiba, Chem. Lett. 2002, 170. doi: 10.1246/cl.2002.170.
  • [4] S. Kojima, J. Arimura, K. Kajiyama, Chem. Lett. 2010, 39, 1138. doi: 10.1246/cl.2010.1138.

反应机理

(Z)-α,β-不饱和酯的生成

立体选择性的翻转

立体选择性的翻转

1-萘酚配体配位的spirophosphorane参与的烯基化

反应实例

(Z)-α,β-不饱和腈的合成[1]

(Z)-α,β-不饱和酰胺的合成[1]

(Z)-α,β-不饱和酯的合成[2]

实验步骤

氩气气氛下，将spirooxyphosphorane (1 eq.)溶于无水THF (浓度为0.1 M)。将上述溶液冷却至-78 oC，再缓慢加入强碱 (1.6 eq)。再将上述混合在-78 oC下搅拌15 min，随后，通过注射器滴加醛 (1.6 eq)底物。滴加结束后，立即将反应烧瓶置于乙醇浴内，反应混合物在1-2 min 内升至室温。 继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入水淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的乙醚相采用无水硫酸钠进行干燥，减压除去溶剂后，获得相应烯基化产物。

参考文献

  • [1] S. Kojima, K. Kawaguchi, S. Matsukawa, K. Uchida, K. Akiba, Chem. Lett. 2002, 170. doi: 10.1246/cl.2002.170.
  • [2] S. Kojima, J. Arimura, K. Kajiyama, Chem. Lett. 2010, 39, 1138. doi: 10.1246/cl.2010.1138.

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 //www.gsbet888.com/reactions/2020/05/evans-akiba%e5%8f%8d%e5%ba%94.html/feed 0 32220 北卡罗来纳大学MeekSimon John团队Angew：铜催化下实现酮与烯丙基二硼试剂的(非)对映选择性合成 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/03/%e5%8c%97%e5%8d%a1%e7%bd%97%e6%9d%a5%e7%ba%b3%e5%a4%a7%e5%ad%a6meeksimon-john%e5%9b%a2%e9%98%9fangew%ef%bc%9a%e9%93%9c%e5%82%ac%e5%8c%96%e4%b8%8b%e5%ae%9e%e7%8e%b0%e9%85%ae%e4%b8%8e%e7%83%af%e4%b8%99.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/03/%e5%8c%97%e5%8d%a1%e7%bd%97%e6%9d%a5%e7%ba%b3%e5%a4%a7%e5%ad%a6meeksimon-john%e5%9b%a2%e9%98%9fangew%ef%bc%9a%e9%93%9c%e5%82%ac%e5%8c%96%e4%b8%8b%e5%ae%9e%e7%8e%b0%e9%85%ae%e4%b8%8e%e7%83%af%e4%b8%99.html#respond CS editor Wed, 18 Mar 2020 00:10:39 +0000 研究论文介绍 季碳中心 烯基硼酸酯 立体选择性 谐二硼 //www.gsbet888.com/?p=30777 本文作者：杉杉 导读 近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校Simon John Meek团队在德国应化杂志发表论文，通过亚磷酰胺铜配体作为催化剂，实现多种酮和烯丙基1,1-二硼酸酯试剂的（非）对映选择性合成（高收率、高dr和高er），获得具有相邻的季碳立体中心的复杂高烯丙醇衍生物。此外，合成的烯基硼酸酯化合物可进一步修饰获得各类具有价值的分子骨架。 Cu‐Catalyzed Diastereo‐ and Enantioselective Reactions of γ,γ‐Disubstituted Allyldiborons with Ketones Joseph M Zanghi and Simon John Meek, Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202000675 正文 季碳立体中心和叔醇作为许多生物活性分子中常见的骨架，通过对映选择性的制备（尤其是无环体系）作为有机合成中常见的反应过程。尽管如此，通过催化对映选择性方案，构建新的C-C键从而同时引入上述两个官能团的过程，仍具有重大的挑战。为此，如果将适当取代的烯丙基亲核试剂以（非）对映体选择性加成至酮中，即可一步合成该类骨架。通过催化对映选择性的方式合成含有邻三级碳立体中心的烯丙基醇已被大量报道。相反，酮的反应性低和羰基取代基的大小更接近均等，从而阻碍了季碳立体中心的构建。然而，酮和烯丙基亲核试剂经对映选择性加成获得具有季碳立体中心的产物也已被报道。此外，Szabó课题组作为第一个报道了通过γ,γ-二取代的烯丙基硼酸与乙酰酮在手性联萘基的二醇催化下，合成具有季碳立体中心的烯丙醇衍生物（Scheme 1A）。近期，也有文献报道在铜催化下可实现二烯与苯乙酮的偶联，获得邻季碳立体中心的产物（Scheme 1B）。但这些方法常常使用不稳定的硼酸或存在烯丙基硼酸酯副产物等缺点。 为了解决上述的问题，作者开发一种通用的催化烯丙基亲核试剂立体选择性加成策略， 用于合成邻位含有叔醇的季碳中心的产物（Scheme 1C），该方法集中在催化剂控制的γ,γ-二取代的烯丙基二硼酸酯（可用于醇和胺的对映选择性合成）与酮的1,2-加成反应上。在这方面，作者设想了催化反应，首先是在原位生成的(L)-Cu-OMe与烯丙基二硼之间进行对映选择性SE2’金属迁移过程形成四元烯丙基铜中间体A，A经快速的表面转移，从而获得空间较小并且能量更高的α-硼基-Cu物种B，紧接着再与酮反应获得中间体C，再经旋转和迁移获得最稳定的D，最后在甲醇中再生(L)-Cu-OMe，同时获得目标产物。 首先，作者以苯乙酮4与烯丙基二硼化合物5作为模型底物，进行相关条件的筛选（Scheme 2）。当使用5.0 mol％CuOtBu作为催化剂，10 mol％H8-联萘衍生的L1作为配体，在1.05当量MeOH的THF溶液-40℃下反应16h，获得预期的目标产物6a，NMR收率为86％，dr为4:1，er为83:17。如果在3,3’位置上改用位阻更大芳基配体L2–L5时，产物6a的dr（4：1→7：1）和er（83：17→96.5:3.5）均进一步增加。当使用含有3,5-t-BuC6H3取代基的亚磷酰胺L6时，可将非对映选择性进一步提高至10:1 dr。此外，将反应温度冷却至-60℃，从而获得NMR产率>98％，dr为15:1，er为97:3 的产物6a。 在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物酮进行了扩展（Scheme 3）。首先作者对多种芳基和杂芳基取代的酮进行了相关的验证（Scheme 3A）。当带有给电子基团（6b–6e）和吸电子基团（6f–6k）的芳基酮，包括间位（6l–6o）和邻位（6p）取代基的芳基酮等，均可取得较好的结果。此外，芳基酮产物6q具有高收率和高选择性，从而表明反应可耐受伯烷基氯化物。杂芳基和萘酮也是有效的底物（6r–6t），但未保护的吲哚无法获得目标产物。尽管芳基酮的范围不受电子效应和定位效应的影响，但空间位阻对于反应影响较大，如大多数邻位取代基（如o-Me）或二芳基酮（如二苯甲酮）（如6u）不参与反应，仅获得微量的产物。随后，作者继续将酮的底物扩展到了烯酮（7a–7b）、炔酮（7c）以及环状（7d）和非环状烷基酮（7e–7g）等（Scheme 3B）。在N-Boc酰胺和甲硅烷基醚存在的条件下，均可获得良好收率和立体选择性的7d–7f。同时，可将催化方案扩展至对称的二烷基酮，如丙酮（er为95:5）和环己酮（er 为97:3），获得产物7h–7i。而与手性酮的反应同样也以高水平的非对映选择性进行，如在标准催化条件下添加(S)-Hajos-Parrish到反应中可获得单一非对映异构体（dr>50:1）的7j，同时对烯酮的化学选择性高于脂族酮。 随后，作者也对烯丙基二硼试剂底物的范围在进行了相关的扩展（Scheme 4）。可通过E-和Z-烯丙基二硼试剂选择性地形成相应构型的产物8a（dr为 47:1，er 为91:9）和8b（dr为32:1，er为96.5:3.5）。此外，可以构建多种季碳立体中心，如环丙基（8c）、N-杂芳基（8d）、甲硅烷基醚（8e）、苄基（8f）等，并且收率>71％，dr>7:1和er>95.5:4.5。同时对称的γ,γ-二取代的烯丙基二硼酸酯也可形成含季碳中心的手性叔醇，如二甲基（8g）、环己烷（8h）和环丁烷（8i）取代基的叔醇形成，产率>75％，er为88:12→97.5:2.5。 Scheme 4. Variation of Allyl 1,1-Diboronate Scope. 产物的相对和绝对构型的立体化学，作者也通过晶体的培养获得1q的单晶，并通过X-射线衍射确定了产物的最终构型（Scheme 5）。如所预期一致，羟基和正丁基取代基处于反式，对应的酮取代基位于假平伏键上。 随后，作者继续对产物进行了相关的后期修饰，以便获得更具价值的化合物（Scheme 6）。首先，将6f和6g经NaBO3•4H2O处理导致C-B氧化获得相应的半缩醛（9），如果将其用三氟乙酸和三乙基硅烷对9进行脱羟基反应，获得82％产率的四氢呋喃化合物10，如果用PCC氧化经两步反应获得51％产率的内酯11。此外，获得的产物很适合Suzuki-Miyaura交叉偶联反应（Scheme 6B），如与芳基6c和烷基酮7f衍生的烯基硼产物，均可经过Pd催化发生偶联反应，获得N-杂芳烃的产物12（收率55％）和13（收率84％）。同时，可通过两步反应制备脂族醛（Scheme 6C），先将6n中的羟基用 TMSOTf和2,6-二甲基吡啶进行保护，然后用NaBO3•4H2O进行C-B键氧化，即可获得β-季碳醛14（收率61％）。 Scheme 6. Synthetic Utility of Alkenyl Boronate Products. 总结 美国北卡罗来纳大学教堂山分校Meek Simon John团队报道一种实用、高效的铜催化体系，可实现酮和烯丙基1,1-二硼酸酯试剂的（非）对映选择性反应（高收率、高dr和高er），获得具有相邻季碳立体中心的复杂的高烯丙醇衍生物。该反应具有广泛的底物范围，可耐受各种芳基、杂芳基、烯基、炔基和烷基酮以及各类烯丙基二硼试剂等。此外，合成的烯基硼酸酯产物可进一步修饰，获得多种更具价值的分子骨架。 本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：杉杉

导读

近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校Simon John Meek团队在德国应化杂志发表论文，通过亚磷酰胺铜配体作为催化剂，实现多种酮和烯丙基1,1-二硼酸酯试剂的（非）对映选择性合成（高收率、高dr和高er），获得具有相邻的季碳立体中心的复杂高烯丙醇衍生物。此外，合成的烯基硼酸酯化合物可进一步修饰获得各类具有价值的分子骨架。

Cu‐Catalyzed Diastereo‐ and Enantioselective Reactions of γ,γ‐Disubstituted Allyldiborons with Ketones

Joseph M Zanghi and Simon John Meek,

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202000675

正文

季碳立体中心和叔醇作为许多生物活性分子中常见的骨架，通过对映选择性的制备（尤其是无环体系）作为有机合成中常见的反应过程。尽管如此，通过催化对映选择性方案，构建新的C-C键从而同时引入上述两个官能团的过程，仍具有重大的挑战。为此，如果将适当取代的烯丙基亲核试剂以（非）对映体选择性加成至酮中，即可一步合成该类骨架。通过催化对映选择性的方式合成含有邻三级碳立体中心的烯丙基醇已被大量报道。相反，酮的反应性低和羰基取代基的大小更接近均等，从而阻碍了季碳立体中心的构建。然而，酮和烯丙基亲核试剂经对映选择性加成获得具有季碳立体中心的产物也已被报道。此外，Szabó课题组作为第一个报道了通过γ,γ-二取代的烯丙基硼酸与乙酰酮在手性联萘基的二醇催化下，合成具有季碳立体中心的烯丙醇衍生物（Scheme 1A）。近期，也有文献报道在铜催化下可实现二烯与苯乙酮的偶联，获得邻季碳立体中心的产物（Scheme 1B）。但这些方法常常使用不稳定的硼酸或存在烯丙基硼酸酯副产物等缺点。

为了解决上述的问题，作者开发一种通用的催化烯丙基亲核试剂立体选择性加成策略， 用于合成邻位含有叔醇的季碳中心的产物（Scheme 1C），该方法集中在催化剂控制的γ,γ-二取代的烯丙基二硼酸酯（可用于醇和胺的对映选择性合成）与酮的1,2-加成反应上。在这方面，作者设想了催化反应，首先是在原位生成的(L)-Cu-OMe与烯丙基二硼之间进行对映选择性SE2’金属迁移过程形成四元烯丙基铜中间体A，A经快速的表面转移，从而获得空间较小并且能量更高的α-硼基-Cu物种B，紧接着再与酮反应获得中间体C，再经旋转和迁移获得最稳定的D，最后在甲醇中再生(L)-Cu-OMe，同时获得目标产物。

首先，作者以苯乙酮4与烯丙基二硼化合物5作为模型底物，进行相关条件的筛选（Scheme 2）。当使用5.0 mol％CuOtBu作为催化剂，10 mol％H8-联萘衍生的L1作为配体，在1.05当量MeOH的THF溶液-40℃下反应16h，获得预期的目标产物6a，NMR收率为86％，dr为4:1，er为83:17。如果在3,3’位置上改用位阻更大芳基配体L2–L5时，产物6a的dr（4：1→7：1）和er（83：17→96.5:3.5）均进一步增加。当使用含有3,5-t-BuC6H3取代基的亚磷酰胺L6时，可将非对映选择性进一步提高至10:1 dr。此外，将反应温度冷却至-60℃，从而获得NMR产率>98％，dr为15:1，er为97:3 的产物6a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物酮进行了扩展（Scheme 3）。首先作者对多种芳基和杂芳基取代的酮进行了相关的验证（Scheme 3A）。当带有给电子基团（6b–6e）和吸电子基团（6f–6k）的芳基酮，包括间位（6l–6o）和邻位（6p）取代基的芳基酮等，均可取得较好的结果。此外，芳基酮产物6q具有高收率和高选择性，从而表明反应可耐受伯烷基氯化物。杂芳基和萘酮也是有效的底物（6r–6t），但未保护的吲哚无法获得目标产物。尽管芳基酮的范围不受电子效应和定位效应的影响，但空间位阻对于反应影响较大，如大多数邻位取代基（如o-Me）或二芳基酮（如二苯甲酮）（如6u）不参与反应，仅获得微量的产物。随后，作者继续将酮的底物扩展到了烯酮（7a–7b）、炔酮（7c）以及环状（7d）和非环状烷基酮（7e–7g）等（Scheme 3B）。在N-Boc酰胺和甲硅烷基醚存在的条件下，均可获得良好收率和立体选择性的7d–7f。同时，可将催化方案扩展至对称的二烷基酮，如丙酮（er为95:5）和环己酮（er 为97:3），获得产物7h–7i。而与手性酮的反应同样也以高水平的非对映选择性进行，如在标准催化条件下添加(S)-Hajos-Parrish到反应中可获得单一非对映异构体（dr>50:1）的7j，同时对烯酮的化学选择性高于脂族酮。

随后，作者也对烯丙基二硼试剂底物的范围在进行了相关的扩展（Scheme 4）。可通过E-和Z-烯丙基二硼试剂选择性地形成相应构型的产物8a（dr为 47:1，er 为91:9）和8b（dr为32:1，er为96.5:3.5）。此外，可以构建多种季碳立体中心，如环丙基（8c）、N-杂芳基（8d）、甲硅烷基醚（8e）、苄基（8f）等，并且收率>71％，dr>7:1和er>95.5:4.5。同时对称的γ,γ-二取代的烯丙基二硼酸酯也可形成含季碳中心的手性叔醇，如二甲基（8g）、环己烷（8h）和环丁烷（8i）取代基的叔醇形成，产率>75％，er为88:12→97.5:2.5。

Scheme 4. Variation of Allyl 1,1-Diboronate Scope.

产物的相对和绝对构型的立体化学，作者也通过晶体的培养获得1q的单晶，并通过X-射线衍射确定了产物的最终构型（Scheme 5）。如所预期一致，羟基和正丁基取代基处于反式，对应的酮取代基位于假平伏键上。

随后，作者继续对产物进行了相关的后期修饰，以便获得更具价值的化合物（Scheme 6）。首先，将6f和6g经NaBO3•4H2O处理导致C-B氧化获得相应的半缩醛（9），如果将其用三氟乙酸和三乙基硅烷对9进行脱羟基反应，获得82％产率的四氢呋喃化合物10，如果用PCC氧化经两步反应获得51％产率的内酯11。此外，获得的产物很适合Suzuki-Miyaura交叉偶联反应（Scheme 6B），如与芳基6c和烷基酮7f衍生的烯基硼产物，均可经过Pd催化发生偶联反应，获得N-杂芳烃的产物12（收率55％）和13（收率84％）。同时，可通过两步反应制备脂族醛（Scheme 6C），先将6n中的羟基用 TMSOTf和2,6-二甲基吡啶进行保护，然后用NaBO3•4H2O进行C-B键氧化，即可获得β-季碳醛14（收率61％）。

Scheme 6. Synthetic Utility of Alkenyl Boronate Products.

总结

美国北卡罗来纳大学教堂山分校Meek Simon John团队报道一种实用、高效的铜催化体系，可实现酮和烯丙基1,1-二硼酸酯试剂的（非）对映选择性反应（高收率、高dr和高er），获得具有相邻季碳立体中心的复杂的高烯丙醇衍生物。该反应具有广泛的底物范围，可耐受各种芳基、杂芳基、烯基、炔基和烷基酮以及各类烯丙基二硼试剂等。此外，合成的烯基硼酸酯产物可进一步修饰，获得多种更具价值的分子骨架。

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

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