本期热点研究，我们邀请到了本文共同第一作者，来自巴塞尔大学的博士生陈栋萍为我们分享。

2024年7月19日， Nature Chemistry在线发表了来自瑞士巴塞尔大学的Thomas R. Ward教授课题组题为「An Evolved Artificial Radical Cyclase Enables the Construction of Bicyclic Terpenoid Scaffolds via an H-Atom Transfer Pathway」的研究论文。基于生物素和链霉亲和素的强亲和力，作者通过在工程化改造的嵌合链霉亲和素中锚定生物素[Co(schiff-base)] 的人造辅因子而构建了人工自由基环化酶（ARCase）。经过计算辅助的蛋白改造以及两轮定向进化获得的最佳突变体可以顺利地催化自由基环化反应，一步合成具有cis-5-6-稠环结构和高对映选择性的双环产物。QM/MM计算以及单晶结构证明突变引入的组氨酸残基与催化中心的钴原子具有配位作用。通过对反应过程的实时监测，揭露了ARCase 成功地催化了一个包含两步反应的级联过程，即钴氢介导的自由基环化和共轭还原反应。此外，ARCase对二烯酮底物的变化表现出较好的耐受性，并且结合化学合成与酶合成策略，可以快速实现萜类化合物中的三环骨架的手性构建， 展示了其在复杂萜类化合物甚至药物分子合成中的潜力。

“An Evolved Artificial Radical Cyclase Enables the Construction of Bicyclic Terpenoid Scaffolds via an H-Atom Transfer Pathway.

Dongping Chen‡, Xiang Zhang‡ Anastassia Andreevna Vorobieva, Ryo Tachibana, Alina Stein, Roman P. Jakob, Zhi Zou, Damian Alexander Graf, Ang Li, Timm Maier, Bruno E. Correia*, Thomas R. Ward*

Nat.Chem. 2024. Doi: 10.1038/s41557-024-01562-5”

Q1. 请对“An Evolved Artificial Radical Cyclase Enables the Construction of Bicyclic Terpenoid Scaffolds via an H-Atom Transfer Pathway”作一个简单介绍。

自然界利用天然萜类环化酶通过阳离子机制可以产生复杂的萜类化合物，但其他的反应途径比如自由基环化途径却尚未得到充分地探索。金属催化的氢原子转移（M-HAT）反应可以高效地实现非活化烯烃的氢官能团化，进而为从链状多烯前体到多环萜类骨架提供了一种有效的转化策略。人工金属酶是一种可以将均相催化体系高效地引入到基因可控的蛋白质骨架中的催化模式，为将非天然的 M-HAT 反应引入进自然界的生物催化提供了一个可靠的策略。在该工作中，依赖于生物素和链霉亲和素的强亲和力，我们报道了基于M-HAT 反应的人工自由基环化酶（ARCase）的设计和构建。我们首先设计并合成了多个生物素连接的、Salophen作为配体的钴金属化合物，并通过条件优化获得了表现最佳的金属化合物作为ARCase的人工辅因子。我们进一步与瑞士洛桑理工学院的Correia课题组合作，设计并构建了嵌合型的链霉亲和素的蛋白骨架库，通过在活化中心上方引入长度不一、形状各异的环片段来增强其密闭性。借助基于细胞裂解液的快速筛选和纯化蛋白的进一步验证，我们成功获得了活性和选择性均进一步提高的嵌合链霉亲和素ARCase的蛋白骨架，并发现该骨架成功地嵌入了16个氨基酸序列的、含α螺旋结构的环片段。经过两轮蛋白改造，我们发现了一个含双突变体的ARCase可以构建具有cis-5-6-稠环结构的双环环化产物， 并且选择性高达 97% ee。通过QM/MM计算以及单晶结构解析， 我们确认了突变引入的组氨酸残基与催化中心的钴原子的配位作用。我们推测该配位作用不仅可以进一步稳定人工辅因子在蛋白环境中的构象，而且还可以增强其的电子云密度，从而极大地提高了M-HAT反应活性。进一步通过对反应过程的实时监测，我们发现ARCase 成功地催化了一个含两步反应的级联过程，即钴氢介导的自由基环化和共轭还原反应。在底物拓展中， ARCase对二烯酮底物的变化表现出较好的耐受性，并且结合化学合成与酶合成策略，可以快速实现萜类化合物中的三环骨架的手性构建， 展示了其在复杂萜类化合物甚至药物分子合成中的潜力。

Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

当我们发现双突变体能够得到不错的选择性时，我们进行了一系列的优化，然而收率还是不能提高。为此，我们苦恼了一段时间。我们尝试从生物催化的角度思考，是不是可能存在产物进一步转化。为此，我们把消旋的标准产物投入到反应体系中，发现了产物被进一步消耗，并且出现动力学拆分的现象。因此，我们把可能生成的副产物通过化学方法合成出来， 与酶催化反应体系进行比较，最终确认是目标产物的烯酮官能团会被进一步还原，而对反应过程的实时监测也进一步验证了我们的猜想。通过对反应结果的思考和研究，我们顺利地揭露了ARCase可以实现基于M-HAT的含两步反应的级联过程的有趣现象。

Q3.本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

我们的工作从开始到结束，处在组里青黄不接的过渡期，尤其是生物方面的技能急需有人能够推动课题前进，为此我也沮丧了一段时间，这也逼迫我换一个角度思考，学习并掌握推动这个课题前进所需要的生物知识。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

目前，博士即将毕业。希望以后能够从事人工金属酶，蛋白设计，合成生物学的相关工作。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

科学研究是一个需要不断试错、不断探索的旅途，大部分时间并不一定能够如己所愿，但贵在坚持，我们可以从这个旅途中得到多个维度的训练，而这些经验教训对以后的研究工作来说是一个宝贵的财富。我很感激在这个项目的探索过程中，我的导师Prof. Thomas R. Ward对我的耐心指导，无条件地支持和极大的鼓励，促使我快速成长并积极推动课题前进。很感激我们团队里的每一个成员的努力，他们也为这份工作的发表做出了巨大贡献。这份工作将会成为我的个人成长和职业发展中非常重要的经历。

作者教育背景简介

教育背景：

2020.08-现在，博士在读，巴塞尔大学， Prof. Thomas R Ward

2014.09-2017.07， 硕士，上海有机化学研究所， 汤文军研究员

2010.09-2014.06，学士，南京工业大学

获奖经历：

2024， Swiss Chemistry Travel Award

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导读：

近期，江西师范大学的胡祥国课题组在Nat. Commun.中发表论文，报道一种全新的铜金属光氧化还原(metallaphotoredox)催化杂环化合物与1-hydroxycarbohydrates的脱氢自由基N-糖苷化反应方法学，进而成功完成一系列N-糖苷分子的构建。

Dehydroxylative radical N-glycosylation of heterocycles with 1-hydroxycarbohydrates enabled by copper metallaphotoredox catalysis

D. Liu, X. Zhang, S. Liu, X. Hu, Nat. Commun. 2024, 15, 3401. doi: 10.1038/s41467-024-47711-9.

正文：

N-糖苷化杂环骨架广泛存在于各类市售药物、天然产物以及生物活性分子中 (Fig. 1a)。并且，在过去的几十年里，诸多研究团队已经成功设计出多种利用离子N-糖苷化构建N-糖苷化分子的合成转化策略^[1](Fig. 1b)。然而，此类反应常需使用昂贵的催化剂或必要的糖基供体。受到近年来通过自由基活化进行N-糖苷化反应方法学^[2] (Fig. 1c)、铜催化C-N偶联^[3]与脱羟基偶联反应方法学^[4]相关研究报道的启发，这里，江西师范大学的胡祥国课题组报道一种全新的铜金属光氧化还原(metallaphotoredox)催化杂环化合物与1-hydroxycarbohydrates的脱氢自由基N-糖苷化反应方法学，进而成功完成一系列N-糖苷分子的构建(Fig. 1d)。

首先，作者采用糖基供体1a与杂环化合物1b作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NHC作为预催化剂，吡啶作为碱，甲苯作为溶剂，糖基供体1a可形成NHC加成物。随后，以4CzIPN作为光催化剂，12 W蓝色LEDs (420nm)作为光源，Cu(CH₃CN)₄PF₆作为金属催化剂，dtbbpy作为配体，t-BuOOH作为氧化剂，CsOAc作为碱，在甲苯与乙腈的混合反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得87%收率的产物2a。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列N-杂环化合物底物 (Fig. 2)以及糖基供体底物 (Fig. 3)的应用范围进行深入研究。

接下来，作者对上述N-糖苷化过程的反应机理进行进一步研究  (Fig. 4)。基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[5]，作者提出如下合理的反应机理 (Fig. 5.)。

总结：

江西师范大学的胡祥国课题组报道一种全新的铜金属光氧化还原(metallaphotoredox)催化杂环化合物与1-hydroxycarbohydrates的脱氢自由基N-糖苷化反应方法学，进而成功完成一系列N-糖苷分子的构建。这一全新的脱氢自由基N-糖苷化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及优良的立体选择性等优势。

参考文献：

• [1] Q. Zhang, J. Sun, Y. Zhu, F. Zhang, B. Yu, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4933. doi: 10.1002/anie.201100514.
• [2] C. Zhang, H. Zuo, G. Y. Lee, Y. Zou, Q. Dang, K. N. Houk, D. Niu, Nat. Chem. 2022, 14, 686. doi:10.1038/s41557-022-00918-z.
• [3] Y. Liang, X. Zhang, D. W. C. MacMillan, Nature 2018, 559, 83. doi:10.1038/s41586-018-0234-8.
• [4] X. Pang, X. Shu, Chin. J. Chem. 2023, 41, 1637. doi: 10.1002/cjoc.202200769.
• [5] B. L. Tran, B. Li, M. Driess, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2555. doi: 10.1021/ja411912p.

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导读：

近日，华中科技大学的吴国骄课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种全新的通过可见光诱导的CF₃CHN₂、碘与烯丙基砜衍生物之间的自由基gem-Iodoallylation反应方法学，进而成功完成一系列具有α-CF₃-取代的高烯丙基碘分子的构建。

Visible-Light-Induced Radical gem-Iodoallylation of 2,2,2-Trifluorodiazoethane

Liu, T. Pang, W. Yao, F. Zhong, G. Wu, Org. Lett.2023, 25,1958. doi: 10.1021/acs.orglett.3c00464.

正文：

三氟甲基结构单元广泛存在于一系列农用化学品、药品以及各类功能材料中。并且，在过去的几十年里，采用CF₃CHN₂参与的有机合成转化策略的相关研究，以及备受诸多研究团队的广泛关注 (Figure 1) ^[1]-[4]。这里，受到近年来通过C-I键断裂形成的自由基参与的光化学反应方法学^[5]以及在光氧化还原或热反应条件下，通过二碘乙酸乙酯中间体参与的环加成反应过程中存在的重氮羧酸酯活化路径^[6]相关研究报道的启发，华中科技大学的吴国骄课题组成功设计出一种全新的通过可见光诱导的CF₃CHN₂、碘与烯丙基砜衍生物之间的自由基gem-Iodoallylation反应方法学 (Figure 1c)。

首先，作者采用CF₃CHN₂作为氟烷基化试剂 (fluoroalkylating reagent)、I₂作为碘化试剂，1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用[Ir(dtbbpy)(ppy)₂]PF₆作为光催化剂，Et₃N作为碱，蓝光LED辐射，DCM作为反应溶剂，反应温度为室温，最终获得87%收率的gem-Iodoallylation产物2。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列烯丙基砜底物 (Scheme 1)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的自由基gem-Iodoallylation策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 2)。

接下来，作者进一步对上述自由基gem-Iodoallylation过程的反应机理进行研究 (Figure 2)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[7]-[8]，作者提出如下合理的反应机理 (Figure 3)。

总结：华中科技大学的吴国骄课题组成功设计出一种全新的通过可见光诱导的CF₃CHN₂、碘与烯丙基砜衍生物之间的自由基gem-Iodoallylation反应方法学，进而成功完成一系列具有α-CF₃-取代的高烯丙基碘分子的构建。这一全新的自由基gem-Iodoallylation策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及温和的反应条件等优势。

参考文献：

• [1] L. Mertens, R. M. Koenigs, Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 10547. doi:10.1039/C6OB01618A.
• [2] X. Zhang, Z. Liu, X. Yang, Y. Dong, M. Virelli, G. Zanoni, E. A. Anderson, X. Bi, Nat. Commun. 2019, 10, 284. doi:10.1038/s41467-018-08253-z.
• [3] S. J. T. Jonker, R. Jayarajan, T. Kireilis, M. Deliaval, L. Eriksson, K. J. Szabo, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21254. doi:10.1021/jacs.0c09923.
• [4] F. Li,; C. Pei,; R. M. Koenigs, Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202111892. doi:10.1002/anie.202111892.
• [5] F. Julia, T. Constantin, D. Leonori, Chem. Rev. 2022, 122, 2292. doi:10.1021/acs.chemrev.1c00558.
• [6] P. Li, J. Zhao, L. Shi, J. Wang, X. Shi, F. Li, Nat. Commun. 2018, 9, 1972. doi:10.1038/s41467-018-04331-4.
• [7] M. Sayes, G. Benoit, A. B. Charette, Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 13514. doi:10.1002/anie.201807347.
• [8] C. Huang, J. Li, J. Ai, X. Liu, W. Rao, S. Wang, Org. Lett. 2020, 22, 9128. doi:10.1021/acs.orglett.0c03562.

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导读

最近，德国明斯特大学Armido Studer教授课题组利用自由基易位芳基化（RTA）基团2-碘芳基砜基在可见光催化条件下成功实现了N-烷基酰胺的α-C(sp3)-H键的芳基化反应。利用该反应可以实现酰胺α-季碳中心的构建。在该反应中，各种单、双取代的RTA基团均能很好地适用于一级、二级和三级α-C(sp3)-H键的芳基化。该自由基转化反应过程中涉及1,6-氢原子转移、1,4-芳基迁移，并且伴随着SO2气体的释放。相关研究成果发表在《Angew. Chem. Ed. In.》上：

“Functionalization of α-C(sp3)‒H Bonds in Amides Using Radical Translocating Arylating Groups”
Niklas Radhoff and Armido Studer*
Angew. Chem. Ed. In., Accepted Article, 10.1002/anie.202013275

正文

前言

过去的三十年里，，C-H键的直接官能团化反应在有机合成化学领域受到了极大的关注。碳氢键的直接官能团化反应是一种具有很高价值的策略，利用过渡金属作为媒介或催化剂进行的C(sp²)-H键直接官能团化反应已经被广泛研究^[1]。然而，关于过渡金属催化的远程C(sp³)-H键芳基化反应的报道相对较少^[2]。作为过渡金属介导的C-H键官能团化过程的补充，经选择性的氢原子转移（HAT）过程进行的远程自由基C-H建官能团化反应被建立起来^[3]。除了反应活性的氮中心自由基可以实现氢原子转移过程，反应活性的碳中心自由基也能应用于氢原子转移介导的远程C(sp³)-H键官能团化反应。早在上世纪八十年代后期，Curran团队在醇和胺类分子上“安装”芳基自由基前体，通过生成的瞬态芳基自由基引发选择性的1,5–HAT过程，生成相应可被捕获的易位的碳中心自由基，从而实现远程C-H键的官能团化^[4]。近年来，经过1,n-HAT过程进行的自由基芳基迁移反应开始成为了区域选择性C(sp³)-H键芳基化反应的一种有力工具^[5]。在之前，Studer课题组已经发展了利用2-碘芳基砜氯化物作为自由基易位芳基 (RTA) 试剂实现醇类底物的远程自由基C(sp³)-H键芳基化反应（Scheme 1a）^[6]。磺酸酯先生成相应的芳基自由基，然后依次发生选择性的1,7-HAT、1,5-芳基迁移和脱砜化，以中等至良好的产率实现醇的γ-C(sp³)-H键芳基化反应。

全α-季碳酰胺具有一定的生物活性，因此在药物化学中是一类具有价值的化合物。最近有三种不同的利用自由基化学或离子化学经芳基迁移过程进行酰胺α-芳基化反应的策略被报道。Zhang和Wang课题组发展了一种类似的策略：α-卤代酰胺在光氧化还原条件下被还原生成相应的α-酰胺自由基，然后发生芳基迁移反应（Scheme 1b）^[7]。值得注意的是，这两种策略均局限于预功能化的酰胺底物。在2018年，Clayden课题组利用阴离子型的1,4-芳基迁移策略实现了氨基酸类衍生物的立体选择性α-C(sp³)-H键芳基化反应（Scheme 1c）^[8]。基于以上这些报道，作者想利用基于N-烷基-邻碘芳基磺酰胺的RTA化学，实现对酰胺类底物进行自由基的α-C(sp³)-H键直接芳基化反应。RTA-基团通过芳基磺酰胺与含α-C(sp³)-H键的酰氯反应就能引入，新生成的磺酰胺通过串联的芳基自由基生成、1,6-HAT、1,4-芳基迁移和还原性的脱砜化就能转化成α-芳基化的酰胺。然而，利用过渡金属催化的策略，一级、二级和三级C(sp³)-H键的直接芳基化反应均具有很大的挑战。

条件筛选

作者以N-2-碘苯磺酰基-N-异丙基异丁酰胺（1a）作为模板底物进行反应条件优化（Table 1）。作者发现，当以偶氮异丁腈（AIBN，0.3eq.）作为自由基引发剂、Bu₂SnH（1.2 eq.）作为添加剂、甲苯作为溶剂，95℃条件下回流6h后，未检测到目标产物2a的生成，取而代之，生成的是吲哚酮3a（38%）（Table 1, entry 1）。当作者以Ir(ppy)₃（1 mol%）作为光敏剂、Cs₂CO₃(3.0 eq.)作为添加剂、乙腈为反应溶剂，在蓝光（456 nm and 467nm）辐射下，室温反应16h，能以73%的产率生成目标产物2a, 而无副产物吲哚酮3a生成（Table 1, entry 2, Method A）。随后，作者发现产率会随着Cs₂CO₃的量减少而降低，当无Cs₂CO₃时，未检测到目标产物的生成（Table 1, entries 3-6）；值得注意的是，在无光催化剂或者是无光照条件下也未检测到目标产物（Table 1, entries 7-8）；有意思的是，当在节能灯(CFL)辐射下，该反应也能以37%的产率生成目标化合物2a（Table 1, entry 9）；接着，作者分别用Na₂CO₃(3.0 eq.)和K₂CO₃(3.0 eq.)代替Cs₂CO₃（3.0 eq.），发现产率会明显降低（Table 1, entries 10-11）。作者还发现，无光催化剂和添加剂存在时，在254 nm波长的紫外光辐射条件下也能以82%的收率生成目标产物2a（Table 1, entry 12, Method B）。作者以Method A和B两种反应条件作为备选条件对反应的底物适用性进行研究。

底物拓展

首先，作者就底物的N-R不同取代基对反应的影响进行了研究（Scheme 2）。N-二级烷基取代的磺酰胺类底物1a-c在Method A反应条件下均能以良好的收率获得相应的目标产物2a-c（73-85%），1a-b在Method B条件下也能分别以82%和63%的收率获得2a-b；同时，作者还对1a在方法A的条件下进行了克级反应，能以59%的收率获得2a; 位阻较小的N-Me酰胺在方法A条件下能以77%的收率获得产物2d，而在方法B条件下产率仅为13%；相比之下，N-Bn取代的底物1e在方法A条件下仅有24%的收率，而在方法B条件下有56%的收率；N-Ph取代的底物1f在方法A条件下仅能以24%的收率获得目标产物2f, 而在方法B条件下未检测到目标产物。通过以上结果，作者认为N-取代基的构象效应在该反应中发挥着关键作用。N-原子上无取代的磺酰胺底物1g和Weinreb型酰胺底物1h在方法A和方法B作用下均未检测到相应的目标产物。

其次，作者在方法A的作用下对芳基部分的适用性进行了探索（Scheme 3）。作者发现，苯环上无论是给电子基取代，还是给电子基取代均能以中等至良好的收率获得目标α-C(sp³)-H键芳基化产物（2i-2p, 2s; 48-79%）；除了苯磺酰类底物，萘磺酰胺类底物也能顺利进行反应（2q, 73%; 2r, 68%）；然而，杂环类底物在该反应条件下不适用（2t and 2u）；二酰亚胺取代类底物1v在该反应条件下未生成目标产物，而是经1,6-HAT过程后发生芳香取代反应以76%的收率生成产物2’v。

然后，作者在方法A的作用下对酰胺α-位不同取代基取代的范围也进行了探索（Scheme 4）。当把α-二甲基取代底物1a换成α-甲基正丙基（2w）、α-甲基异丙基（2x）、α-甲基芳基（2z-2ad）取代类底物后，反应均能顺利进行，以中等至良好的收率获得相应的α-C(sp³)-H键芳基化产物（43-81%）；作者发现α-甲氧基取代类底物也能进行反应（2ae, 63%）；除此之外，α-位为二级烷基和已经烷基时也能顺利进行反应（2af, 48%; 2ag, 93%; 2ah, 95%）; 然而，α-二苯基取代类底物（2ai, traces）在该条件下不能适用。

机理研究

最后，作者对方法A和方法B可能的反应机理进行了探讨（Scheme 5）。对于Method A，首先，底物1a被激发态的[Ir^III]*光催化剂还原生成芳基自由基R-1, 作者通过Stern-Volmer荧光猝灭实验证实了这一点；接着，R-1发生选择性的1,6-HAT生成自由基易位的α-酰胺自由基R-2; 然后，R-2发生本位进攻RTA-group的芳基部分生成环己二烯基自由基R-3; 接着发生芳构化，同时释放出SO₂，生成酰胺自由基R-4; R-4被激发态的[Ir^III]*催化剂还原，再被质子化生成目标产物2a。其中质子化过程中的质子来自于溶剂中存在的微量水，作者分别以氘代乙腈作为溶剂与加入氘代水进行氘代实验证实了该观点。[Ir^III]*催化剂被氧化生成的[Ir^IV]物种与CO₃^2-作用重新生成[Ir^III]催化剂物种，这也解释了在该反应中需要当量的Cs₂CO₃的原因。此外，作者通过循环伏安法也证实了Cs₂CO₃与[Ir^IV]物种反应的的可能性。对于Method B，底物1a在紫外光辐射下C-I键直接均裂生成芳基自由基R-1，接着与Method A的过程相似，依次发生1,6-HAT、1,4-芳基迁移、释放出SO₂生成自由基R-4; R-4再与反应溶剂乙腈发生氢原子转移生成目标产物2a, 同理，作者也通过氘代乙腈作为溶剂在Method B条件下进行反应证实了这一观点。

总结

德国明斯特大学Armido Studer教授课题组利用自由基易位芳基化（RTA）基团2-碘芳基砜基在可见光光催化条件下成功实现了N-烷基酰胺的α-C(sp³)-H键直接芳基化反应。利用该方法能够构筑全α-季碳中心酰胺化合物，同时避免了利用其他自由基芳基迁移策略构建α-季碳中心酰胺的底物局限性，底物无需进行预官能团化。

参考文献

有机化学是一门既充满艺术又充满科学的基础学科，兼具艺术性和科学性，神秘而富有魅力的学科。在我们的衣食住行中，都影响这我们。那一个有机反应是如何发生的呢，中间有经历了哪些复杂的变化？带着这些疑问，化学家开始研究反应过程中的变化，并提出了有机反应机理的概念。1903年，亚瑟·拉普沃斯（Arthur J. Lapworth）通过研究安息香缩合反应^1,2，提出了第一个有机反应机理。上一期，我们介绍了反应动力学分析和FTIR与NMR技术在有机反应机理中的应用。本期将带大家了解DFT计算（Figure 1）和自由基检测手段应用于有机反应机理的研究中的实例。

Figure 1  DFT计算

1.密度泛函数（DFT计算）

化学是一门既充满艺术又充满科学的基础学科，兼具艺术性和科学性，神秘而富有魅力的学科。在我们的衣食住行中，都影响这我们。随着时代，计算机技术，密度泛函数理论的成熟，我们翻开不同的化学相关的期刊搜寻文献的时候，都会发现DFT被用来：1)预测分子结构，指导目标分子的合成；2)利用计算化学模型实现分子催化剂从无到有的设计，精准定向合成工业反应的催化剂，3) 预测化学反应的过渡态并提出可能的反应机理，4）挖掘一切可能的化学信息，来创造下一个突破获神奇的材料，5）研究表面化学转化最激动人心的方面来揭示催化循环的真实动力学等众多方面的应用。量子化学计算方法对实验的指导性越来越高，其重要性在诺奖中也有充分体现。（Figure 2）

Figure 2 量子化学与诺贝尔化

密度泛函理论(DFT)为研究多原子体系中的电子基态能量提供了一个通用的框架。

其历史可以上溯到由Thomas和Fermi 在1920年代发展的Thomas-Fermi模型，Thomas-Fermi模型是很重要的第一步，但是由于没有考虑Hartree-Fock理论指出的原子交换能，Thomas-Fermi方程的精度受到限制。1928年保罗·狄拉克在该模型基础上增加了一个交换能泛函项。Slater 用Xɑ法进一步阐述了这些构想，最后，直到六十年代中期，Kohn及其他研究人员才共同奠定了现代理论的基础（Ohenberg-Kohn（HK）变分原理和Kohn-Sham（KS）方程）（Figure 3）。自那时起，特别是在过去的二十年中，密度泛函理论在电子结构问题中的应用有了很大幅度的增长。现在，密度泛函理论已经成了研究凝聚态与复杂分子环境中电子结构计算基本原理最常用的方法之一^3-5。目前，DFT在构型计算、电子分布、电荷处理等方面有着较广阔的用途。基于DFT的软件有：应用较广的是商业软件VASP和Gaussian，以及开源免费的Quantum ESPRESSO；容易上手的是MS的集成软件CASTEP和dmol3；至于SIESTA（学院用户开源，免费）、pwscf等则是各有特色。然而中国的理论化学起步于1950年，是由唐敖庆先生开创的。从1950年开始到现在，国内涌现了一批计算化学方面的专家，学科也有了长足的发展，为以后国家理论化学的发展奠定了长足的发展。而DFT计算在我们有机化学方法学领域中也有了长足的发展，对于我们理解反应机理和动力学的发展提供了强大的理论基础。

Figure 3 DFT发展历史(图来自科塔学术)

去对称化策略可以通过简单易得的前手性或内消旋原料出发，通过控制反应位点或者中心，来构建季碳手性中心。南方科技大学的刘心元教授利用金属催化的不对称自由基化学开展系统性研究工作^6-9。2020年在《Nature Catalysis》发表了题为“Catalytic enantioselective desymmetrising functionalization of alkyl radicals via Cu(I)/CPA cooperative catalysis”（ 铜/手性磷酸催化的烷基自由基的不对称去对称化官能团化反应）(doi: 10.1038/s41929-020-0439-8 )，使用去对称化不对称自由基1,2-氧氟烷基化反应，得到了具有多个手性中心的四氢呋喃骨架化合物。该反应的非对映选择性和对映选择性，同时反应条件温和，底物适用范围广泛。（Scheme 2）

Scheme 2 铜/手性磷酸催化的烷基自由基官能化

刘心元教授授与浙江大学的洪鑫教授合作，使用DFT计算来对铜/手性磷酸催化的烷基自由基的不对称去对称化官能团化反应机理做了深入的研究。在DFT计算之前作者结合前人的工作和自己见解首先对选择性形成C-O键可能的途径进行了预测^10-12。（scheme 3）途径A烷基取代的自由基直接攻击Cu键合的烷氧基，反应其他两个途径涉及SET过程的碳正离子中间体（途径B）或自由基捕获的烷基铜（III）中间体，然后进行还原消除获得产物（途径C）。

Figure 3 对映选择形成C–O键的途径

DFT计算的C-O键形成过程的自由能曲线（Figure 4）。DFT计算表明：从苄基自由基中间体Int12结合Cu(II) –CPA物种Int13，生成Cu（III）中间体Int14，该中间体是由Fig.3c中path C路径提出的Cu（III）物种。由于与二醇的多个氢键相互作用，使得Int14中CPA阴离子并非直接与Cu配位。从Int14开始，我们采取经典的方法去研究C-O还原消除的过渡态，尽管付出了巨大的努力，我们仍无法找到这样的过渡态。取而代之的是确定了一种非常简便的逐步还原消除的途径。 Cu(III)中间体Int14进过过渡态TS15进行C–Cu键的裂解，从而生成苄基阳离子的Cu(I)中间Int16。中间体Int16的发现对于提出的SET过程（Fig.3c，path B）的有很大的作用。随后通过过渡态TS17形成C–O键会产生去对称化产物，并逐步再生Cu（I）催化剂。因此，整个C-O键的形成是一个逐步过程，涉及的Cu（III）物种（Fig.3c，path C）和Cu（I）物种（Fig.3c， path B）。除了Cu（II）物种Int13之外，Figure 4中的含铜中间体和过渡态均为单线态物种。 Int16的三重态非常不利，这排除了涉及自由基取代的路径（Fig.3c，path A）

Figure 4 DFT 计算C-O键形成过程的自由能曲线

DFT计算的机理模型为理解立体选择性的因素奠定了扎实的基础^13-16。C–O键形成过渡态的优化结构和能量如Fig.5所示。对C-O键形成过渡态进行了的构象搜索发现，TS17比其他三个过渡态（TS17-a，TS17-b和TS17–c）最小的少于3.5 kcal mol-1，这与实验中优异的对映选择性和非对映选择性是一致的。对比TS17和TS17–a，配位的路易斯碱和底物的苯基之间的π–π堆积的相互作用决定了苄基位置的立体选择性，基于相互作用片段的计算以及IGM分析确认这种了π-π堆积的相互作用。由于苯基位于吡啶的远端，TS17-a中就不存在上面所述的稳定π-π堆积相互作用。路易斯碱充当将CPA阴离子的手性转移至远端苄基立体中心的桥梁作用。第二个立体选择性控制因素是二醇的氢键和CPA阴离子之间的作用。在最优的过渡态TS17中，两个羟甲基是相对的，由于生成的是三级立体中心，TS17-b和TS17-c的构象不利于这两个过渡状态的形成。

Figure 5 C-O键形成过渡态的优化结构和能量

刘心元教授授与浙江大学的洪鑫教授合作，使用DFT计算对铜/手性磷酸催化的烷基自由基的不对称去对称化官能团化反应机理做了深入的研究发现手性磷酸负离子与底物中的两个羟基形成的氢键网络以及非手性吡啶配体与底物上的芳环之间的π–π相互作用在产物的立体选择性控制中起到了至关重要的作用。

参考文献

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氨基甲酸酯/脲的环化反应

含有烯丙醇或烯丙胺的烯烃的胺基化，从原料易得且大量存在的观点出发、是一种广泛用于合成多官能脂族化合物的方法。其中，已经有许多关于含有烯丙基的氨基甲酸酯或脲的分子内环化形成C-N键的反应的报道。例如，很早以前对于C-N键形成，就有诸如通过卤鎓中间体的氨基卤化和使用钯催化剂的氨基甲酰化等实例报道^[1]。近年来，通过改变自由基清除剂可以自在的导入官能团，而通过氨基甲酸酯/脲形成的自由基中间体进行的反应方法学开发受到关注 (图1A)。

2000年，Nicolaou等人、使用2-碘代苯甲酸（IBX）报告了加氢胺化反应^[2]。接着在2013年，Li等人、使用银催化剂与Selectfluor^®开发出了环氨基氟化反应^[3]。然而，使用这些酰胺自由基作为驱动力的环化反应中使用的所有试剂都是非常昂贵的，而且，反应时间长也是一个需要改善的地方。作为解决这些问题的方法，Knowles等人在2015年使用可见光氧化还原催化剂和弱碱通过质子共轭电子转移（PCET）生成酰胺自由基，成功进行了环化反应构建C-N键^[4]。

　这一次，布里斯托尔大学的Clayden教授和等人，成功开发了以异戊烯氨基甲酸酯/脲为底物，通过使用芳基重氮盐作为自由基清除剂，通过酰胺基自由基中间体进行的环氨基重氮化反应（图1B）。该反应使用富电子的异戊烯氨基甲酸酯/脲与缺电子的重氮盐的组合进行的，无需光催化剂参与。

“Transition Metal-Free Cycloamination of Prenyl Carbamates and Ureas Promoted by Aryldiazonium Salts”

Abrams, R.; Lefebvre, Q.; Clayden, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2018,57, 13587.

DOI: 10.1002/anie.201809323

论文作者介绍

研究者：Jonathan Clayden

经历：
1986-1989 B.A., Churchill College, University of Cambridge
1989-1992 Ph.D., University of Cambridge (Prof. Stuart Warren)
1992-1994 Posdoc, École Normale Supérieure (Prof. Marc Julia)
1994-2000 Lecturer in Chemistry, University of Manchester
2000-2001 Reader in Chemistry, University of Manchester
2001-2015 Professor in Organic Chemistry, University of Manchester
2015- Professor of Chemistry, University of Bristol

研究内容：新型阻转异构体的合成、反应开发、生物活性物质的合成

论文概要

本反应、以DMSO为溶剂，在NaPO₂(OBu)₂存在下、O-异戊烯基氨基甲酸酯或N-异戊烯基脲(1)与p–三氟甲基苯基重氮盐(2)在室温下反应30分钟、以高产率得到了环化体。本反应对脲的氮原子上含有烷基或者含有苯环的底物都适用(图2Aa)。

另外，对于在异戊烯基部分具有各种烷基的底物，反应也能进行(图2Ab)。通过使用循环伏安法的各种对照实验和机理阐明研究的结果，了解到重氮盐在碱NaPO₂(OBu)₂存在下，短时间从2分解为2*是反应的引发阶段。本反应推测的机理如下 1) 2的分解形成苯基自由基2*、2) 碱存在下、氨基甲酸酯/脲1形成酰胺自由基4、3) 对烯烃进行自由基环化加成、4) 自由基被2捕捉、5) 碱存在下，5与另外一分子的1形成3的同时使得4再生(图2B)。

　综上，作者使用重氮盐，开发出了异戊烯氨基甲酸酯/脲的环氨基重氮化反应。本反应的特点是有趣的是，不使用金属催化剂的情况下进行的”redox-neutral”反应。

参考文献

1. (a)Balko, T. W.; Brinkmeyer, R. S.; Terando, N. H. Tetrahedron Lett.1989, 30, DOI: 10.1016/S0040-4039(01)93707-4 (b) Tamaru, Y.; Hojo, M.; Higashimura, H.; Yoshida, Z.-I. J. Am. Chem. Soc. 1988,110, 3994. DOI: 10.1021/ja00220a044
2. Nicolaou, K. C.; Zhong, Y.-L.; Baran, P. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 625. DOI: 10.1002/(SICI)1521-3773(20000204)39:3<625::AID-ANIE625>3.0.CO;2-#
3. Li, Z.; Song, L.; Li, C. J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 4640. DOI: 10.1021/ja400124t
4. Choi, G. J.; Knowles, R. R. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9226. DOI: 10.1021/jacs.5b05377

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使用邻苯二甲酰亚胺自由基进行逆Markovnikov型加氢胺化

含氮官能团，是医药，农业以及很多天然产物中常见的重要部位、因此简便并且效率的C-N成键反应的开发是非常有必要的。其中，脂肪族烯烃的加氢胺化是烷基胺合成的最有魅力的方法之一，近年来通过使用过渡金属催化剂和光催化剂得到迅速发展。但是，其位置选择性主要是Markovnikov型、逆Markovnikov型的选择性反应极少。另外，对于能够导入的胺种类来说，为了防止过度的加氢胺化，只能使用高级胺这一点是目前需要克服的难题。

　加州大学圣地亚哥分校的Schmidt助理教授等人、在烯烃的加氢胺化中、把目光着眼于邻苯二甲酰亚胺基（PhthN·）。他们预测N中心自由基可以发生逆Markovnikov加成，、将所得邻苯二甲酰亚胺加成产物在温和条件下脱保护，得到伯胺。在已有的报道中，邻苯二甲酰亚胺自由基，可以在Ir催化剂・可见光照射条件下，与芳香族化合物发生亚酰胺化(图1A)⁽¹⁾、以及在紫外线照射下发生烯烃的卤代酰亚胺化(图1B)⁽²⁾、但是目前还没有一例应用与加氢胺化的实例。这是因为、以前的例子中都是用N-X（卤素）键的裂解来生成PhthN·自由基、同时加入化学当量的氢源可能会导致其他自由基副反应从而导致无法实现所想要的加氢胺化反应。

这次Schmidt等人，使用N–羟基邻苯二酰亚胺(NHPI)作为产生PhthN·自由基的原料，亚磷酸三乙酯(P(OEt)₃)作为氧清除剂、成功开发出了底物适用性广的烯烃的逆Markovnikov型加氢胺化(图1C)。

“Intermolecular Radical Mediated Anti-Markovnikov Alkene Hydroamination Using N-Hydroxyphthalimide”

Lardy, S. W.; Schmidt, V. A. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12318.

DOI: 10.1021/jacs.8b06881

论文作者介绍

作者：Valerie A. Schmidt

经历：
-2007 BSc, University of Towson, USA (Prof. Ryan E. Casey and Prof. Steven M. Lev)
2008-2013 Ph.D, University of North Carolina, Chapel Hill, USA (Prof. Erick J. Alexanian)
2013-2016 Posdoc, University of Princeton, USA (Prof. Paul J. Chirik)
2016- Assistant Prof. at University of California, San Diego

研究内容：使用过渡金属催化剂的反应开发、自由基的反应开发

论文概要

　以烯烃为底物，在二氯乙烷溶剂中、将NHPI与P(OEt)₃与自由基引发剂(^tBuON)₂发生作用、成功实现选择性逆Markovnikov的加氢胺化。该反应适用于与亲电子自由基相容的富电子烯烃，如乙烯基醚硫醚和乙烯基硅烷（图2A）。而且，对于没有电子偏向的非活性烯烃，通过改变自由基引发剂和提高反应温度也能进行反应(图2B)。此外，得到的加氢邻苯二甲酰亚胺取代产物，在肼的作用下可以转变成伯胺。

　根据各种对照实验的结果，作者提出了以下反应机理(图2C)。通过自由基引发剂先生成PhthNO·、然后再通过亚磷酸三乙酯切断比较弱的N–O键形成PhthN·自由基。然后PhthN·与烯烃底物发生反应形成碳自由基。生成的碳自由基再与NHPI发生原子移动得到产物，并且再次生成PhthNO·自由基。该反应的一个亮点是通过使用NHPI，使得烯烃的加氢胺化所必需的H原子和N原子可以从同一分子提供。

　如上所述，作者开发出使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺的逆Markovikov型烯烃加氢胺化。由于该方法简便并且能够得到高位置选择性的烷基胺，底物适用范围广，因此很有望用于药物或者天然产物的全合成中。

参考文献

1. (a) Kim, H.; Kim, T.; Lee, D. G.; Roh, S. W.; Lee, C. Chem Commun. 2014, 50, 9273. DOI: 10.1039/c4cc03905j(b) Allen, L. J.; Cabrera, P. J.; Lee, M.; Sanford, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5607. DOI: 10.1021/ja501906x
2. (a) Day, J. C.; Katsaros, M. G.; Kocher, W. D.; Scott, A. E.; Skell, P. S. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1950. DOI: 10.1021/ja00474a063(b) Luning, U.; Kirsch, A. Chem. Ber.1993, 126, 1171. DOI: 10.1002/cber.19931260517

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经历

1978 Kuban State University 毕业
1984 Latvian Institute of Organic Synthesis 博士学位
1986-1991 Latvian Institute of Organic Synthesis Group leader
1992-1994 日本东北大学 博士后研究员
1995 CNR, Bologna 客座教授
1996 日本东北大学 助理教授
1997-1999 日本东北大学 副教授
1999-2003 伊利诺伊大学芝加哥分校 副教授
2003-現在 伊利诺伊大学芝加哥分校 教授

获奖经历

2008 UIC Researcher of the Year
2012 Honorary Professor of St. Petersburg State University
2012 Distinguished Professor of Liberal Arts and Sciences
2012 University Scholar (University of Illinois)
2014 Visiting Professor, Sorbonne Universities, Paris
2015 Lilly Lectureship at Imperial College London
2016 Foreign Member of Latvian Academy of Sciences

研究概要

催化合成法的开发以及在复杂化合物合成方面的应用研究[1]。

Pd作为光催化剂的发现[2]

Pd(0)和芳基碘共存下，通过光照射，做着发现生成了芳基钯自由基，从而成功开拓出自由基 ―过渡金属杂化型的反应方法学。

相关论文

1. “Author Profile – Vladimir Gevorgyan” Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6562. doi:10.1002/anie.201201015
2. (a) Parasram, M.; Chuentragool, P.; Sarkar, D.; Gevorgyan, V.* J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 6340. DOI: 10.1021/jacs.6b01628 (b) Parasram, M.; Chuentragool, P.; Wang, Y.; Shi, Y.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14857. DOI:10.1021/jacs.7b08459 (c) Ratushnyy, M.; Parasram, M.; Wang, Y.; Gevorgyan, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2712. doi:10.1002/anie.201712775￥

外部链接

• Gevorgyan Group

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“Visible-light excitation of iminium ions enables the enantioselective catalytic β-alkylation of enals”
Silvi, M.; Verrier, C.; Rey, Y. P.; Buzzetti, L.; Melchiorre, P.* Nat. Chem. 2017, 9, 868-873. doi:10.1038/nchem.2748

课题设定

有机催化剂的代表之一亚胺鎓型手性催化剂，在过去几十年来被开发用于各种手性催化反应中。但是，这些反应中，催化剂都是出于基态的状态发挥作用的。通过事先配制的亚胺离子再通过光照等条件变成激发态后用于自由基催化反应的虽然已经有报道[1]，但是应用于手性催化领域的目前还很少有实例出现。

解决手法

作者通过使用烯胺催化剂+可见光激发+还原敏感底物的组合、报道了一些醛的可见光下驱动的不对称α―烷基化反应[2]。以此为启发，作者这次产生了尝试利用亚胺鎓催化剂+可见光激发+氧化敏感底物的组合的想法。

假定的催化剂循环如下所示。通过可见光激发的亚胺激活态I*（π-π*迁移、>400 nm）氧化烷基硅烷3，生成烷基自由基IV、在此之后引起不对称自由基偶联，反应通过烯胺V的水解完成一个循环。

烷基三甲基硅烷用作了碳自由基的前体，这是因为

1. 具有相对低的氧化电位[3]
2. 它的自由基阳离子在弱亲核剂（与乙腈相当的）共存在可以快速发生脱硅基化[4]，生成烷基自由基，这是不可逆的过程，因此可以回避反向的电子移动。

这两个反应设计上的优点。

主张的有效性验证

① 催化剂结构的筛选

作者先以肉桂醛和苄基TMS为底物进行催化剂筛选。胺催化剂的结构需要激发态亚胺I*具有足够能氧化烷基硅烷（E_ox = +1.74V, vs Ag/Ag⁺）的氧化电位、并且胺基催化剂自身还必须不能还原激发态I*。由于这些必须因素，作者使用了在某种程度上几乎不被氧化的仲胺催化剂。

底物在与MacMillan催化剂（20 mol%）共存下，通过420 nm LED光照射尝试进行反应，发现虽然得到了目标1,4-附加产物（产率79%），但是ee并不理想。另一方面，当基于Hayashi-Jorgensen催化剂骨架进行结构改造时，发现未修饰的吡咯烷催化剂的活性低。这是因为催化剂本身比烷基硅烷更容易被氧化（E_ox = +1.57V）、是由于自氧化破坏（NMR实验证实）。最后通过引入氟原子使得催化剂的氧化耐受性提高，同时反映活性跟手性产率也提高。最终以下图黄色标记的催化剂为最优催化剂进行下一步探讨。

② 底物拓展

首先使用苄基作为亲核剂本身是非常困难的，并且相同形式的对烯酮的不对称1,4-加成的也并没有报道过，这次是首次。

底物的拓展如下所示。

1. β-烷基烯酮不适用（极有可能生成的亚胺中间体在没有在可见光吸收带的吸收）
2. 可以通过3级碳自由基的加成可以构筑4级碳中心
3. 富电子或者杂环的苄基底物OK
4. 杂原子α位碳自由基的手性加成也OK

③ 机理提倡

作为上述的催化循环的一个支撑，作者做了如下工作。

1. MacMillan催化剂与肉桂醛所合成的亚胺正离子，只有在420nm前后有一小段可见光吸收带（上图a）。
2. 无光照或者无催化剂存在下反应无法进行。
3. TEMPO共存下或者氧气氛围下反应受阻，因此很可能是自由基机理。
4. 作者分离出了被激发的亚胺BF₄盐的单晶结构。特别是氟取代的吡咯烷结构、观察到了通过gem-氟素导入后引起的特征性配体效应[5]（上图b）。
5. 亚胺中间体的氧化电位大概在E_red* = +2.3-2.4V（通过CV与荧光波长测定算出）。这是一个可以合理解释催化剂循环的氧化还原热力学的值。
6. 苄基TMS以浓度依赖性方式淬灭亚胺阳离子。
7. 即使使用Z-肉桂醛进行反应，也可获得与E-肉桂醛相同的立体定向产物。此外，所有回收的原料都变成E体→E / Z亚胺的异构化非常快。
8. 没有观察到苄基二聚体的形成、苄基自由基的低亲核性，亚胺离子难猝灭自由基[6]、从苄基TMS到α-亚氨基基团阳离子的SET是吸收性的（上图c）、反应量子收率低（Φ＝0.05）等事实来看、自由基连锁机理看来是unlikely pathway。

小编所感

• 光催化剂等效组分并不总是能够独立的持续不断的发挥其功能，常常只有当它与底物结合时才具有可见的光氧化还原能力。因此在设计此类反应的时候，都是考虑以一种组合的方式来达到目的。
• 当然，有机催化剂体系价格低廉，并且由于能够通过共价键固定底物，因此在不对称空间稳健性方面比Ir系统更具吸引力。由于催化剂的结构修饰，拓展的可能性更多，更广泛，因此应用范围似乎很宽。
• 产率总的来说还不错。另外由于2个自由基活性种在附近同时出现，因此更有利于失活防止・产率提高・位阻克服。

未解决的问题

• 该条件对于β-烷基取代的烯酮底物不适用，或许可能通过更短波长的UV光源照射，或者利用其它光催化剂进行能量移动介导等方法实现？

参考文献

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5. Zimmer, L. E.; Sparr, C.; Gilmour, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11860. doi:10.1002/anie.201102027
6. Murphy, J. J.; Bastida, D.; Paria, S.; Fagnoni, M.; Melchiorre, P. Nature 2016, 532, 218. doi:10.1038/nature17438

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“A Lewis Base Catalysis Approach for the Photoredox Activation of Boronic Acids and Esters”
Lima, F.; Sharma, U. K.; Grunenberg, L.; Saha, D.; Johannsen, S.; Sedelmeier, J.; Van der Eycken, E. V.*; Ley, S. V.* Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 15136-15140. doi:10.1002/anie.201709690

课题设定

近年来利用可见光氧化还原催化剂产生碳自由基的研究非常火热、而在氧化条件下产生自由基的时候，常用一些阴离子型的化合物作为碳自由基源。其中，有机三氟硼酸盐（R-BF₃^–）作为碳自由基源的研究正在不断发展中[1]。另一方面，具有较高通用性的硼酸及其酯由于几乎不能被氧化、因此用作自由基源的例子极少。目前仅仅只有使用等量的强氧化剂和电化学技术的若干报道。

解决手法

氧化硼酸（或者硼酸酯），如标题图所示，首先必须要能形成如有机三氟硼酸盐那样的拥有富电子的硼中心。作者先前表明，硼酸酯可以通过使用等量的路易斯碱而被氧化为单电子形态[2]。

在本报告中，作者成功地将路易斯碱降到了催化量、并且利用Giese反应实现了碳-碳键的构筑。

主张的有效性验证

①反应条件筛选

通过筛选多种路易斯酸、Quinuclidinol被确定为最佳路易斯碱催化剂。对照实验表明，光催化剂，路易斯酸，光照条件缺一不可。另外通过添加甲醇到溶剂量，硼酸酯的转化率，路易斯酸催化剂的循环率都有显著提高，最终作者以下图所示的条件作为最佳条件进行下一步底物拓展。

②底物拓展

通过使用烷基硼酸酯可以实现各种烷基化（苄基位置，α-杂原子，叔苄基等）反应。当原料为硼酸的场合，通过自由基的产生也实现了更难的芳基化反应。最佳路易斯碱催化剂根据所用原料略有不同，但没有太大差异。

③反应机理解析

硼酸6a、首先快速形成硼氧烷6a’（可以通过甲醇加速。已通过NMR实验确认）。该硼氧烷6a’或硼酸酯6b、与路易斯碱形成复合物7。Ir催化剂的激发氧化电位E = +0.81V、硼酸6a为E＝+1.43V、直接的单电子氧化明显很困难。当7转变成碳自由基8后、被缺电子的烯烃捕获形成较为稳定的碳自由基11。然后被还原形成阴离子12，再通过甲醇质子化，形成产物13。所得的甲醇盐阴离子使路易斯碱再生，实现催化作用。

Comment

• 由于硼氧化物的路易斯酸性高于硼酸·硼酸酯，因此与路易斯碱催化剂具有高反应性，并且底物的通用性也有所拓宽。硼酸酯只能与稳定的苄基，杂-α-位和叔碳等自由基反应。 氧化电位的调节比较困难？
• 甲醇作为质子源+路易斯碱的再生作用，虽然非常有意思、然而有可能对质子性溶剂比较弱的底物就有可能受到限制。路易斯酸的别的再生法，以及立体化学方面的研究应该是今后的课题。

参考文献

1. Molander, G. A. J. Org. Chem. 2015, 80, 7837. DOI: 10.1021/acs.joc.5b00981
2. Lima, F.;  Kabeshov, M. A.; Tran, D. N.; Battilocchio, C.;  Sedelmeier, J.; Sedelmeier, G.; Schenkel, B.; Ley, S. V. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14085. doi:10.1002/anie.201605548

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