译自Chem-Station网站日本版 原文链接：全合成研究は創薬化学のトレーニングになり得るか？

翻译：炸鸡

2024年1月，ACS Medicinal Chemistry Letters 期刊发布了一篇以”天然物全合成至今仍然是创药化学(医药化学)一个很好的训练课程“为主题的观点论文，2024年6月该篇论文当选为ACS Medicinal Chemistry Letters的Most Read Article。

Total Synthesis as Training for Medicinal Chemistry
Lewis D. Pennington
ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 2, 156–158, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00556

论文作者Lewis D. Pennington现担任Mystic River Medicinal Chemistry, LLC的顾问，在美国拥有18项专利，WO申请专利37件，参与了两种已进入临床试验药物的研发。从2003年至2015年在Amgen工作。

全合成和创药化学

在有机合成化学大类中，全合成是一项通过设计天然物的合成路径并找到最合适的合成路径，从而以较高收率得到目的物的一个热门的研究分支。学习全合成不仅要学习有机合成，还要学习如何确定分子结构，有时还要涉猎分子的生理活性研究，进一步还会设计新反应的开发，可以说是一个需要学习很多知识的研究分支。

当今的药物化学家要面对的是极具挑战性的治疗靶向，还有迅速优化各类参数以及功能交叉 (cross-functional)性质的需要，所以仅仅是合成领域的知识无法满足现代药物化学家们的需求，现代药物化学家需要的是交叉领域的知识。此外，药物化学也涉及核酸、肽类、抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，简称为ADC）等新型药物形式的开发，但另一方面，有人指出在制药行业相较于全合成，化学生物学和计算化学的训练可能更为有益。当下AI创药是大势所趋，在这样的背景下全合成能够持续为现代创药化学创造出价值吗？

作为本文作者的我对以上疑问的回答是「YES」，笔者还相信作为药物化学家训练营的全合成的学习含金量今后还会不断地”升值”。

在现代药物化学，特别是小分子药物研发中，结构的新颖性和分子的复杂性不断增加，而以天然物为基础的药物依然是小分子到中分子药物的模板。此外，正如Fsp₃这一参数所代表的那样，类似天然物的低平面性和高柔性的分子在药物研发中可能具有较高的成功概率，因此，从全合成中可以学到很多东西。

全合成和创药化学的相似性

论文的Figure 1向我们展示了全合成和低分子创药化学各自的研究循环的对比图(下图)。

全合成也要药物化学也好，皆主要聚焦于小分子，通过反复地设计和合成来得到目标分子。全合成从易得的原料开始，通过一系列合成步骤获得目标天然物。另一方面，创药化学从筛选等方法发现的活性化合物开始，通过设计和合成衍生物，以获得临床候选药物为目的。两者都在分子设计、合成路径的构建、中间体或类似物的分析以及有时进行生理活性测试方面存在共通点。此外论文还指出，近年来不仅在药物化学领域，而且在全合成领域中AI和机器学习、高通量测试等技术的应用也在增加。

全合成和创药的研究流程对比

笔者列出了全合成和创药各自的研究流程表(见下，表格根据论文表格翻译)。虽然看起来两者的流程都差不多，还是有几个不同的环节，但我仍旧认为研究者在全合成领域积累的各式技能仍能在创药领域发挥作用。

Table,  Analogous Conceptual Frameworks of Total Synthesis and Medicinal Chemistry

从上表的对比中我们不难看出: 当全合成研究者转战创药领域时，只需要补习代谢、配体效率、安全性验证等基础知识即可。

活性悬崖（Activity cliffs)是指在构效关系（SAR）空间中的不连续区域，其中活性化合物的微小结构变化会带来显著的活性提升的一种现象。该现象由J. Bajorath于2012年提出。由于化合物的活性宛如悬崖一样急剧提升，因此得名。

(引用自https://www.titech.ac.jp/news/2020/047838)

结束语

笔者的观点: 虽然近30年创药化学革新不断，但全合成至今仍然是学术界培养药物化学家的最佳”训练营”之一。在全合成领域，可以积累多种化学反应的经验，可以学习高效合成复杂分子的手法。在全合成领域培养的技能可以轻松运用在创药化学领域，甚至在寡核酸、寡肽、寡糖、抗体-药物偶联物（ADC）等非低分子的模态中也有用武之处。在全合成或在创药，都会经历无数次失败甚至曲折，但最终的胜利都需要研究者有高瞻远瞩的计划，随机应变的能力和百折不挠的毅力。

另一方面，在创药化学中相较于全合成，所使用的反应有偏向性是客观存在的，需要注意的是，在创药化学中，转位反应和复分解反应等的使用频率不高，而缩合反应和偶联反应占据了较大的比重。

利用全合成这一在学术界之外很难学到的技能，可以叩开制药和创药领域的大门，开辟一条颇具优势的职业道路。我相信，进行全合成研究培养的技能升级，以及亲手合成有用的天然产物的乐趣将持续吸引化学家们的热情。

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译自Chem-Station网站日本版 原文链接：Undruggable Target と PROTAC

翻译：炸鸡

令新药研发头疼的靶点

新药研发都是从找准生物分子靶点开始的。这里的靶点可以是酶・受体・离子通道・膜载体，这些靶点无一例外都是由蛋白质所构成的。这些靶点都有能与之特异性结合的配体（也存在找不到配对的配体的“孤儿受体”），表现出底物特异性的功能。通过针对这些蛋白质靶点的结构，人为仿造出对应的配体就能设计出酶激活剂和酶阻碍剂了。

然而理想很丰满，现实很骨感。没有明确的结合位点的蛋白质仍然很多，很难将这些蛋白质看作是靶点。这类蛋白质被称为“Undruggable Target =不可成药靶点”。代表性的Undruggable的蛋白质有转录因子和剪接因子。Undruggable蛋白质没有能够与低分子配体进行高度选择性结合的“缺口”（图1），以现在的科学技术水平是很难将这类蛋白质当作新药靶点的。这类蛋白质约占全部蛋白质的七至八成。

“druglike” 和Undruggable看起来意思很接近，“druglike”是指配体能作为药物的适宜性， “druggable/undruggable” 是指靶点蛋白质能作为新药靶点的可能性，两者不是一个概念。

图1. 传统的药物靶点和undruggable target

具有代表性的Undruggable靶点（不可成药靶点）是RAS。RAS是癌细胞中发生高频率突变的基因。它本身是一种GTP结合蛋白，一直以来RAS阻断药物都是围绕着GTP结合阻断剂进行的，但最后都无疾而终，所以时间一长RAS就被当作是undruggable target 了。然而，在2021年，美国制药巨头Amgen 的抑制剂Sotrasib（Lumakeras®，图2）获得了美国FDA的生产和上市批准，用于治疗和RAS同型的KRAS的G12C突变阳性非小细胞肺癌。KRAS是一种参与细胞增殖的蛋白质，因为突变的KRAS的增殖信号调控功能不能正常发挥作用，导致癌细胞不断分裂增殖。故而KRAS被认为是抑制癌细胞增殖的有效手段。

图2. KRAS阻断剂的同型

对付Undruggable target的利剑：Protein knockdown（蛋白敲减）

Sotrasib这样的成功开发的案例是极其罕见的，大多数还是undruggable target（不可用药靶点）。Protein knockdown是一种使undruggable target变成新药靶点的技术。生命科学里的“knockdown”是指缩减基因转录，翻译和表达量的操作，与破坏基因的“knockout”操作是不同的。和knockout不同，knockdown的优势在于能在短时间，很简便地减少目的基因的表达。借助低分子化合物来实现这一操作又称为Protein knockdown，关于Protein knockdown技术有多个方法论被提出，下面简要介绍下其中的佼佼者——PROTAC。

PROTAC是把不能作为药用靶点转变为可药用靶点的技术，看到这里，读者还记得undruggable是什么意思吗？犯糊涂的话折回去温习下定义哦~

Proteolysis Targeting chimera (PROTAC)

PROTAC（全称：proteolysis targeting chimera，蛋白降解靶向嵌合体），与靶点蛋白质结合的分子和与蛋白质分解酶E3泛素连接酶结合的低分子以长度适宜的接头相连接且能诱导靶点蛋白质分解的中分子或低分子化合物，我们把这样的分子称为PROTAC。近年来，以PROTAC为代表的蛋白质分解诱导剂在新药界的讨论热度逐年攀升。 PROTAC®是Arvinas Operations, Inc.的注册商标，这里我们说的PROTAC并非指的商标，而是单纯指这一类分子。

PROTAC 化合物的结构中通常带有识别E3泛素连接酶的VHL (von Hippel-Lindau tumor suppressor希佩尔-林道肿瘤抑制因子) 和识别CRBN（Cereblon）的低分子结构。广为人知（准确来说是臭名昭著）的CRBN 识别低分子是沙利度胺。CRBN也是沙利度胺臭名昭著的副作用——致畸性的靶点蛋白质，近年来CRBN逐渐被看作是PROTAC的一部分。来那度胺和泊马度胺等酞胺类化合物作为沙利度胺的类似物，也被用于PROTAC。

这么说可能有点抽象，具体来说，合成一个分子，这个分子末端有个能和 CRBN结合的低分子沙利度胺，通过适当的连接将能与undruggable target（我们的目标靶点）发生轻微结合的低分子与沙利度胺“拼接”在一起。这样得到的分子虽然不能像特性性配体那样与靶点蛋白质有非常高的结合常数，但总的来说作为抑制剂是合格的。

• 与undruggable target（我们的目标靶点）发生微弱结合的低分子也有能与off-target 蛋白质结合的风险

图3. 专门针对undraggable target的 PROTAC分子

以PROTAC 分子为“媒人”，让E3泛素连接酶与靶点蛋白质结合，靶点蛋白质被泛素化了。然后，蛋白酶体识别出已经被泛素化的蛋白质并引导蛋白质降解。这一生命现象被授予2004年诺贝尔化学奖。以特定的蛋白质为目标进行诱导是PROTAC技术的特别之处。

图4.  PROTAC 分子介导的靶点蛋白质的分解诱导

自然，构建PROTAC分子需要精确设计一个对靶点蛋白具有亲和力的分子（哪怕亲和力很小），以及一个将其与泛素E3连接酶结合分子连接起来的连接体。这里合成有机化学的重要性就凸显出来了。从理论上讲，只需将与每个对蛋白质有亲和力的分子用连接剂连接起来，就可以构建一个PROTAC分子，但实际上这并不那么简单。

配体和架桥（连接一个聚合体与其它聚合物的键）的细微结构差异都会影响到POI和E3连接酶的结合以及复合物的形成。因此，设计能够针对性分解的化合物并不容易。基于这个背景许多构造相近的类似物已经被合成出来，在细胞中筛选最适合针对性分解靶点蛋白质的PROTAC或分解诱导化合物。

引用自Merck web网站《標的タンパク質分解のためのPartial PROTAC》

此外，PROTAC分子的膜渗透性和细胞内动态仍然有待深入了解，目前科学家正在加紧研究以解决这些问题。

本文通篇都在写PROTAC是怎么把那些无法作为靶点的蛋白质变为靶点蛋白质，这样的说辞可能会引起一些医药界人士的不满。实际上，进入临床试验阶段的PROTAC（参考; see p. 2）的靶点是binder，主要目标是增强药物的药效和提高药物的安全性。

更强的药效：通过与特定位点结合，以期待获得超过‘机能修饰’所能带来的更高的药效

• KT-474 (vs. IRAK4抑制剂; Kymera;  参考）- 通过分解不仅抑制了激酶活性，还抑制了骨架蛋白的功能
• KT-333 (vs. STAT3阻害剤; Kymera; 参考) – 利用可药性高的SH2 区的binder来实现诱导分解
• ARV-110 (vs. AR antagonist; Arvinas; 参考)–有望通过分解来克服由基因增幅和过剩表达引起的耐药性
• NX-2127 (vs. BTK抑制剂; Nurix; 参考) – 加了BTK，Aiolos/Ikaros也被降解，有望获得包括抗耐药性更强/更广的药效

提高安全系数：利用E3泛素连接酶的组织选择性表达，避免作用机制引起的毒性。

• DT-2166 (vs. Bcl-2/Bcl-xL抑制剂; Dialectic;  参考) – 抑制在血小板中表达较少的E3泛素连接酶（VHL）来表达组织选择性活性

PROTAC以外的蛋白质分解诱导剂

其他目的基因的knockout的方法有RNA干涉（RNA interference: RNAi），但RNAi要显现效果要等上数日，与这长时间的发效时间之形成鲜明对比的是，Protein knockdown技术仅需要几十分钟到几小时的时间就能完成靶点蛋白质的knockdown。有鉴于此，预计对PROTAC等蛋白分解诱导药物的研究将继续大力开展。

还有SNIPER (specific and nongenetic IAP-dependent protein eraser) ，AUTAC (autophagy-targeting chimera)和molecular glue (分子胶)等多个名字好听的蛋白质分解诱导技术正在被研发。基于除CRBNs以外的E3泛素连接酶（在PROTAC中是通用的）和其他降解机制，如自噬，因此这些技术在PROTAC难以被设计出来或需要额外功能如抗癌活性时是有用的。

结束语

蛋白质分解诱导药物按分子大小来分属于中分子药物，各个结合部位和配体的设计则需要低分子药物的相关知识。这是一个供药物化学家们可以尽情发挥低分子设计的奇思妙想的大舞台。另一方面，我们可以看到设计E3泛素连接酶是多么困难，在众多E3泛素连接酶中只有少数几个被实际用于Protein knockdown。 体外进行的Protein knockdown的副作用和不良事件还不确定。 我们希望进一步的研究能将 “所有蛋白质 “变成药物靶点。

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译自Chem-Station网站日本版 原文链接：うっかりドーピングの化学 -禁止薬物と該当医薬品-

翻译：炸鸡

国际上对禁用药物统称兴奋剂。读者们知道什么是“隐形的兴奋剂”吗？隐形的兴奋剂是指一些含有违禁药物的成分的普通药物，这些普通药物，比如感冒药，在赛前被运动员不知情的情况下出于治疗目的服用了，结果该运动员意外被判违反赛规。

世界反兴奋剂机构（WADA）的《禁用清单》中规定了体育运动中的禁用物质和禁用方法。《禁用表》每年1月1日更新，所以应该经常查看最新版本的《禁用清单》。禁用物质被分为以下三类。

1. 日常禁用物质（无论何时运动员都不得服用）
2. 在赛场上的禁用物质（限定运动会或比赛期间运动员不得服用）
3. 在特定比赛项目上的禁用物质（不参与这个比赛项目的运动员可以服用）

参考日本药剂师会网站

上述的第一类禁用药物包括合成代谢类固醇（anabolic steroids）。这些合成代谢类固醇都是很容易识别出的兴奋剂，作用是使肌肉变得异常发达。这一类禁用药物对于运动员来说避免摄入不是一件困难的事，但是对于第二类第三类禁用药物，运动员们就不是那么轻易地能躲开。因为后两类禁用药物不是常态化禁止，它们只在比赛期间禁止。运动员们平时服用的感冒药和中药中或许含有属于这两类禁用药物的物质，很多运动员们不知道平时所服的药物含有禁用物质，在比赛期间一直服用。本篇记事受到Japan Anti-Doping Agency的启发，列举出一些属于第二类和第三类禁用药物的物质。

麻黄碱・甲基麻黄碱・伪麻黄碱

麻黄碱是日本药理学之父长井长义从麻黄属（草麻黄）中提取出的一种生物碱，属苯乙胺类神经兴奋物质。麻黄碱是许多非处方感冒药的成分之一，麻黄碱能刺激肾上腺素β受体引起支气管扩张、鼻粘膜扩张和血管收缩，从而达到治疗感冒的目的。而甲基麻黄碱是麻黄碱的衍生物。(1S, 2S)-伪麻黄碱是(1R, 2S)-麻黄碱的非对映异构体，存在于非处方感冒和鼻炎药物以及医用花粉症药物(Fexofenadine Hydrochloride®和Fexofenadine Hydrochloride®)中。因为伪麻黄碱具有中枢神经兴奋作用，摄入大剂量的伪麻黄碱可导致精神亢奋和血流增加。如果它在尿液中的浓度超过规定值（麻黄碱-甲基麻黄碱>10微克/毫升，伪麻黄碱>150微克/毫升），则被视为禁用药物。

如果是西药，可以通过检查成分表来确定药物里是否含有麻黄碱，但中药和草药却难以直接判断是否含有麻黄碱。治疗感冒经常使用的葛根汤和麻黄必然含有麻黄碱。日本津村公司（日本汉方药物生产商）的一些医用汉方药有2.葛根汤加川芎辛夷，19. 小青龙汤、28. 越婢加术汤、52. 薏苡仁汤、55. 麻杏甘石汤、62. 防风通圣散、63. 五积散、78. 麻杏薏甘汤、85. 神秘汤、95. 五虎汤、127. 麻黄附子细辛汤。这些汉方药都含有麻黄碱。其中常用的有小青龙汤（用于缓解咽喉症状）和防风通圣散（用于治疗便秘和水肿，还可以用于减肥，非处方药Nicitol®）。薏苡仁汤适用于缓解肌肉和关节疼痛，一天服用的薏苡仁汤中所含的麻黄碱量换算下来约为葛根汤的一半。如果在运动后服用薏苡仁汤来缓解运动疲劳，那就是约等于服用了禁用药物。除中药可能会含有禁用药物成分外，还必须注意润喉糖可能也会含有。著名的 “浅田糖 “就含有麻黄，运动员在比赛中应避免食用。

还有中草药半夏中也含有少量的麻黄碱。日本津村公司（日本汉方药物生产商）的16. 半夏厚朴汤能够稳定心神，舒缓喉咙异物和咳嗽的症状。服用者多为女性，运动员在体育比赛中应避免服用。

半夏厚朴汤

去甲乌药碱

去甲乌药碱属异喹啉生物碱，能够兴奋中枢神经，通过刺激β2受体起到扩张支气管的作用。仔细看会发现去甲乌药碱和麻黄碱一样都具备苯乙胺骨架。广泛存在于附子、细辛、南天实、吴茱萸等草药中。其中南天实还被用来制作润喉糖，直到2017年去甲乌药碱被认定为体育违禁药物，相关生产厂家开始提醒消费者要谨慎服用。由于有太多的天然药物和汉方药含有去甲乌药碱，所以这里不能一一列出。

至于汉方药，不可能确定所含的所有具体成分，所以建议运动员停止服用所有的汉方药。

糖皮质激素（类固醇）

虽说是类固醇，但不是蛋白同化制剂。 由于下列原因，糖皮质激素被列为比赛期间的禁用药物：

用于促进新陈代谢和提高运动成绩。使人产生陶醉感。因此被禁止。

抗炎特性可能使运动员在竞技过程中即使受伤也能继续比赛

可发生感染加重、继发性肾上腺功能不全和消化性溃疡。

参考日本药剂师会网站

在患者严重过敏的情况下，可以使用糖皮质激素泼尼松龙（Prednisolone®）或复合药物Betamethasone®，但考虑到它们是体育禁用药物所以对运动员应避免使用。此外，运动员禁止口服、静脉注射、肌肉注射或经直肠使用糖皮质激素。这里值得关注的是用于治疗支气管哮喘的吸入性类固醇，所有的吸入性糖皮质激素（Ciclesonide®、Budesonide®、Fluticasone Furoate®和Fluticasone Propionate®）都被排除在禁用药物名单之外。这是因为它们没有造成像上述三点原因那样的全身影响，并且它们常作为急救药物。此外，作为日常禁用物质的β2-兴奋剂加糖皮质激素的吸入药剂（Salmeterol Xinafoate®、Budesonide®、Formoterol Fumarate Hydrate®）也是允许运动员使用的。

还有治疗痔疮药物。大多数常见的痔疮药物以糖皮质激素为主要成分，由于属于经直肠使用，因此被列为禁用药物（如Boraginol A®、Hydrocortisone®、Diflucortolone Valerate Lidocaine®、Tribenoside Lidocaine®）。非处方痔疮药的种类五花八门，因此有必要仔细查看成分表。但即使相同的品牌，有的软膏和栓剂的成分是利多卡因、甘草酸、尿囊素和醋酸生育酚，成分中并不含糖皮质激素，所以可以使用（尽管甘草酸似乎不能完全排除在违禁药品外）。不禁止在非粘膜皮肤上使用。

β阻断剂

β-受体阻断剂是用于治疗高血压和心绞痛等心脑血管疾病的药物，同时也是某些运动中禁止使用的药物之一，如射箭、汽车、高尔夫、射击，滑雪和单板滑雪。常见的β-受体阻断剂处方药包括阿替洛尔（Atenolol®）、比索洛尔（Bisoprolol Fumarate®）和卡维地洛（Carvedilol®）。之所以被禁止使用，是因为β-受体阻断剂具有镇静作用，可以缓解运动员的焦虑情绪防止激动，并且通过降低心率和血压，起到镇静心神的作用。换句话说，在上述特别需要集中注意力的比赛项目中，β-受体阻断剂能帮助远动员提高注意力，因此被禁止使用。上述的比赛项目中不乏很多高龄运动员，高龄运动员很可能正在服用降压药和其他特别值得关注的药物。其他与血压有关的药物，如利尿剂和利尿剂的复合剂以也被划为禁用药物。

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本文作者：石油醚

概要

Michael P. Doyle：美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校教授，有机化学家。

课题组主页： https://chemistry.utsa.edu/doylelab/

经历

1964年 圣托马斯大学获得化学学士学位

1968年 爱荷华州立大学获得博士学位（Professor Walter S. Trahanovsky）

1968年 伊利诺伊大学芝加哥分校博士后和讲师（Professor Jan Rocek ）

1968年-1984年 霍普学院教授

1984年-1997年 三一学院化学教授

1997年-2003年 亚利桑那大学化学系教授

2003年-2014年 马里兰大学帕克分校化学系教授

2015年-至今    德克萨斯大学圣安东尼奥分校教授

获奖经历

Henry J. Albert Award sponsored by BASF Corporation, International Precious Metals Institute (2020)

Certificate of Advancing Globalization, UTSA College of Science (2016)

Hillebrand Award, Chemical Society of Washington (2014)

2011 NOBCChE Presidential Award for Outstanding Partner in Academia (2011)

Faculty Minority Achievement Award, University of Maryland, President’s Commission on Ethnic Minority Issues (2010)

Fellow, American Chemical Society (2009)

Ida Cordelia Beam Distinguished Visiting Professor in Chemistry, University of Iowa (2009)

Fellow, Royal Society of Chemistry (2009)

Edward Leete Award from the ACS Division of Organic Chemistry (2007)

Outstanding Chemistry Alumni Award, Iowa State University (2006)

Arthur C. Cope Senior Scholar Award from the American Chemical Society (2006)

Harry and Carol Moser Award from the Santa Clara Valley Section of the ACS (2005)

Guest Professorship, Nankai University, Tianjin, PRC (2004)

Merit Award, National Institutes of Health (2003)

George C. Pimentel Award in Chemical Education of the American Chemical Society (2002)

Gilman Research Award from the Department of Chemistry, Iowa State University (2001)

Paul G. Gassman Distinguished Service Award from the ACS Division of Organic Chemistry (1998)

Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) Invitation Fellowship (1996)

James Flack Norris Award for Outstanding Achievements in the Teaching of Chemistry, Northeastern Section of the American Chemical Society (1995)

Alexander von Humboldt Senior Research Award for U.S. Scientists, Alexander von Humboldt Foundation (1995)

Fellow, American Association for the Advancement of Science (1995)

Doctor Honoris Causa of the Russian Academy of Sciences (election March 1994)

American Chemical Society Award for Research at Undergraduate Institutions sponsored by the Research Corporation (1988)

Chemical Manufacturers Association Catalyst Award (1982)

Observer for IUPAC Assembly in Warsaw, Poland, National Research Council Selection (August 1977)

Camille and Henry Dreyfus Foundation Teacher-Scholar Award (1973)

U.S. Public Health Service Fellow, Iowa State University (1966-67)

研究方向

Doyle-lab主要的研究兴趣如下：不对称催化，金属卡宾，金催化，重氮化学，药物化学，催化剂的设计与合成等（图 1 ）

图 1 Doyle-lab的研究兴趣

1.杂环和碳环化学的构建

Doyle-lab最近所发展的有机方法学，为合成大量新的化学结构创造了便利条件，如：1）其他方法难以制备的重要药物或者候选药物等化合物；2）商品化药物合成的关键中间体；3）具有药理活性的杂环化合物。Doyle教授课题组的研究正在分阶段进行，以评估生物学方面的有效性：（1）开发新的方法用于新的化学领域，（2）代表性化合物的生物活性的测定，（3）具有生物学活性药物的结构修饰。

稳定的重氮化合物使得催化化学进入了新的化学空间。烯醇重氮乙酸酯是乙烯基重氮乙酸酯的一类，可以直接从重氮乙酰乙酸酯以高收率获得稳定的重氮化合物。由于烯醇重氮乙酸酯不会发生分子内偶极环加成反应形成3H－吡唑的趋势，并且在催化环加成反应中显示出显著的多功能性，使得烯醇重氮乙酸酯的分子间环加成反应使得易于合成一个或多个氮合/或氧原子的杂环化合物成为可能（图 2）。其中以烯醇重氮乙酸酯为例，Doyle教授发展了一系列通过金属卡宾催化不对称合成碳环和杂环的反应。例如：[3+3]、[3+2]、[3+1]等的环加成反应^1-12。这一系列反应可以通过烯醇重氮乙酸酯先与金属形成金属卡宾偶极子，再与另外一分子相应的化合物环加成构建。

图 2 杂环和碳环化学的构建

2．选择性氧化^13,14

化学科学中，有机化合物的氧化反应在生物系统和工业过程中尤其重要。寻求精确控制目标分子中官能团的氧化态以及氧化反应的化学和区域选择性的研究导致了多种氧化策略和方案的发展。有机化合物氧化反应在选择性和效率方面的提高促进了多种氧化反应方面的进步，但是在降低成本和氧气为最佳氧化剂方面并没有长足的发展。其中过氧化物，尤其是氢过氧化物，对于选择性氧化的发展和理解氧气的结合的作用机理都是有效的。在己二酸己内酯[Rh₂(cap)₄]作为催化剂，叔丁基过氧化氢（TBHP）作为末端氧化剂的研究中，Doyle-lab在自由基氧化研究方面取得了实质性的进展（图 3 ），例如烯丙基氧化-Umera-Doyle反应、氧化Mannich反应和酚过氧化等。

图 3 选择性氧化

3.重氮化合物的新型转化

在狄尔斯-阿尔德反应的悠久历史中，没有二烯与重氮化合物之间[4+2]－环加成的报道实例。然而，它们的等电子丙二烯和烯酮对应物确实发生了这类反应，并受到了相当大的关注（方案3）。已经广泛研究二烯与高度极化的丙二烯的热力学协同的[4+2]-环加成反应，但是[2+2]-环加成副反应的存在严重降低了它们的合成重要性。过渡金属催化的丙二烯-二烯环加成反应的发现，但却绕开[2+2]-环加成反应，成为新工艺开发的主体。烯酮容易进行[2+2]-环加成反应和[4+2]-环加成反应，但对于后者，只能使用高活性二烯或借助合适的催化剂。Doyle-lab借助重氮化合物的的性质，不通过[4+2]-环加成反应，使其通过偶极环加成与二烯的一个双键反应，或者在氮气挤出后通过环丙烷化与二烯的一个双键反应（图 4 ）^8,15。基于上述想法，Doyle教授通过金催化获得的重氮化合物的异常反应和反应活性，为重氮化合物提供了新的明天。如吡啶-N-氧化物存在下，金（I）催化炔丙基苯基重氮乙酸酯的重排形成二烯¹⁵（图 5）。

图 4 重氮化合物新型转化

图 5 金催化催化炔丙基苯基重氮乙酸酯的重排

其他：

由于Doyle教授在硫叶立德的不对称[2,3]-σ重排反应领域的杰出贡献，该反应被冠名为Doyle-Kirmse reaction。

参考文献

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8. Qian, Y.; Xu, X.; Wang, X.; Zavalij, P. J.; Hu, W.; Doyle, M. P., Angew. Chem. Int. Ed. 2012,51(24), 5900-5903, doi: 10.1002/anie.201202525.
9. Deng, Y.; Massey, L. A.; Zavalij, P. Y.; Doyle, M. P., Angew. Chem. Int. Ed. 2017,56(26), 7479-7483, doi: 10.1002/anie.201704069.
10. Cheng, Q.-Q.; Deng, Y.; Lankelma, M.; Doyle, M. P., Chem. Soc. Rev. 2017,46(17), 5425-5443, doi:10.1039/C7CS00324B.
11. Deng, Y.; Massey, L. A.; Rodriguez Núñez, Y. A.; Arman, H.; Doyle, M. P., Angew. Chem. Int. Ed. 2017,56(40), 12292-12296, doi:.1002/anie.201706639.
12. Zheng, H.; Doyle, M. P., Angew. Chem. Int. Ed. 2019,58(36), 12502-12506, doi: 10.1002/anie.201906754.
13. Ratnikov, M. O.; Doyle, M. P., J. Am. Chem. Soc. 2013,135(4), 1549-1557, doi:10.1021/ja3113559.
14. Neff, R. K.; Su, Y.-L.; Liu, S.; Rosado, M.; Zhang, X.; Doyle, M. P., J. Am. Chem. Soc. 2019,141(42), 16643-16650, doi:10.1021/jacs.9b05921.
15. Qiu, H.; Srinivas, H. D.; Zavalij, P. Y.; Doyle, M. P., J. Am. Chem. Soc. 2016,138(6), 1808-1811, doi:10.1021/jacs.5b12877.

本文作者：芃洋雪

导言

从1977年起，世界卫生组织WHO就列出了基本药物，以优先满足流行病和基础病的需求，做到临床有效、安全，同时兼顾费用和效果。基本药物目录The Essential Medicines List (EML)，是所有国家选择药物的重要参考资料，具有极高的风险/收益比，是医疗健康事业的重要保障。意大利皮埃蒙特东方大学（Università del Piemonte Orientale）的Tracey Pirali等在药物化学顶级期刊J. Med. Chem.上发表综述，分析了基本药物目录中化学药物的化学组分和小分子化合物的主要特征：起源、立体化学、类药性，这篇评述既可以作为药物化学专业的教学工具，也可以启发新药研发。

Marta Serafini, Sarah Cargnin, Alberto Massarotti, Tracey Pirali,* Armando A. Genazzani
Essential Medicinal Chemistry of Essential Medicines
J. Med. Chem. 2020, 63, 10170-10187. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00415

正文

如果药物也有江湖，那么被纳入基本药物目录，可视为进入了龙虎榜，承认江湖地位。每种疾病都有不同的治疗方案，对应的用药也不尽相同，各个药物的结构不同、作用机制不同、处方不同，对疾病的重要程度自然也不同。如果一个药物的临床数据足够稳健，并且兼顾价格，具有较高的成本/效益，那么药物监管机构会优先将其列为基本药物。除此之外，有时也从全球健康需求出发，如出现重大传染病，价格将不是主要考察因素。因此1975年世界卫生大会（World Health Assembly，WHA）要求世界卫生组织WHO各成员国推荐品种，以甄选出基本药物，要求质高价廉，后来又兼顾发展中国家需求增加品种。时至今日，WHO依据疾病的流行病学和公共卫生需求，根据药物的临床安全有效性和效果/费用，制定了满足最基本医疗卫生需求的基本药物（Essential medicines, EMs）。

基本药物，图片来自网络

1977年WHO出版了第一份基本药物目录EML（Essential Medicines List）共205条（186个药物），现在已更新了21次，2019年的目录已达到459条。入围时，价格便宜已经不是首要因素，更多考虑临床安全有效，而且同类药只选择一个，例如众多的质子泵抑制剂中只有奥美拉唑omeprazole。通过筛选，可以避免药品名单过长，并且减少仿制药的重复研发。

我国也有自己的国家基本药物目录，现行版本为2018年版，以适应基本医疗卫生需求，而且剂型适宜，价格合理，能够保障供应，公众可公平获得药物，是各级医疗卫生机构配备使用药品的依据。

任何个人、组织或药企都可以申请某个药物或某类药物进入基本药物名录，申请资料需证明它的必需性，系统介绍所有资料和数据分析，再由专家委员会决定，如本文作者Armando A. Genazzani是第22界委员。基本药物目录是动态的，2019年共收到了65份申请，最终推荐加入28个新药，同时有 9个药物被剔除目录。

本文以最近的第21版名录为例，系统评价一下这些基本药物。

1 基本药物中有机化学药物的数量

第21版基本药物目录共有459个药物，除去诊断试剂、医疗器械、复方药物、无机药物、血液制品、生物药及前药等，共有345个有机化合物药物，如图1所示。

图1 基本药物目录中的筛选

其中116种有机药物以盐的形式成药，20种不同的盐根中，按数量前三名依次为氯化物（n = 45），钠盐（n = 29），硫酸盐（n = 14）。很多有机药物存在不同的盐，如氨氯地平氨氯地平马来酸盐\甲磺酸\苯磺酸；或不同的季铵盐，如溴化新斯的明/甲基硫酸新斯的明是，这类药物按照同一个来统计，具有相同的母体结构。

按照药物的解剖学、治疗学及化学分类法ATC编码，对这些药物进行评价，根据ATC的编码规则，第1个字母代表解剖学主族，前四名分别为J全身用抗感染药（n = 92， 27%），L抗肿瘤和免疫调节剂（n = 44, 13%），P抗寄生虫药、杀虫剂和驱虫剂（n = 39, 11%），N神经系统用药（n = 37, 11%）。

目录中，药物的上市时间也有明显特点，其中美国FDA批准药物上市的中位数是1981年，2000年后只有58个药物纳入目录。但近年来，抗丙肝药如达卡他韦、索非布韦等以及黑色素瘤癌症免疫疗法的纳武单抗，迅速登上名单。

2 基本药物的分类：

很多药物直接来源于天然产物，或者受其启发进行衍生，据此分为三组：

（1）天然产物有70个化合物。

（2） 受自然界启发的化合物有132个化合物，如对天然产物进行修饰。

（3）全新设计的化合物有143个，与天然产物的无明显关系，如图2所示。

图2 基本药物的分类

在1981-2014年间，全新设计药物占FDA批准的49%，EML中占42%。天然产物启发为（44% vs 38%），天然产物为（7% vs 20%）。

按给药途径分类，口服的有217个药物，注射有145个药物，经皮吸收的有20个药物。

3 药物和靶标的关系

对药物-靶标drug-target (DT)进行归纳，大圈表示生物学靶标，小圈代表单个药物，线代表相互作用了，颜色代表ATC编码的首字母。上图代表所有被FDA批准的药物，下图代表基本药物名录，在较低的密度下，可以看到药物和生物学靶标的密切联系。

图3 药物-靶标关系

Cluster 1为可作为代表，苯二氮卓类与GABA-A受体是类经典药物，已有十几种苯二氮卓类上市药物，治疗焦虑、癫痫、术前镇静、戒酒综合征、睡眠障碍等。在基本药物名录中，只纳入了三款苯二氮卓类药物，劳拉西泮、地西泮和咪达唑仑，但在GABA受体中，还有巴比妥类药物、氟烷、异氟烷、丙泊酚等用于麻醉。

本文翻译自日文版化学空间：中村 浩之 Hiroyuki Nakamura   原作者：cosine

翻译：Alberto Caeiro，校对：Hu Hao

中村 浩之 (Hiroyuki Nakamura，1967年-)，日本有机化学家，生物有机化学家，现为东京工业大学 科学技术创成研究院 化学生命科学研究所教授，图片：实验室介绍。

经历

• 1991 学士，东北大学 (Tohoku University)
• 1993 修士，东北大学大学院 理学研究科化学専攻
• 1993 Exchange Student，University of Wales, UK Advisor: Prof. K. Smith
• 1995 研究助理，东北大学大学院 理学研究科化学専攻
• 1995-1997 研究助理，九州大学 有机化学基础研究中心
• 1996 博士，東北大学大学院 理学研究科化学専攻
• 2002-2006 助理教授，学习院大学 理学部化学科
• 2006-2013 教授，学习院大学 理学部化学科
• 2013-现在 教授，东京工业大学
• 2015-现在 会长，日本中性子捕捉療法学会

获奖经历

• 1999 日本化学会进步奖
• 2007 癌症目标治疗学会奖励奖 (Japanese Society for Neutron Capture Therapy)

研究介绍

1. Development of new nanocarrier for boron neutron capture therapy ^[1,2]

硼中子俘获疗法（BNCT）是指对人体无害的低热中子被细胞内的硼试剂捕捉后，¹⁰B转变为¹¹B而发生裂变产生锂和α射线，从而通过α射线破坏癌细胞的新型癌症治疗方法。而Nakamura教授正致力于硼中子捕获疗法中硼纳米载体的开发。

Boron neutron capture therapy

2. Protein modification methods based on radical reaction ^[3]

Nakamura教授利用自由基物种寿命短的性质，开发了一种通过局部产生自由基来针对分子污染物的目标选择性蛋白质标记方法。特别地，该方法在含酪氨酸残基体系中有很好的效果^[3b,c]。

Selective labeling of target protein by Ru photocatalyst

3. Drug discovery based bioactive substances with new skeleton ^[4]

生物活性化合物的核心骨架开发是药物发现中的重要一环，Nakamura教授正通过有机合成方法来合成新的框架结构用于生物活性化合物设计，并对其活性进行评估，进而反馈至分子框架结构的设计与合成。

Selected examples for bioactive substances with new skeleton

参考文献

• [1] For a review, see: Nakamura H. Yakugaku Zasshi 2013, 133, 1297. DOI: 10.1248/yakushi.13-00222-5.
• [2] a. Nakamura H. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 5496. DOI: 10.1039/C9OB00584F; b. Nakamura H. J. Control. Release. 2016, 237, 160. DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.07.017.
• [3] a. Nakamura, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 8681. DOI: 10.1002/anie.201303831; b. Nakamura, H. ACS Chem. Biol. 2015, 10, 2633. DOI: 10.1021/acschembio.5b00440; c. Nakamura, H. ChemBioChem 2017, 18, 475. DOI: 10.1002/cbic.201600649.
• [4] For a review, see: Nakamura, H. Chem. Rec. 2015, 15, 616. DOI: 10.1002/tcr.201402100.

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本文作者：石油醚

概要

代明骥：（1979年出生于四川省彭州市）普渡大学副教授。有机化学家，课题组主页：https://www.chem.purdue.edu/dai/index.html

经历

• 1998-2002年  北京大学获得学士学位（杨震教授和陈家华教授）
• 2002-2004年  北京大学研究助理（杨震教授和陈家华教授）
• 2004-2008年  哥伦比亚大学博士学位（Professor Samuel J. Danishefsky）
• 2009-2012年  哈佛大学和布罗德研究所博士后研究员（Professor Stuart L. Schreiber）
• 2012-2018年  普渡大学助理教授
• 2018-        普渡大学副教授

获奖经历

• The 2018 Amgen Young Investigators’ Award
• The 2017 Chinese-American Chemistry & Chemical Biology Professors Association (CAPA) Distinguished Junior Faculty Award
• The 2016 Eli Lilly Grantee Award
• NSF CAREER Award, 2016-2021
• The 2015 Organic Letters Outstanding Author of the Year Lectureship Award
• The Thieme Chemistry Journal Award, 2015
• The Ralph E. Powe Junior Faculty Enhancement Award, ORAU, 2013
• The Ralph W. and Grance M. Showalter Research Award, 2013
• The American Cancer Society Junior Investigator Award, Purdue Center for Cancer Research, 2012
• Dissertation (Ph. D. degree) awarded with distinction, Columbia University, 2009
• The 2009 Hammett Award for the most outstanding Ph.D. student, Columbia University
• The 2009 Roche Award for Excellence in Organic Chemistry
• The Jack Miller Award for excellence in teaching by a graduate student, 2008, Columbia University
• The Guthikonda Fellowship in Organic Chemistry, 2007-2008, Columbia University
• The Bristol-Myers Squibb Graduate Fellowship in Synthetic Organic Chemistry, 2006-2007
• The Sylvia & Victor Fourman Fellowship, 2005-2006, Columbia University
• The honor of successful participants in the Challenge Cup Contest, 2000, Peking University
• The Guangcai Scholarship, 1998-1999, Peking University
• The Freshman Scholarship, 1998, Peking University
• The Outstanding Student, 1998-1999, Peking University
• The First Prize in the National Olympic Chemistry Contest Winter Camp, 1998, China
• Team member of the Chinese National Training Camp for the International Chemistry Olympiad, 1998, China
• The First Prize in the National Olympic Chemistry Contest, 1997 and 1996, China

研究方向

代明骥教授的研究计划是：有机合成的策略、方法的创新，并将其成果用于解决生物学和医学方面的重要问题，最终通过有机合成造福人类。目前课题组主要致力于下面的几个方面：1）具有治疗癌症、中枢神经系统疾病、传染病等特殊潜力的天然和非天然分子的研究；2）破解天然产物的作用机理，开发用于生物探针和新疗法的先导化合物；3）使用新的合成方法来创建新颖、多样、复杂且具有生物活性的小分子药物库。

1. 羰基化与全合成

代明骥教授课题组的主要工作之一是开发钯催化的羰基化反应的方法和策略，以简化具有生物活性的天然产物的全合成（特别是大环内酯类和螺环类天然产物的合成）。钯催化剂与廉价易得的一氧化碳生成高活性的酰基钯物种¹，然后被底物原位捕获以生成所需要的内酯，如桥连、稠环和螺环内酯类一系列天然产物²的全合成^3-8（Fig.1）。

Figure 1 羰基化与全合成

2. FGP策略与发散性全合成

代明骥教授课题组的还开发了通过FGP（Functional group pairing）策略多样化构建具有生物活性的天然产物分子骨架的一系列新方法。FGP策略的核心思想是快速高效合成具有必需官能团的关键中间体，并将根据不同的官能团调整不同的反应模式，以构建多样化的分子骨架（分子骨架可作为合成所选天然产物和有针对性的小分子化合物的平台。）目前，代明骥教授课题组使用FGP策略完成了具有重要的神经活性的lyconadin生物碱家族⁹和具有抗癌活性的新型萜烯吲哚生物碱（TIA）系列的合成¹⁰（Fig.2）。

 Figure 2 FGP策略与发散性全合成

3. 串联金催化与多环二萜的合成

多环二萜是药物开发过程中有前途的先导化合物，如 daphnane、rhamnofolane、tigliane 类二萜化合物具有抗癌、抗病毒、镇痛和神经营养作用的生物活性。但是，多环二萜的结构复杂性，天然稀缺性以及尚未阐明的生物合成和作用方式严重阻碍了它们的生物医学发展。为了释放其全部治疗潜力，代明骥教授课题组课题组针对这些复杂的生物活性天然产物及其类似物启动了功能驱动的全合成计划。目前为止，代明骥教授课题组已经开发了：1）金催化的呋喃形成和呋喃-联烯的 [4+3]环加成的串联反应以促进两种 rhamnofolane 类二萜化合物 curcusone I 和 J 的合成²；2）建立了一种 daphnane 类二萜化合物骨架的合成方法，如 kirkinine 和 K7的合成¹¹（Fig.3）。

Figure 3 串联金催化与多环二萜的合成

4. 环丙醇开环交叉偶联

烷基交叉偶联反应在药物化学、天然产物合成等领域具有重要的应用价值。烷基交叉偶联过程中常用的烷基亲核试剂多为烷基格氏试剂、烷基锌试剂和烷基硼试剂。其中一些试剂的官能团兼容性差，必须在原位或使用前立即生成，并且长期贮存不稳定。环丙醇等环状醇容易发生开环反应，可作为交叉偶联反应中的潜在亲核烷基化合物¹²。目前，代明骥教授课题组利用金属催化环丙醇开环做了很多的工作，其中包括：1）铜¹³和锰催化的环丙醇开环交叉偶联反应，在酮的β位置引入了各种基团，如CF₃¹⁴、SCF₃¹⁴、氨基¹⁵、（氟）烷基¹⁶和杂芳基；2）钯催化的环丙醇开环交叉偶联和羰基化的串联反应⁷来合成螺环内酯化合物（Fig.4）。

Figure 4 环丙醇开环交叉偶联反应

5. 双胺化合成氮杂环

饱和N-杂环化合物包括哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂烷、1,4-二氮杂烷和相关的大环化合物。含氮杂环化合物具有独特的生理和药理活性，广泛存在于天然产物和药物中。美国食品药品监督管理局（FDA）认证的一半以上的小分子治疗药物都含有氮杂环结构。其中饱和1,4-双氮杂环化合物是含氮杂环化合物重要的组成部分，如哌嗪类化合物在含氮杂环小分子药物中位列第三，目前有六十多个美国FDA认证的小分子药物含有哌嗪骨架。虽然近年来发展了大量的方法学合成1,4-双氮杂环化合物，但是这些方法往往存在一定的局限性，如原料合成困难、反应步骤冗长和重金属残留等问题，极大限制了实际应用。代明骥教授课题组基于1,4-双氮杂环化合物的结构分析，巧妙地设计了一锅法无金属催化的联烯和双胺化合物的形式[2+4]/[2+5]/[2+6]环加成反应合成哌嗪、1,4-双氮杂庚烷和1,4-双氮杂辛烷¹⁷（Fig.5）。

Figure 5 双胺化合成氮杂环

6. 药物化学与化学生物学

代明骥教授课题组与陈继新教授的小组合作，为活细胞设计并开发带有拉曼活性的新型探针分子，并通过拉曼散射（SRS）显微镜进行活体成像¹⁸（Fig.6）。目前，还与其他一些研究小组合作，以开发用于治疗传染病，癌症和神经系统疾病的新的先导分子¹⁹。 例如：在Seleem小组中，我们已经鉴定出一系列芳基异腈化合物作为有效的新型抗菌和抗真菌药物（Eur. J. Med. Chem. 2015，101，384;  Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 2926;  Bioorg. Med. Chem. 2019，27, 1845）；与Watts小组合作，确定有效和选择性的AC1抑制剂可用于慢性疼痛治疗²⁰（Org. Lett. 2015, 17, 892; Science Signaling，2017, 10, eaah5381）。

Figure 6 药物化学与化学生物学

其他

Chem－Station对代明骥教授做了题为“青年新利官方网站 –代明骥”的专访²¹

参考文献

• [1] Bai, Y., Davis, D. C. & Dai, M. Natural Product Synthesis via Palladium-Catalyzed Carbonylation. J. Org. Chem. (2017), 82, 2319-2328, doi:10.1021/acs.joc.7b00009 .
• [2] Ma, K., Martin, B. S., Yin, X. & Dai, M. Natural product syntheses via carbonylative cyclizations. Nat. Prod. Rep., (2019), 36, 174-219, doi:10.1039/C8NP00033F.
• [3] Luo, Y., Yin, X. & Dai, M. Total Synthesis of trans-Resorcylide via Macrocyclic Stille Carbonylation. J. Antibiot., (2019), 72, 482-485, doi:10.1038/s41429-019-0145-4.
• [4] Ma, K., Yin, X. & Dai, M. Total Syntheses of Bisdehydroneostemoninine and Bisdehydrostemoninine by Catalytic Carbonylative Spirolactonization. Angew. Chem. Int. Ed. (2018), 57, 15209-15212, doi:10.1002/anie.201809114.
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• [9] Yang, Y., Haskins, C. W., Zhang, W., Low, P. L. & Dai, M. Divergent Total Syntheses of Lyconadins A and C. Angew. Chem. Int. Ed. (2014), 53, 3922-3925, doi:10.1002/anie.201400416.
• [10] Yang, Y., Bai, Y., Sun, S. & Dai, M. Biosynthetically Inspired Divergent Approach to Monoterpene Indole Alkaloids: Total Synthesis of Mersicarpine, Leuconodines B and D, Leuconoxine, Melodinine E, Leuconolam, and Rhazinilam. Org. Lett. (2014), 16, 6216-6219, doi:10.1021/ol503150c.
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• [20] Ye, Z., Brust, T. F., Watts, V. J. & Dai, M. Palladium-Catalyzed Regio- and Stereoselective γ-Arylation of Tertiary Allylic Amines: Identification of Potent Adenylyl Cyclase Inhibitors. Org. Lett. (2015), 17, 892-895, doi:10.1021/ol503748t
• [21] //www.gsbet888.com/interview/2017/09/青年新利官方网站 -代明骥.html

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