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//www.gsbet888.com Sat, 10 Aug 2024 00:51:29 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 Angew：镍催化化学选择性Carbomagnesiation用于阻转选择性开环双官能团化反应方法学

//www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/angew%ef%bc%9a%e9%95%8d%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%8c%96%e5%ad%a6%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7carbomagnesiation%e7%94%a8%e4%ba%8e%e9%98%bb%e8%bd%ac%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e5%bc%80%e7%8e%af%e5%8f%8c.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/angew%ef%bc%9a%e9%95%8d%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%8c%96%e5%ad%a6%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7carbomagnesiation%e7%94%a8%e4%ba%8e%e9%98%bb%e8%bd%ac%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e5%bc%80%e7%8e%af%e5%8f%8c.html#respond CS editor Sat, 10 Aug 2024 00:51:29 +0000 研究论文介绍双官能团化轴手性镍催化阻转选择性 //www.gsbet888.com/?p=50826 作者：杉杉导读：近期，安徽农业大学的曹志超课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建。 Nickel-Catalyzed Chemoselective Carbomagnesiation for Atroposelective Ring-Opening Difunctionalization T. Sun, L. Guo, Q. Li, Z. Cao, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401756. doi: 10.1002/anie.202401756. 正文：轴手性联芳基骨架广泛存在于各类天然产物、药物、手性配体以及催化剂中。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种通过不对称催化构建阻转异构体联芳基分子的合成转化策略[1]。其中，二苯并环化合物的不对称开环官能团化是一种有效与通用的方法[2](Scheme 1, top)。然而，通过二苯并双环化合物的不对称开环双官能团化构建轴手性联芳基分子的反应方法学，目前仍有待进一步的探索。此外，二苯并双吡喃骨架也是天然产物与合成中独特的结构亚基 (Scheme 1, middle)。这里，安徽农业大学的曹志超课题组报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建 (Scheme 1, bottom)。值得注意的是，该策略促进同一分子中两个非活化C-O键的断裂，同时进行化学与对映选择性的控制。首先，作者采用peri-xanthenoxanthene 1a与p-Tol-MgBr (2a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr2(bpy)作为预催化剂，L1作为手性配体，MgBr2作为添加剂，在TBME反应溶剂中，反应温度为120 oC，反应时间为40 h，并通过酸性淬灭后，最终获得84%收率的产物4aa (89% ee)。同时，通过对化合物5aa的单晶X-射线衍射分析，进一步证明了其绝对构型为S (Figure 1)。在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列亲核试剂以及双环底物 (Figure 2)的应用范围进行深入研究。之后，该小组利用4aa作为手性元素进行了相关的不对称反应方法学的研究，进一步证明了该策略具有潜在的合成应用价值 (Figure 3)。接下来，作者对上述开环双官能团化过程的反应机理进行进一步研究 (Figure 4)。基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[3]，作者提出如下合理的反应机理 (Figure 5)。总结：安徽农业大学的曹志超课题组报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建。这一全新的双官能团化合成转化策略具有原子经济性良好、操作简单以及优良的化学选择性等优势。参考文献： [1] J. Cheng, S. Xiang, S. Li, L. Ye, B. Tan, Chem. Rev. 2021, 121, 4805. doi: 10.1021/acs.chemrev.0c01306. [2] X. Peng, A. Rahim, W. Peng, F. Jiang, Z. Gu, S. Wen, Chem. Rev. 2023, 123, 1364. doi: 10.1021/acs.chemrev.2c00591. [3] Z. Chen, C. S. […]

作者：杉杉

导读：

近期，安徽农业大学的曹志超课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建。

Nickel-Catalyzed Chemoselective Carbomagnesiation for Atroposelective Ring-Opening Difunctionalization

T. Sun, L. Guo, Q. Li, Z. Cao, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401756. doi: 10.1002/anie.202401756.

正文：

轴手性联芳基骨架广泛存在于各类天然产物、药物、手性配体以及催化剂中。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种通过不对称催化构建阻转异构体联芳基分子的合成转化策略^[1]。其中，二苯并环化合物的不对称开环官能团化是一种有效与通用的方法^[2](Scheme 1, top)。然而，通过二苯并双环化合物的不对称开环双官能团化构建轴手性联芳基分子的反应方法学，目前仍有待进一步的探索。此外，二苯并双吡喃骨架也是天然产物与合成中独特的结构亚基 (Scheme 1, middle)。这里，安徽农业大学的曹志超课题组报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建 (Scheme 1, bottom)。值得注意的是，该策略促进同一分子中两个非活化C-O键的断裂，同时进行化学与对映选择性的控制。

首先，作者采用peri-xanthenoxanthene 1a与p-Tol-MgBr (2a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr₂(bpy)作为预催化剂，L1作为手性配体，MgBr₂作为添加剂，在TBME反应溶剂中，反应温度为120 ^oC，反应时间为40 h，并通过酸性淬灭后，最终获得84%收率的产物4aa (89% ee)。

同时，通过对化合物5aa的单晶X-射线衍射分析，进一步证明了其绝对构型为S (Figure 1)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列亲核试剂以及双环底物 (Figure 2)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组利用4aa作为手性元素进行了相关的不对称反应方法学的研究，进一步证明了该策略具有潜在的合成应用价值 (Figure 3)。

接下来，作者对上述开环双官能团化过程的反应机理进行进一步研究 (Figure 4)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[3]，作者提出如下合理的反应机理 (Figure 5)。

总结：

安徽农业大学的曹志超课题组报道一种全新的手性镍催化二苯并双环衍生物与R-[Mg]试剂的化学选择性carbomagnesiation反应方法学，涉及阻转选择性开环双官能团化的过程，进而成功完成一系列轴手性联芳基分子的构建。这一全新的双官能团化合成转化策略具有原子经济性良好、操作简单以及优良的化学选择性等优势。

参考文献：

[1] J. Cheng, S. Xiang, S. Li, L. Ye, B. Tan, Chem. Rev. 2021, 121, 4805. doi: 10.1021/acs.chemrev.0c01306.
[2] X. Peng, A. Rahim, W. Peng, F. Jiang, Z. Gu, S. Wen, Chem. Rev. 2023, 123, 1364. doi: 10.1021/acs.chemrev.2c00591.
[3] Z. Chen, C. S. Wannere, C. Corminboeuf, R. Puchta, P. v. R. Schleyer, Chem. Rev. 2005, 105, 3842. doi: 10.1021/cr030088+.

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50826

手性铑催化的轴选择性合成轴手性N-芳基吡咯

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导读

轴手性联芳基化合物可作为手性试剂、催化剂、生物活性化合物以及功能材料，在有机化学中占据非常重要位置。^[1]由于轴手性N-芳基吡咯化合物具有特殊的结构和电子性质，并且能够对富含电子的芳基吡咯部分直接进行功能化，因此，N-芳基吡咯化合物正日益受到有机化学家的广泛关注。目前，轴手性N-芳基吡咯可以作为拆分外消旋体的手性试剂以及手性配位配体、手性有机催化剂等。

尽管轴手性N-芳基吡咯在有机合成中具有十分重要的地位，但是目前为止，获取轴手性N-芳基吡咯化合物的大多数方法均是利用外消旋体的手性拆分。^[2]目前利用不对称催化策略构筑N-芳基吡咯化合物仅有两例，均为谭斌课题组发展的。其中一例利用苯胺和1，4-二酮为起始原料，在Lewis酸和手性磷酸（CPA）共同催化下发生Paal-Knorr反应，进而不对称合成N-芳基吡咯（图1a）。^[3]然而该反应中催化剂用量高，反应速率慢且底物范围有限。另外一例是利用前手性或外消旋2，5-二取代N-芳基吡咯类化合物为起始底物，在CPA催化下利用去对称化或动力学拆分策略构筑高对映选择性的轴手性N-芳基吡咯（图1b），但该工作中需要在3位或4位引入大体积的丙二酸酮，仍具有一定局限性。^[4]基于以上研究背景，德国马尔堡大学化学系Eric Meggers教授发展了一例手性铑催化的高对映选择性合成N-芳基吡咯。该方法利用了手性金属铑催化剂独特的螺旋手性，提供了一个构筑结构多样的轴手性N-芳基吡咯的新方法。相关成果发表于《Angew. Chem. Int. Ed. 》上：

“Atroposelective Synthesis of Axially Chiral N-Arylpyrroles by Chiralat-Rhodium Catalysis”

Chen-Xi Ye, Shuming Chen, Feng Han, XiulanXie, Sergei Ivlev, K. N. Houk,* and Eric Meggers*

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13552-13556. DOI: 10.1002/anie.202004799

图1.不对称合成轴手性N-芳基吡咯类化合物

论文概要

作者以N-（2-异丙基苯基）-2-甲基吡咯（1a）为模型底物开展研究。该底物具有轴手性，但在室温下，两个异构体迅速相互转化。作者首先在1 mol%双环金属铑催化剂Δ-RhS的催化下，N-芳基吡咯1a与N-丙烯酰-1H-吡唑（2a）可在室温下进行反应，以53%的收率以及98%的优异对映选择性得到目标产物3aa（表1，entry 1）。作者认为造成收率较低的原因为生成了其他副产物，即底物2a的吡咯环有多重取代反应发生。在相同反应条件下，甲基取代吡唑类底物2b和2c反应较慢，且ee值略微降低，但是收率略微提高，作者认为，取代基可能增大底物位阻，抑制副产物的生成（表1，entry 2 & 3）。当反应温度降低到0 ℃时，反应时间略微加长，但是目标产物的收率和ee值均有所提高（表1，entry 4）。接下来作者对溶剂展开研究，并发现该反应对溶剂的耐受范围很广，不同溶剂下的目标产物均具有优异的ee值（表1，entry 5-8）。鉴于在CH₂Cl₂中进行反应速率最高，因此作者选择CH₂Cl₂为最佳溶剂。此外，作者也对催化剂的用量进行研究。实验表明，0.5mol%的Δ-RhS催化剂用量为最佳（表1，entry 9）。此外，催化剂的用量可降低至0.05 mol%，也能在合理反应时间内保证反应的收率和对映选择性。在没有Δ-RhS的情况下，该反应并不能发生。因此，作者最终选定0.5mol%的Δ-RhS催化剂用量、CH₂Cl₂为最佳溶剂、在0 ℃下进行反应为最佳反应条件。

表1反应条件筛选

在确定了最佳反应条件后，作者进行了底物拓展研究。首先对N-芳香吡咯类化合物的吡咯环上的不同取代基进行了研究（图2）。对于不同的2-取代吡咯，反应均能以高收率以及高对映选择性（高达99% ee）得到目标产物3aa-3d，并且可以观察到较大位阻取代基对应的产物ee值有所降低。当2，3-二烷基吡咯类进行反应时，反应仅能以中等的收率得到目标产物（3e&3f），这可能因为多取代基使吡咯环上电子密度的增加，加速了多取代副反应的发生，从而使单取代产物的收率降低。

作者也对N-芳基吡咯的苯环上不同的取代基进行了拓展研究，发现反应均能以高收率以及优异对映选择性（高达＞99% ee）得到目标产物3g-3s。值得一提的是，底物1i具有较大位阻的叔丁基，因此反应以动力学拆分过程进行，并且当底物1i的用量为2.5当量时，该反应也能以很好的收率（91%）以及对映选择性（＞99% ee）得到目标产物3i。具有多环取代的底物也能很好的适应该反应，能以很高的收率以及对映选择性得到目标产物3k、3l、3m。此外，卤素取代基也能很好的应用于该反应中，以高收率和优异对映选择性得到目标产物3o-3q，也为后续的更多偶联反应提供了可能性。苯环上具有未保护的氨基也可以进行反应，得到目标产物3r，并有可能作为手性有机催化剂使用。含有羟基、硝基的特殊底物也能很好的适应该反应，得到目标产物3n和3s。值得一提的是，产物3ad同时具有碳中心手性以及轴手性，且有很高的立体选择性（>20:1dr和>99.5%ee）。

图2底物拓展研究

作者也对该反应进行了密度泛函理论（DFT）的计算，以了解该反应的立体选择性的起源（图3）。N-芳基吡咯化合物是可以瞬时、相互转化的异构体，能够迅速外消旋化。Δ-RhS活化的丙烯酰吡唑能与两种异构体发生反应，（aS）-N-芳基吡咯（TS-1a）的反应能垒比（aR）-萘基吡咯（TS-1b）的反应能垒低2.1 kcal/mol。在TS-1b中，N-芳基吡咯上的异丙基与配体的叔丁基存在立体排斥（最近的H···H距离2.35Å），在TS-1a中没有不稳定的相互作用。

图3 密度泛函理论（DFT）计算研究

作者为了证明该反应的应用价值，对3o进行了克级合成。在标准条件下，能以88%的收率以及98%的ee值得到3o。此外，作者采用3o作为底物，进行了更多的衍生化尝试（图4）。此外，N-芳基吡唑也可以通过使用适当的还原剂进行还原。例如，NaBH₄可将3o还原为一级醇7o，并能在钯催化条件下，转化成具有膦取代的N-芳基吡咯8o。使用DIBAL-H作为还原剂，可以将7o还原为醛9o，醛9o作为理想的底物可以进一步转化为乙烯基吡咯10o。

图4衍生化反应研究

论文总结评价

德国马尔堡大学化学系Eric Meggers教授发展了一例手性铑催化的高对映选择性合成轴手性N-芳基吡咯类化合物的反应，且该反应具有优良的立体选择性以及底物适应性。烷基化的轴手性N-芳基吡咯能够通过衍生化反应实现结构的多样性转化。此外，利用DFT计算表征了反应过渡态并揭示了反应的立体选择性起源，为未来相关反应的研究奠定了基础。

参考文献

[1] Bringmann, T. Gulder, T. A. M. Gulder, M. Breuning, Chem.Rev.,2011, 111, 563-639.DOI:10.1021/cr100155e
[2] Faigl, B. Mátravölgyi, T. Holczbauer, M. Czugler, J. Madarász,Tetrahedron: Asymmetry,2011, 22, 1879-1884. DOI: 10.1016/j.tetasy.2011.10.021
[3] Zhang, J. Zhang, J. Ma, D.-J. Cheng, B. Tan, J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 1714-1717. DOI: 10.1021/jacs.6b09634
[4] Zhang, S.-H. Xiang, J. Wang, J. Xiao, J.-Q. Wang, B. Tan,Nat.Commun.,2019, 10, 566. DOI:10.1038/s41467-019-08447-z

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DFT指导下手性磷酸催化亚硝基萘的轴选择性芳烃功能化反应

//www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/08/dft%e6%8c%87%e5%af%bc%e4%b8%8b%e6%89%8b%e6%80%a7%e7%a3%b7%e9%85%b8%e5%82%ac%e5%8c%96%e4%ba%9a%e7%a1%9d%e5%9f%ba%e8%90%98%e7%9a%84%e8%bd%b4%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e8%8a%b3%e7%83%83%e5%8a%9f.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/08/dft%e6%8c%87%e5%af%bc%e4%b8%8b%e6%89%8b%e6%80%a7%e7%a3%b7%e9%85%b8%e5%82%ac%e5%8c%96%e4%ba%9a%e7%a1%9d%e5%9f%ba%e8%90%98%e7%9a%84%e8%bd%b4%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e8%8a%b3%e7%83%83%e5%8a%9f.html#respond Summer Sun, 23 Aug 2020 00:05:11 +0000 研究论文介绍 DFT 手性磷酸轴手性 //www.gsbet888.com/?p=34551 导读功能化的芳烃骨架化合物被广泛应用于试剂、催化剂、材料以及药物中。亲电芳香取代反应（通过带电的Wheland中间体），如Friedel-Crafts反应，是获取取代芳烃的经典方法。过渡金属和光催化的发展丰富了合成化学家制备不同功能化芳烃骨架的工具箱[1]。通过带负电荷的Meisenheimer加合物功能化通常依赖于硝基取代基、核苷卤素（X）或外加氧化剂（H），其适用性受到限制[2]。相关研究已经确定σH加合物的形成先于σX加合物的形成，近期，谭斌课题组利用不对称有机催化[3]和偶氮基团[4]来获取σH加合物，并有效地利用双功能手性磷酸（CPA）催化剂实现对芳烃的功能化。偶氮取代基可以构成扩展的共轭，并且其吸电子能力可以确保对芳烃进行区域选择性亲核进攻。偶氮取代基还可作为氧化剂，促进σH加合物中间体的快速分子内转化。为了进一步扩展这一概念并为芳烃功能化提供一个更通用的合成策略，原则上可以利用具有与偶氮基类似电子性质的取代基的底物。借助对一系列萘衍生物的电子结构计算，作者发现亚硝基基团对该种转化具有很大的可能性。在上述背景研究的基础上，南方科技大学谭斌课题组报道了在DFT的指导下，利用手性磷酸作为催化剂，可在温和的反应条件下，实现含有吲哚（萘酚）骨架的化合物与亚硝基萘反应，均以优秀的对映选择性得到不同轴手性化合物（图1）。相关成果发表于： DFT-Guided Phosphoric-Acid-Catalyzed Atroposelective Arene Functionalization of Nitrosonaphthalene Wei-Yi Ding, Peiyuan Yu, Qian-Jin An, Katherine L. Bay, Shao-Hua Xiang, Shaoyu Li, Ying Chen, K.N. Houk,* and Bin Tan* Chem 2020, 6, 1-14. DOI: 10.1016/j.chempr.2020.06.001 图1. DFT指导的基于亚硝基萘构筑轴手性化合物论文概要作者首先设计了一系列取代萘并进行了初步的计算筛选，以寻找最佳的取代萘作为催化不对称亲核芳香取代的模型底物。通过对电子亲和势（EA）、最低空轨道（LUMO）能量等计算，发现亚硝基萘具有很好的反应潜力。以下是其主要研究内容： A：亚硝基萘-吲哚骨架轴手性化合物：首先，以2-亚硝基萘1a与叔丁基取代的吲哚2a为模板底物，在5 mol% CPA(S)-C1作为催化剂，以二氯甲烷作为溶剂，可在室温下进行反应，产物3a并没有得到，但获得氧化产物4a（收率12%，ee为62%）和5a（收率18%，ee为65%）（表1, entry 1）。通过对催化剂、氧化剂、溶剂等条件的筛选，最终作者以1 mol%的(S)-C4作为催化剂，以O3作为氧化剂，在二氯甲烷中室温反应为最优条件（表1, entry 18）。表1. 条件筛选在获得上述最优反应条件后，作者首先对2-亚硝基萘底物进行了拓展研究。各种7-位或8-位不同基团取代的2-亚硝基萘均能较好地适应上述最佳的反应条件，并以优秀的收率和对映选择性（均＞95% ee）得到相应产物（图 2 A）。同时，作者也对具有不同取代基的吲哚进行了底物拓展的研究，当吲哚2-位叔丁基换为其他位阻较大的烷基取代基时，均以优秀的对映选择性得到目标产物，但是，当叔丁基换为其他位阻较小的烷基取代基或者苯基时，产物在反应过程中已经消旋化。因此，作者在吲哚4-位引入甲基，且2-位为苯基或者甲基取代时，进行了新的条件探索，当以CPA(S)-C20为催化剂，均能获得中等收率以及良好对映选择性的目标产物（图 2 B）。图2 A 不同取代的2-亚硝基萘拓展研究图2 B 不同取代的吲哚拓展研究 B.苯胺-吲哚骨架轴手性化合物：之后，作者对目标化合物5进行了底物拓展研究。首先，以2-亚硝基萘1a与叔丁基取代的吲哚2a为模板底物，以5 mol% CPA(S)-C4作为催化剂，以二氯甲烷作为溶剂，在室温下进行反应，可获得48%收率以及98% ee的产物5a（表2, entry 1）。通过对溶剂、催化剂、底物的比例等条件筛选，最终作者以5 mol%的(S)-C4作为催化剂，以乙酸乙酯作为溶剂，以两倍当量的1a下进行室温反应为最优条件，进行底物拓展研究（表2, entry 14）。表2苯胺-吲哚骨架轴手性化合物条件筛选在最优反应条件下，作者首先对2-亚硝基萘进行了底物拓展研究。各种7-位或8-位不同基团取代的2-亚硝基萘均能较好地适应上述最佳的反应条件，从而以中等至良好的收率和优秀的对映选择性（均＞97% ee）得到相应产物（图3 A）。同时，作者也对具有不同取代基的吲哚进行了的底物拓展研究，不同位置、不同电性取代基的吲哚均能很好的适应该反应。当吲哚2位叔丁基换为其他烷基取代基时，均能以优秀的对映选择性得到目标产物（图3 B）。图3 A不同取代的2-亚硝基萘拓展图3 B不同取代的吲哚拓展研究 NOBIN轴手性化合物：此外，作者对NOBIN类目标化合物进行了底物拓展研究（图4）。首先，以2-亚硝基萘1a与7-甲氧基-2-萘酚6a为模板底物，以10 mol% CPA(R)-C10作为催化剂，以二氯甲烷作为溶剂，DIDA作为氧化剂，在-30 °C下进行反应，并经过连续的氢化过程，获得产物7a（收率59%， ee为87%）。作者进一步对具有不同取代基的2-亚硝基萘与2-萘酚进行了底物拓展研究，均以中等至良好的收率（50-80%）以及优秀的对映选择性获得相应的目标产物（84-93% ee）。图4 NOBIN拓展研究 D：理论计算研究：作者提出了可能的反应机理，并进行了理论计算研究（图5）。在手性磷酸催化下，吲哚亲核进攻2-亚硝基萘，生成不稳定的σH加合物中间体，经过迅速的分子内转化，生成中间体I。进一步的芳构化生成中间体II，在氧化剂的存在下，可以得到目标产物4a。中间体II经过进一步的环化反应可以生成中间体III，经过β-H消除，可以得到目标产物5a。作者对反应过程进行了详细的理论计算研究，对我们认识反应过程有极大的帮助。图5 可能的催化循环论文总结评价南方科技大学谭斌课题组报道了在DFT的指导下，利用手性磷酸作为催化剂，可在温和的条件下反应，实现吲哚（萘酚）骨架化合物与亚硝基萘的反应，并获得优异对映选择性的轴手性化合物，如亚硝基萘-吲哚骨架、苯胺-吲哚骨架以及NOBIN骨架等轴手性化合物。此外，作者提出了可能的催化循环机理，并对反应过程的详细机理进行了相关的理论计算研究。参考文献 [1] Wang, P. Verma, G. Xia, J. Shi, J. X. Qiao, S. Tao, P. T. […]

导读

功能化的芳烃骨架化合物被广泛应用于试剂、催化剂、材料以及药物中。亲电芳香取代反应（通过带电的Wheland中间体），如Friedel-Crafts反应，是获取取代芳烃的经典方法。过渡金属和光催化的发展丰富了合成化学家制备不同功能化芳烃骨架的工具箱^[1]。通过带负电荷的Meisenheimer加合物功能化通常依赖于硝基取代基、核苷卤素（X）或外加氧化剂（H），其适用性受到限制^[2]。相关研究已经确定σ^H加合物的形成先于σ^X加合物的形成，近期，谭斌课题组利用不对称有机催化^[3]和偶氮基团^[4]来获取σ^H加合物，并有效地利用双功能手性磷酸（CPA）催化剂实现对芳烃的功能化。偶氮取代基可以构成扩展的共轭，并且其吸电子能力可以确保对芳烃进行区域选择性亲核进攻。偶氮取代基还可作为氧化剂，促进σ^H加合物中间体的快速分子内转化。为了进一步扩展这一概念并为芳烃功能化提供一个更通用的合成策略，原则上可以利用具有与偶氮基类似电子性质的取代基的底物。

借助对一系列萘衍生物的电子结构计算，作者发现亚硝基基团对该种转化具有很大的可能性。在上述背景研究的基础上，南方科技大学谭斌课题组报道了在DFT的指导下，利用手性磷酸作为催化剂，可在温和的反应条件下，实现含有吲哚（萘酚）骨架的化合物与亚硝基萘反应，均以优秀的对映选择性得到不同轴手性化合物（图1）。相关成果发表于：

DFT-Guided Phosphoric-Acid-Catalyzed Atroposelective Arene Functionalization of Nitrosonaphthalene

Wei-Yi Ding, Peiyuan Yu, Qian-Jin An, Katherine L. Bay, Shao-Hua Xiang, Shaoyu Li, Ying Chen, K.N. Houk,* and Bin Tan* Chem 2020, 6, 1-14. DOI: 10.1016/j.chempr.2020.06.001

图1. DFT指导的基于亚硝基萘构筑轴手性化合物

论文概要

作者首先设计了一系列取代萘并进行了初步的计算筛选，以寻找最佳的取代萘作为催化不对称亲核芳香取代的模型底物。通过对电子亲和势（EA）、最低空轨道（LUMO）能量等计算，发现亚硝基萘具有很好的反应潜力。以下是其主要研究内容：

A：亚硝基萘-吲哚骨架轴手性化合物：首先，以2-亚硝基萘1a与叔丁基取代的吲哚2a为模板底物，在5 mol% CPA(S)-C1作为催化剂，以二氯甲烷作为溶剂，可在室温下进行反应，产物3a并没有得到，但获得氧化产物4a（收率12%，ee为62%）和5a（收率18%，ee为65%）（表1, entry 1）。通过对催化剂、氧化剂、溶剂等条件的筛选，最终作者以1 mol%的(S)-C4作为催化剂，以O3作为氧化剂，在二氯甲烷中室温反应为最优条件（表1, entry 18）。

表1. 条件筛选

在获得上述最优反应条件后，作者首先对2-亚硝基萘底物进行了拓展研究。各种7-位或8-位不同基团取代的2-亚硝基萘均能较好地适应上述最佳的反应条件，并以优秀的收率和对映选择性（均＞95% ee）得到相应产物（图 2 A）。同时，作者也对具有不同取代基的吲哚进行了底物拓展的研究，当吲哚2-位叔丁基换为其他位阻较大的烷基取代基时，均以优秀的对映选择性得到目标产物，但是，当叔丁基换为其他位阻较小的烷基取代基或者苯基时，产物在反应过程中已经消旋化。因此，作者在吲哚4-位引入甲基，且2-位为苯基或者甲基取代时，进行了新的条件探索，当以CPA(S)-C20为催化剂，均能获得中等收率以及良好对映选择性的目标产物（图 2 B）。

图2 A 不同取代的2-亚硝基萘拓展研究

图2 B 不同取代的吲哚拓展研究

B.苯胺-吲哚骨架轴手性化合物：之后，作者对目标化合物5进行了底物拓展研究。首先，以2-亚硝基萘1a与叔丁基取代的吲哚2a为模板底物，以5 mol% CPA(S)-C4作为催化剂，以二氯甲烷作为溶剂，在室温下进行反应，可获得48%收率以及98% ee的产物5a（表2, entry 1）。通过对溶剂、催化剂、底物的比例等条件筛选，最终作者以5 mol%的(S)-C4作为催化剂，以乙酸乙酯作为溶剂，以两倍当量的1a下进行室温反应为最优条件，进行底物拓展研究（表2, entry 14）。

表2苯胺-吲哚骨架轴手性化合物条件筛选

在最优反应条件下，作者首先对2-亚硝基萘进行了底物拓展研究。各种7-位或8-位不同基团取代的2-亚硝基萘均能较好地适应上述最佳的反应条件，从而以中等至良好的收率和优秀的对映选择性（均＞97% ee）得到相应产物（图3 A）。同时，作者也对具有不同取代基的吲哚进行了的底物拓展研究，不同位置、不同电性取代基的吲哚均能很好的适应该反应。当吲哚2位叔丁基换为其他烷基取代基时，均能以优秀的对映选择性得到目标产物（图3 B）。

图3 A不同取代的2-亚硝基萘拓展

图3 B不同取代的吲哚拓展研究

NOBIN轴手性化合物：此外，作者对NOBIN类目标化合物进行了底物拓展研究（图4）。首先，以2-亚硝基萘1a与7-甲氧基-2-萘酚6a为模板底物，以10 mol% CPA(R)-C10作为催化剂，以二氯甲烷作为溶剂，DIDA作为氧化剂，在-30 °C下进行反应，并经过连续的氢化过程，获得产物7a（收率59%， ee为87%）。作者进一步对具有不同取代基的2-亚硝基萘与2-萘酚进行了底物拓展研究，均以中等至良好的收率（50-80%）以及优秀的对映选择性获得相应的目标产物（84-93% ee）。

图4 NOBIN拓展研究

D：理论计算研究：作者提出了可能的反应机理，并进行了理论计算研究（图5）。在手性磷酸催化下，吲哚亲核进攻2-亚硝基萘，生成不稳定的σ^H加合物中间体，经过迅速的分子内转化，生成中间体I。进一步的芳构化生成中间体II，在氧化剂的存在下，可以得到目标产物4a。中间体II经过进一步的环化反应可以生成中间体III，经过β-H消除，可以得到目标产物5a。作者对反应过程进行了详细的理论计算研究，对我们认识反应过程有极大的帮助。

图5 可能的催化循环

论文总结评价

南方科技大学谭斌课题组报道了在DFT的指导下，利用手性磷酸作为催化剂，可在温和的条件下反应，实现吲哚（萘酚）骨架化合物与亚硝基萘的反应，并获得优异对映选择性的轴手性化合物，如亚硝基萘-吲哚骨架、苯胺-吲哚骨架以及NOBIN骨架等轴手性化合物。此外，作者提出了可能的催化循环机理，并对反应过程的详细机理进行了相关的理论计算研究。

参考文献

[1] Wang, P. Verma, G. Xia, J. Shi, J. X. Qiao, S. Tao, P. T. W. Cheng, M. A. Poss, M. E. Farmer, K. S. Yeung, and J.-Q. Yu, Nature 2017, 551, 489-493. DOI: 10.1038/nature24632
[2] S. S. Wilson, M. S. Hill, M. F. Mahon, C. Dinoi, and L. Maron, Science 2017, 358, 1168-1171. DOI: 10.1126/science.aao5923
[3] W. C. MacMillan, Nature 2008, 455, 304-308. DOI: 10.1038/nature07367
[4] W. Qi, J. H. Mao, J. Zhang, and B. Tan, Nat. Chem. 2018, 10, 58-64. DOI: 10.1038/NCHEM.2866

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Pd(II)催化的不对称C-H烯基化反应构建轴手性联芳基-2-胺类化合物

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背景介绍

轴手性联芳基-2-胺类化合物及其衍生物不仅广泛存在于具有生物活性的化合物、天然产物中，还可作为手性配体或催化剂用于不对称合成中。传统的合成轴手性联芳基-2-胺类化合物的方法主要通过不对称芳基-芳基交叉偶联反应^[1]进行构建（Scheme 1a）。最近，不对称C-H活化^[2]为含N-杂芳烃及其衍生物或二苯基膦氧化物等导向基团的轴手性联芳基化合物的合成提供了一种新的思路，其中导向基团可以增强反应活性以及对产物对映选择性的控制（Scheme 1b）。然而，迄今为止仍无应用不对称C-H活化策略合成轴手性联芳基-2-胺类化合物的报道。同时，基于史炳锋课题组之前关于过渡金属Pd(II)和瞬态手性辅基（TCA）催化二芳基醛的对映选择性C-H官能团化反应的研究，浙江大学史炳锋课题组成功报道了过渡金属Pd(II)和新型手性螺环磷酸（SPA）催化含氨基直接基团的联芳基化合物的阻转选择性C-H烯基化反应，能以良好至优良的收率和对映选择性获得一系列轴手性联芳基-2-胺类化合物（Scheme 1c）。相关研究成果发表于

“Synthesis of Axially Chiral Biaryl-2-amines via Pd(II)-Catalyzed Free Amine-Directed Atroposelective C–H Olefination”

B.-B. Zhan, L. Wang, J. Luo, X.-F. Lin, B.-F. Shi* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3568. DOI: 10.1002/anie.201915674

Scheme 1 背景研究

论文概要

以2-(萘-1-基)苯胺1a与丙烯酸丁酯2a为模板底物，作者对催化剂、溶剂、氧化剂等反应条件进行反复筛选，确定最佳反应条件（Table 1）：10 mol% Pd(OAc)2为催化剂和10 mol% 新型磷酸L1配体为手性配体，1.0 equivAg₂CO₃为氧化剂，甲苯为溶剂，在40 ^oC条件下反应24小时，能以96%的收率和95%的对映选择性获得相应轴手性产物3aa。

Table 1 条件筛选

在最佳反应条件下，作者考察了烯烃和二芳基-2-胺的底物范围（Table 2）。研究发现各种丙烯酸酯、乙烯基膦酸二乙酯以及各种取代的苯乙烯都能较好的适应反应条件，能以中等至优良的收率与对映选择性对映选择性获得相应产物。各种芳基取代的2-(萘-1-基)苯胺以及二芳基-2-胺均能够与4-甲氧基苯乙烯反应，均能够中等至优良的收率与对映选择性得到相应产物。其中，具有供电子基团取代的联芳基-2-胺的反应收率高于具有吸电子基团取代的联芳基-2-胺的反应收率，然而，联芳基-2-胺中芳基上所连取代基的电子效应对于反应过程的对映选择性控制无显著影响。

Table 2 底物扩展

为了进一步验证反应的应用潜力，作者进行了克级放大合成和上述标题化合物的进一步合成转化研究（Scheme 2）。研究表明，即使将催化剂用量降至1 mmol%，扩大化反应仍能正常进行，可以65%的收率和92%的对映选择性获得(R)-3ha。通过进一步的合成转化，作者发现3ha可转化为烷基化联芳基-2-胺6ha、三氮烯类化合物7ha、手性δ-氨基酸11ha、尿素12ha以及硫脲13ha。其中，7ha还可进一步转化为相应的醛8ha。

Scheme 2标题化合物的进一步合成转化研究

论文总结评价

浙江大学史炳锋课题组成功报道了过渡金属Pd(II)和新型手性螺环磷酸催化含氨基导向基团的联芳基化合物的不对称C-H烯基化反应。各种烯烃和二芳基2-胺均能较好的适应反应条件，可以良好至优良的收率和对映选择性得到一系列轴手性联芳基-2-胺类化合物。

参考文献

[1] B. Zilate, A. Castrogiovanni, C. Sparr. ACS Catal. 2018, 8, 2981. DOI:10.1021/acscatal.7b04337
[2] (a) J. Luo, T. Zhang, L. Wang, G. Liao, Q.-J. Yao, Y.-J. Wu, B.-B. Zhan, Y. Lan, X.-F. Lin, B.-F. Shi. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6708. DOI:10.1002/anie.201902126 (b) S.-X. Li, Y.-N. Ma, S.-D. Yang, Org. Lett. 2017, 19, 1842. DOI:10.1021/acs.orglett.7b00608

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Pd催化2-芳基丙烯醛的不对称C-H烯烃化反应构建轴手性苯乙烯化合物

//www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/07/pd%e5%82%ac%e5%8c%962-%e8%8a%b3%e5%9f%ba%e4%b8%99%e7%83%af%e9%86%9b%e7%9a%84%e4%b8%8d%e5%af%b9%e7%a7%b0c-h%e7%83%af%e7%83%83%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%9e%84%e5%bb%ba%e8%bd%b4%e6%89%8b%e6%80%a7.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/07/pd%e5%82%ac%e5%8c%962-%e8%8a%b3%e5%9f%ba%e4%b8%99%e7%83%af%e9%86%9b%e7%9a%84%e4%b8%8d%e5%af%b9%e7%a7%b0c-h%e7%83%af%e7%83%83%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%9e%84%e5%bb%ba%e8%bd%b4%e6%89%8b%e6%80%a7.html#respond Summer Thu, 09 Jul 2020 00:00:32 +0000 研究论文介绍 Pd催化烯基化轴手性 //www.gsbet888.com/?p=33431 导读轴手性苯乙烯衍生物是一种新型的轴手性化合物，可作为手性配体用于不对称合成中。因此，轴手性苯乙烯衍生物的不对称合成成为化学家们关注的焦点。早期的研究主要集中在利用手性到轴手性转化的策略构建轴手性二芳基化合物。随着时代的发展，关于不对称合成轴手性芳基环己烯化合物的研究也有了一定的进展，但稳定性较低的轴手性苯乙烯衍生物的不对称合成仍然面临巨大的挑战。到目前为止，合成不对称轴手性苯乙烯衍生物的策略只有Tan课题组和Yan课题组开发的有机催化的不对称加成反应这一种[1]。最近，不对称C-H官能团化反应已经成为快速合成联芳基轴手性化合物强有力的方法。受到Yu课题组报道的瞬态手性辅基（TCA）催化不对称C-H官能团化反应构建碳中心手性化合物[2]的启发，浙江大学史炳锋课题组成功开发了利用TCA策略构建一系列联芳基轴手性化合物的报道[3]。出于对利用TCA策略构建轴手性苯乙烯衍生物的极大兴趣，史炳锋课题组成功报道了Pd催化2-芳基丙烯醛与丙烯酸丁酯的不对称C-H烯基化反应，能以良好至优秀的收率和对映选择性得到一系列轴手性苯乙烯化合物，其中大位阻的氨基酰胺作为瞬态手性辅基对反应对映选择性的控制发挥着重要作用。相关研究成果发表于 “Synthesis of Axially Chiral Styrenes via Pd-Catalyzed Asymmetric C-H Olefination Enabled by an Amino Amide Transient Directing Group” Hong Song, Ya Li, Qi-Jun Yao, Liang Jin, Lei Liu, Yan-Hua Liu, Bing-Feng Shi*Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6576. DOI: 10.1002/anie.201915949 Scheme 1 轴手性苯乙烯化合物的不对称合成论文概要以2-萘基-3-苯基丙烯醛1a和丙烯酸丁酯2a为模板底物，作者对催化剂、溶剂、添加剂等反应条件进行反复筛选，确定最佳反应条件（Table 1）：在氧气存在下，10 mol% Pd(OAc)2为催化剂，0.3 equiv TCA-1为瞬态手性辅基，1.0 equiv Co(OAc)2·4H2O和1.0 equiv BQ为共氧化剂，5 equiv (BnO)2PO2H为添加剂，HOAc/DMSO为溶剂，在40 oC条件下反应48小时，能以91%的收率和95%的对映选择性得到相应轴手性产物3aa。 Table 1 条件筛选在最佳反应条件下，作者首先考察了丙烯醛的底物范围。2-甲基、乙基、异丙基取代的肉桂醛衍生物能较好地适应上述最佳条件，能以良好的收率和良好至优良的对映选择性得到相应产物，但2-丁氧基取代的肉桂醛衍生物则只能得到外消旋产物。各种4位取代的2-萘基-3-苯基丙烯醛以及各种供电子基团取代的肉桂醛衍生物均能较好的适应上述反应条件，能以中等至良好的收率和优良的阻转选择性获得相应产物，但大位阻叔丁基等烷基取代的肉桂醛衍生物只能以相对较低的收率获得相应产物。接下来，作者对烯烃的底物范围进行了考察（Table 2）。各种丙烯酸酯、烯基膦酸酯、苯磺酸酯、各种吸电子基团取代的苯乙烯以及天然产物衍生的丙烯酸酯都能够与2-异丙基取代的肉桂醛衍生物反应，并且以良好的收率和优良的对映选择性相应轴手性产物。同时，脂肪族烯烃也能适应上述反应条件，然而，只能以较低的收率和优良的对映选择性得到相应产物。 Table 2 底物扩展为了证明反应的应用潜力，作者进行了克级放大合成反应和一系列相应轴手性产物的合成转化。扩大化反应能正常进行，能以84%的收率和98%的对映选择性得到化合物3db。3db可被被氧化为相应的羧酸产物或可选择性还原醛基，生成相应的醇。3db的酯基可发生水解反应，得到相应的羧酸产物。同时，Co(III)和产物4dl能作为催化剂催化Matsunaga课题组[4]报道的硫酰胺的对映选择性C(sp3)-H酰胺化反应，能以73%的收率和64%的对映选择性得到相应产物。论文总结评价浙江大学史炳锋课题组成功报道了Pd催化2-芳基丙烯醛与丙烯酸丁酯的不对称C-H官能团化反应，能以良好至优秀的收率和阻转选择性得到一系列轴手性苯乙烯化合物，其中，大位阻的氨基酰胺作为瞬态手性辅基对反应阻转选择性的控制发挥着重要作用。参考文献 [1] (a) S.-C. Zheng, S. Wu, Q. Zhou, L. W. Chung, L. Ye, B. Tan, Nat. Commun. 2017, 8, 15238. DOI: 10.1038/ncomms15238. (b) S. Jia, Z. Chen, N. Zhang, Y. Tan, Y. Liu, J. Deng, H.-L. Yan, […]

导读

轴手性苯乙烯衍生物是一种新型的轴手性化合物，可作为手性配体用于不对称合成中。因此，轴手性苯乙烯衍生物的不对称合成成为化学家们关注的焦点。早期的研究主要集中在利用手性到轴手性转化的策略构建轴手性二芳基化合物。随着时代的发展，关于不对称合成轴手性芳基环己烯化合物的研究也有了一定的进展，但稳定性较低的轴手性苯乙烯衍生物的不对称合成仍然面临巨大的挑战。到目前为止，合成不对称轴手性苯乙烯衍生物的策略只有Tan课题组和Yan课题组开发的有机催化的不对称加成反应这一种^[1]。

最近，不对称C-H官能团化反应已经成为快速合成联芳基轴手性化合物强有力的方法。受到Yu课题组报道的瞬态手性辅基（TCA）催化不对称C-H官能团化反应构建碳中心手性化合物^[2]的启发，浙江大学史炳锋课题组成功开发了利用TCA策略构建一系列联芳基轴手性化合物的报道^[3]。出于对利用TCA策略构建轴手性苯乙烯衍生物的极大兴趣，史炳锋课题组成功报道了Pd催化2-芳基丙烯醛与丙烯酸丁酯的不对称C-H烯基化反应，能以良好至优秀的收率和对映选择性得到一系列轴手性苯乙烯化合物，其中大位阻的氨基酰胺作为瞬态手性辅基对反应对映选择性的控制发挥着重要作用。相关研究成果发表于

“Synthesis of Axially Chiral Styrenes via Pd-Catalyzed Asymmetric C-H Olefination Enabled by an Amino Amide Transient Directing Group”

Hong Song, Ya Li, Qi-Jun Yao, Liang Jin, Lei Liu, Yan-Hua Liu, Bing-Feng Shi*Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6576. DOI: 10.1002/anie.201915949

Scheme 1 轴手性苯乙烯化合物的不对称合成

论文概要

以2-萘基-3-苯基丙烯醛1a和丙烯酸丁酯2a为模板底物，作者对催化剂、溶剂、添加剂等反应条件进行反复筛选，确定最佳反应条件（Table 1）：在氧气存在下，10 mol% Pd(OAc)₂为催化剂，0.3 equiv TCA-1为瞬态手性辅基，1.0 equiv Co(OAc)₂·4H₂O和1.0 equiv BQ为共氧化剂，5 equiv (BnO)₂PO₂H为添加剂，HOAc/DMSO为溶剂，在40 ^oC条件下反应48小时，能以91%的收率和95%的对映选择性得到相应轴手性产物3aa。

Table 1 条件筛选

在最佳反应条件下，作者首先考察了丙烯醛的底物范围。2-甲基、乙基、异丙基取代的肉桂醛衍生物能较好地适应上述最佳条件，能以良好的收率和良好至优良的对映选择性得到相应产物，但2-丁氧基取代的肉桂醛衍生物则只能得到外消旋产物。各种4位取代的2-萘基-3-苯基丙烯醛以及各种供电子基团取代的肉桂醛衍生物均能较好的适应上述反应条件，能以中等至良好的收率和优良的阻转选择性获得相应产物，但大位阻叔丁基等烷基取代的肉桂醛衍生物只能以相对较低的收率获得相应产物。

接下来，作者对烯烃的底物范围进行了考察（Table 2）。各种丙烯酸酯、烯基膦酸酯、苯磺酸酯、各种吸电子基团取代的苯乙烯以及天然产物衍生的丙烯酸酯都能够与2-异丙基取代的肉桂醛衍生物反应，并且以良好的收率和优良的对映选择性相应轴手性产物。同时，脂肪族烯烃也能适应上述反应条件，然而，只能以较低的收率和优良的对映选择性得到相应产物。

Table 2 底物扩展

为了证明反应的应用潜力，作者进行了克级放大合成反应和一系列相应轴手性产物的合成转化。扩大化反应能正常进行，能以84%的收率和98%的对映选择性得到化合物3db。3db可被被氧化为相应的羧酸产物或可选择性还原醛基，生成相应的醇。3db的酯基可发生水解反应，得到相应的羧酸产物。同时，Co(III)和产物4dl能作为催化剂催化Matsunaga课题组^[4]报道的硫酰胺的对映选择性C(sp³)-H酰胺化反应，能以73%的收率和64%的对映选择性得到相应产物。

论文总结评价

浙江大学史炳锋课题组成功报道了Pd催化2-芳基丙烯醛与丙烯酸丁酯的不对称C-H官能团化反应，能以良好至优秀的收率和阻转选择性得到一系列轴手性苯乙烯化合物，其中，大位阻的氨基酰胺作为瞬态手性辅基对反应阻转选择性的控制发挥着重要作用。

参考文献

[1] (a) S.-C. Zheng, S. Wu, Q. Zhou, L. W. Chung, L. Ye, B. Tan, Nat. Commun. 2017, 8, 15238. DOI: 10.1038/ncomms15238. (b) S. Jia, Z. Chen, N. Zhang, Y. Tan, Y. Liu, J. Deng, H.-L. Yan, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7056. DOI: 10.1021/jacs.8b03211 (c) Y. Tan, S.-Q. Jia, F.-L. Hu, Y.-D. Liu, L. Peng, D.-M. Li, H.-L. Yan, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16893. DOI: 10.1021/jacs.8b09893
[2] F-L. Zhang, K. Hong, T.-J. Li, H. Park, J.-Q. Yu, Science, 2016, 351,252. DOI: 10.1126/science.aad7893
[3] G. Liao, H.-M. Chen, Y.-N. Xia, B. Li, Q.-J. Yao, B.-F. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11464. DOI: 10.1002/anie.201906700
[4] S. Fukagawa, Y. Kato, R.Tanaka, M. Kojima, T. Yoshino, S. Matsunaga, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1153. DOI: 10.1002/anie.201812215

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钯催化炔丙醇衍生物与有机硼酸的不对称偶联反应合成四取代联烯

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丙二烯是一类重要的不饱和烃，因其具有轴手性而受到化学家们的广泛关注。过渡金属催化炔丙醇衍生物和有机金属试剂的交叉偶联反应是合成外消旋丙二烯的重要方法。到目前为止，以光学纯的炔丙醇衍生物和有机金属试剂作为起始原料通过手性转移策略合成手性丙二烯的策略已经有了一定的发展，但过渡金属催化炔丙醇衍生物与硬亲核试剂的偶联反应一般是合成手性炔类化合物化合物[1]（Scheme 1, path a），还没有关于过渡金属催化交叉偶联反应合成手性联烯化合物的报道[2]（Scheme 1, path b）。最近，张俊良课题组开发出了一种新型的手性亚磺酰胺膦配体，在对映选择性控制方面具有巨大的潜力。在上述背景的基础上，复旦大学麻生明、钱辉课题组和张俊良团队共同报道了钯和Ming-Phos配体催化外消旋的炔丙醇衍生物与有机硼酸发生不对称偶联反应，能以中等至良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列手性联烯化合物。相关研究成果发表于

“Pd-Catalyzed Enantioselective Syntheses of Trisubstituted Allenes via Coupling of Propargylic Benzoates with Organoboronic Acids”

Wang, H.; Luo, H.; Zhang, Z.-M.; Zheng, W.-F.; Yin, Y.; Qian, H.* Zhang, J.* Ma, S.* J. Am. Chem. Soc. 2020, Early View. DOI: 10.1021/jacs.0c02876

Scheme 1 背景研究

论文作者介绍

麻生明院士

研究经历

1982.09 – 1986.07，杭州大学化学系，学士；
1986.09 – 1990.12，中国科学院上海有机化学研究所，博士(导师：陆熙炎院士)。
1990.12 – 1992.09　中国科学院上海有机化学研究所，助理研究员、副研究员
1992.09 – 1993.10，瑞士苏黎世联邦理工大学(ETH)，博士后；
1993.10 – 1997.03，美国普渡大学(Purdue University)，博士后；
1997.03 – 1997.09，中国科学院上海有机化学研究所，副研究员；
1997.09 – 2003.02，中国科学院上海有机化学研究，实验室主任，研究员；
2007.10，任华东师范大学，教授；中科院上海有机所特聘研究员，浙江大学和香港中文大学兼职教授；
2008.09，当选为第三世界科学院院士；
2009.11，担任金属有机化学国家重点实验室学术委员会主任；
2014.1，出任浙江大学理学部主任，同年全职加入复旦大学化学系。

获奖及荣誉

1991年，获中科院院长奖学金特别奖
1994年，获Research Accomplishments Award
1997年，获中国科学院自然科学一等奖(排名第二)
1999年，获中国科学院青年科学家奖一等奖
1999年，获求是基金杰出青年学者奖
1999年，获国家自然科学二等奖 (排名第二)
1999年，获中国科学院十大杰出青年
1999年，获中国化学会青年化学奖
2000年，获Young Scholar Travel Grant Award for the 2000 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies, American Chemistry Society 2003年，获全国留学回国人员成就奖
2003年，获中国科学院优秀研究生导师奖
2004年，获上海优秀留学回国人才
2004年，获中国科学院优秀研究生指导教师
2004年，获Mr. and Mrs. Sun Chan Memorial Award in Organic Chemistry
2004年，获中国化学会有机化学专业委员会“有机合成创造奖”
2004年，获国家重点实验室计划先进个人
2004年，获上海市科技进步一等奖(排名第一)
2004年，获第五届上海市自然科学牡丹奖
2005年，获OMCOS-Springer Award
2006年，获国家自然科学二等奖(排名第一)
2006年，获中科院研究生院优秀教育工作者
2007年，获2004-2006年度上海市劳动模范称号
2008年，获第三届中国化学会黄耀曾金属有机化学奖
2008年，获中国科学院优秀研究生指导教师奖
2009年，获中国科学院优秀研究生指导教师奖
2010年，获上海市自然科学奖一等奖

研究领域

金属有机化学
自由基化学
多步合成

论文概要

以1-苯基庚-2-炔基碳酸甲酯（1a-A）和苯硼酸2a为模板底物，作者对1-苯基庚-2-炔基碳酸甲酯的离去基团、钯催化剂、手性配体以及溶剂等反应条件进行反复筛选，确定最优反应条件：氮气保护条件下，以离去基团为Bz的消旋1a和苯硼酸2a为模板底物，5 mol% Pd(dmdba)₂和12 mol% Ming-Phos配体L46为催化剂，2.0 equiv H₂O为添加物，c-Hex/MTBE为溶剂，在23℃条件下反应24小时，能以74%的收率和93%的对映选择性得到手性联烯3aa。

在最优反应条件下，作者对苯硼酸的底物范围进行了考察（Scheme 2）。各种邻、间、对位芳基取代、各种芳杂环取代、烯丙基取代以及环烯基取代的苯硼酸就均能较好的适应反应条件，能以中等至良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。但甲基取代或环丙烯取代的苯硼酸不能适应反应条件，不能得到相应产物。

Scheme 2 底物扩展

紧接着，作者考察了炔丙醇的底物范围（Scheme 3）。R¹取代基为各种取代的芳基或R¹取代基为各种链状烷烃以及烯丙基的炔丙醇均能较好的适应反应条件，能以良好至优秀的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。但当R¹取代基为非芳基或R³取代基为甲基时，反应不能正常进行。

Scheme 3 底物扩展

为了证明反应的应用潜力，作者还进行了衍生化反应（Scheme 4）。烯基丙二烯（R,E）-3al和3ao可进一步与N-甲基马来酰亚胺和顺丁烯二酸酐发生DA反应，能以优秀的对映选择性和非对映选择性得到具有连续三个手性中心的双环产物4、5和6。此外，通过一锅法也可以优异的非对映选择性得到三环化合物7和8。同时，作者对该反应进行了计算，计算结果表明该反应同时存在动态动力学拆分和动力学拆分两种过程。

Scheme 4 衍生反应

论文总结评价

复旦大学麻生明、钱辉课题组和张俊良团队共同报道了钯和Ming-Phos配体催化外消旋的炔丙醇衍生物与有机硼酸发生不对称偶联反应，能以中等至良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列手性联烯化合物。同时，计算结果表明该反应同时存在动态动力学拆分和动力学拆分两种过程，但水在反应中的作用还有待进一步研究。

参考文献

[1] Oelke, A. J.; Sun, J.; Fu, G. C. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 2966-2969. DOI: 10.1021/ja300031w
[2] (a) Wang, Y.; Zhang, W.; Ma, S. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11517-11520; DOI: 10.1021/ja406135t (b) Liu, Z.-L.; Yang, C.; Xue, Q.-Y.; Zhao, M.; Shan, C.-C.; Xu, Y.-H.; Loh, T.-P. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 16538-16542. DOI: 10.1002/anie.201908343

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有机所梅天胜教授课题组JACS：电化学镍催化不对称成合成联芳基阻转异构体

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本文作者：杉杉

导读

近日，有机所梅天胜教授课题组在美国化学学会杂志（Journal of the American Chemical Society）发表论文报道了在镍催化下，通过电化学还原途径（电流作为还原剂），实现芳基溴化物的不对称自偶联反应，获得多种高收率的手性联芳基衍生物。此外，在无电流的相同反应条件下，使用其它金属还原剂（如Mn、Zn），收率明显降低，从而说明了过渡金属催化和电化学相结合能够增强反应性。

Enantioselective Ni-Catalyzed Electrochemical Synthesis of BiarylAtropisomers

Hui Qiu, Bin Shuai, Yun-Zhao Wang, Dong Liu, Yue-Gang Chen, Pei-Sen Gao, Hong-Xing Ma, Song Chen, and Tian-Sheng Mei*

J. Am. Chem. Soc. ASAP DOI: 10.1021/jacs.9b13117

正文

轴向手性联芳基化合物广泛存在于配体、有机催化剂和天然产物中。在过去十年中，已报道多种方法来合成阻转异构体的联芳基化合物，包括过渡金属催化芳基卤化物与芳基金属化合物（有机镁、有机锌、有机硼或有机铟试剂）之间的偶联反应（Scheme 1a, left）。通常，芳基金属试剂由相应的芳基卤化物制备，因此若将两个芳基卤化物直接进行对映选择性还原偶联反应，则可一步合成轴向手性联芳基化合物，同时体现了经济性的特点。尽管Ni催化（Mn、Zn或Mg粉末作为还原剂）两个芳基卤的还原偶联反应已被大量研究，但对映选择性的研究却很少。据文献查阅，Xu、Lin在2010年共同报道了关于使用手性BINOL的单齿亚磷酰胺配体，合成手性联芳基衍生物，但ee值中等（高达68％ee）。另外，2-萘酚的不对称氧化自偶联反应也是合成BINOL的有效方法（Scheme 1a, right）。但是，对于3,3′-二芳基BINOLs（作为各种基于BINOL的手性配体的优选骨架），很少通过3-芳基取代基的萘经对映选择性氧化偶联来合成。据文献查阅，仅有Katsuki课题组使用铁催化剂，在3位无取代基的时，获得较低ee值的产物。因此，仍需一种简单的可合成BINOL和3,3′-二芳基取代BINOL的通用方法。而镍催化芳基卤化物不对称还原偶联反应，具有广泛的底物范围，可作为上述合成联芳基化合物补充。此外，基于对电化学的持续研究，在此，有机所梅天胜教授课题组，提出是否可将阴极还原（电流作为还原剂）与过渡金属催化相结合，实现芳基卤化物的不对称还原自偶联反应。通过大量的研究作者发现，在电化学镍催化下，使用手性吡啶恶唑啉配体，可实现芳基溴化物不对称还原自偶联反应（第一个例子），获得多种具有高收率和对映选择性的联芳基衍生物（Scheme 1b）。

首先，作者以1-溴-2-甲氧基萘（1a）作为模型底物，在6 mA恒流无隔膜电解槽中，使用1当量NaI，10 mol％的NiCl₂•glyme作为催化剂，DMF作为溶剂，对手性配体进行了筛选（Table 1）。根据Fu课题组总结，pybox、box和pyrox分子作为Ni催化有机金属试剂与烷基亲电试剂交叉偶联反应的首选手性配体。不幸的是，BINAP（L1）、Ph-pybox（L2）、i-Pr-box（L3）和i-Pr-biox配体（L4）均未获得所需联芳基产物2a。然而，当使用i-Pr-⁶Me-pyrox配体L5时，获得3％收率的产物3a（15％ee）。受此启发，作者开始对吡啶和恶唑啉环取代基（L6–L15）进行了研究。反应结果表明（L5–L8），具有茚满的恶唑啉配体L8可将ee提高至53％。同时，对吡啶环取代基研究中表明，包括Et（L9）、n-Pr（L10）、环丙基（L11）和环戊基（L12）在内的其他取代基，均可将ee进一步提高。此外，由于苄基比甲基更易去除，因此选择了底物1b作为电化学还原偶联的底物。当使用L12时，可将ee进一步提高至90％。随后，再对具有不同环尺寸的吡啶取代基的研究中发现，环己基取代的L13可获得高达93％ee的产物2b。

紧接着，作者以1-溴-2-(苄氧基)-1-萘（1b）作为模型底物，使用L13作为手性配体，对反应的收率进行了研究（Table 2）。在该电化学还原偶联反应中，脱溴产物3b作为主要的副产物（水解导致）。因此，加入4Å分子筛可抑制副反应的发生，获得65％收率的产物2b，ee为93％（entry 2），而无分子筛时，收率仅为10％（entry 1）。而其它的干燥剂（如Na₂SO₄和MgSO₄），对反应无效（entries 3-4）。而使用其它的Ni催化剂（如NiI₂、Ni(acac)₂），收率均有所降低（entries 5-6）。反应溶剂的改变也会导致收率和对映选择性降低（entry 7）。而对电极材料的筛选中，牺牲Fe阳极效果最佳（entries 8-9）。而对电解质（如n-Bu₄NI和n-Bu₄NPF₆）的筛选中，收率和对映选择性均有所降低（entries 10-11）。此外，为了进一步减少反应体系中水分效应，作者进行了放大实验，结果表明，产物的ee略微下降（88％ee），但收率（81％）不受影响。同时，若将温度降低到0℃可将收率和ee进一步提高（entry 13）。最后，对照实验表明，镍催化剂和电流对于该反应至关重要（entries 14-15）。而在其他条件相同时，在没有电流的情况下，使用化学计量的Mn或Zn粉末均会导致收率降低（entries 16-17）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对萘底物1的范围进行了扩展（Table 3）。反应结果表明，含有烷基、醚、烯烃、硼、酯、氯等官能团的萘底物，均具有良好的耐受性，从而获得良好的收率和对映选择性的产物2b–2n。同时，带有3-芳基取代基的萘溴化物，也获得相应的联芳基产物2o–2ac。因此，该电化学还原偶联反应也为BINOL和3,3′-二芳基BINOL的合成，提供了一种更具价值的替代方法。此外，使用Mn作为还原剂时，通常导致收率较低。而使用单芳基溴化物时，产物2ad和2ae收率略有降低。使用2-苯基酯官能化的溴萘1af时，对映选择性大大降低。使用8-溴喹啉底物时，获得中等收率的产物2ag。

此外，在温和的反应条件下，产物很容易进行氢化，从而进行脱保护（Scheme 2）。如2x进行氢化后，获得具有良好收率的游离BINOL产物4，而不会破坏对映选择性。

为了进一步了解反应的机理，作者首先制备了二聚体[NiCl₂(pyrox)]₂配合物5，其结构通过X-射线分析确定（Scheme 3）。此外，配合物5具有三个还原峰（相对于Ag/Ag⁺的还原峰为–1.52 V，–1.70 V和–2.02 V），分别对应Ni(I)，Ni(0)和[Ni(0)pyrox]^•^ˉ（Figure 1）。而底物1p的还原电势相对于Ag/Ag⁺约为-2.30 V和-2.64 V，表明在该电化学还原偶联反应中，Ni(II)催化剂可能优先被芳族卤化物还原。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，通过阴极还原将Ni(II)催化剂还原为Ni(0)，再与芳基溴化物进行氧化加成，形成芳基Ni(II)配合物。紧接着，通过电化学还原将其还原为芳基Ni(I)配合物。随后，经氧化加成形成Ni(III)配合物。最后，经还原消除获得联芳基产物以及Ni(I)配合物。同时，Ni(I)配合物可以通过阴极还原将其还原为Ni(0)，从而完成催化循环。

总结

有机所梅天胜教授课题组报道了在镍催化下，通过电化学还原途径（电流作为还原剂），实现芳基溴化物的不对称自偶联反应（第一个例子），获得多种高收率的手性联芳基衍生物。此外，该电化学还原偶联反应也为BINOL和3,3′-二芳基BINOL的合成，提供了一种更具价值的替代方法。

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手性磷酸催化N-芳基醌类化合物的不对称卤化反应构建轴手性二芳基胺类化合物

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轴手性化合物广泛存在于药物和天然产物中，因而，轴手性化合物的合成受到化学家们的广泛关注。目前关于联芳基、苯甲酰胺以及苯胺类轴手性化合物的合成已经取得了不错的进展，但同样重要的轴手性二芳基胺类化合物的合成被很大程度被忽略了(Scheme 1A)。Kawabata课题组^[1]成功构建了一系列分子内具有N-H-N氢键的轴手性二芳基胺类化合物，但该类化合物对分子内氢键的长度极其敏感，若去掉芳基上的吸电子基，相应化合物的立体化学稳定性则会迅速降低(Scheme 1B)。最近，Clayden课题组^[2]构建了分子内无氢键作用的轴手性二芳基胺类化合物，但这类化合物在室温条件下都会迅速消旋化(Scheme 1B)。为了开发新的有效合成立体化学稳定的轴手性二芳基胺类化合物，美国圣地亚哥州立大学Gustafson课题组首次报道了手性磷酸催化N-芳基醌类化合物的不对称卤化反应，能以良好至优秀的收率和选择性得到一系列轴手性二芳基胺类化合物。同时，作者发现构建的轴手性二芳基胺类化合物分子内存在N-H-O氢键,所以该类化合物能稳定存在。

“Catalytic Atroposelective Synthesis of N‑Aryl Quinoid Compounds”

Vaidya, S. D.; Toenjes, S. T.; Yamamoto, N.; Maddox, S. M.; Gustafson, J. L.* J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2198-2203. DOI: 10.1021/jacs.9b12994

Scheme 1. 研究背景

论文作者介绍

Jeffrey L. Gustafson

研究经历

2006, B.S., Chemistry; San Diego State University;
2011, Ph.D., Organic Chemistry; Yale University;
2011-2013, NIH Postdoctoral Fellow; Yale University.

研究内容

(a) The development of chemical methodologies that enable the enantioselective synthesis of complex molecules; (b) The application of these methodologies to access new selective small molecule probes pertaining to aberrant protein phosphorylation; and (c) The design, synthesis and evaluation of small molecule vanadate complexes as phosphatase inhibitors.

论文概要

以N-芳基醌类化合物1a和NBS作为模板底物，作者对各种反应条件进行反复筛选，确定最佳条件为(Table 1)：10 mol％ 3j为最优催化剂，甲苯和正己烷的混合溶剂为最优溶剂，4Å分子筛为添加物，在24^oC条件下反应12 h，能以95%的收率和92的对映选择性得到相应产物3a。

Table 1. 条件筛选

在最优反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察。各种2,4-二芳基取代、杂环、萘换取代、2-芳基-4-氯取代的N-芳基醌均能较好的适应反应条件，能以良好至优秀的收率和对映选择性得到相应轴手性二芳基胺类化合物。但N-芳基醌6位的叔丁基换成异丙基或三氟甲基，相应产物的对映选择性明显降低。若将NBS换成NCS或NIS，其相应产物的对映选择性也会降低。同时，若将N-芳基醌中的氮原子保护住，则反应不能正常进行。

随后，为了证明反应的应用潜力，作者又进行了一系列衍生反应。2b中的氮在碱性条件下可被Ts基团取代，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到化合物4。同时，2b发生偶联反应，可以中等的收率和优秀的对映选择性得到化合物5。

Scheme 2. 衍生反应

论文总结评价

美国圣地亚哥州立大学Gustafson课题组首次报道了手性磷酸催化N-芳基醌类化合物的不对称卤化反应，能以良好至优秀的收率和选择性得到一系列轴手性二芳基胺类化合物。同时，作者发现构建的轴手性二芳基胺类化合物分子内存在N-H-O氢键,所以该类化合物能稳定存在。该策略为高效合成轴手性二芳基胺类化合物提供了一种新方法。

参考文献

[1] (a) Kawabata, T.; Jiang, C.; Hayashi, K.; Tsubaki, K.; Yoshimura, T.; Majumdar, S.; Sasamori, T.; Tokitoh, N. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 54-55. DOI: 10.1021/ja808213r (b) Hayashi, K.; Matubayasi, N.; Jiang, C.; Yoshimura, T.; Majumdar, S.; Sasamori, T.; Tokitoh, N.; Kawabata, T. J. Org. Chem. 2010, 75, 5031-5036. DOI: 10.1021/jo100586b
[2] Costil, R.; Dale, H. J. A.; Fey, N.; Whitcombe, G.; Matlock, J. V.; Clayden, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12533-12537. DOI: 1002/anie.201706341

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有机磷酸催化对醌的不对称直接加成反应合成轴手性芳基醌类化合物

//www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/06/%e6%9c%89%e6%9c%ba%e7%a3%b7%e9%85%b8%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%af%b9%e9%86%8c%e7%9a%84%e4%b8%8d%e5%af%b9%e7%a7%b0%e7%9b%b4%e6%8e%a5%e5%8a%a0%e6%88%90%e5%8f%8d%e5%ba%94%e5%90%88%e6%88%90%e8%bd%b4%e6%89%8b.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/06/%e6%9c%89%e6%9c%ba%e7%a3%b7%e9%85%b8%e5%82%ac%e5%8c%96%e5%af%b9%e9%86%8c%e7%9a%84%e4%b8%8d%e5%af%b9%e7%a7%b0%e7%9b%b4%e6%8e%a5%e5%8a%a0%e6%88%90%e5%8f%8d%e5%ba%94%e5%90%88%e6%88%90%e8%bd%b4%e6%89%8b.html#respond Summer Wed, 10 Jun 2020 00:22:08 +0000 研究论文介绍手性磷酸苯醌轴手性 //www.gsbet888.com/?p=32527 轴手性联芳基二醇骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子、有用的手性配体以及催化剂中（Figure 1a），因此，轴手性联芳基二醇化合物的合成受到广泛关注且已经取得了不错的进展。过渡金属催化2-萘酚衍生物的氧化偶联反应是构建C2-对称轴手性联萘酚衍生物最直接有效的方法，但该策略不能有效的合成非C2-对称轴手性联萘酚衍生物。Katsuki课题组、Pappo课题组以及Tu课题组开发出了一些合成办法，但寻找新的合成非C2-对称轴手性联萘酚衍生物的方法仍然具有重要意义（Figure 1b）。最近，谭斌课题组[1]、Kurti课题组[2]和Bella课题组[3]成功实现了应用有机催化亲核加成、中心-轴向手性转换策略将醌或亚氨醌可作为苯酚的前体用于非C2-对称轴手性联萘酚衍生物的合成，但这些策略中醌及其衍生物的底物范围比较局限。在上述背景研究的基础上，南方科技大学谭斌团队和向少华团队共同报道了手性磷酸催化对醌与2-萘酚发生直接亲核加成反应，能以良好至优秀的收率得到一系列轴手性芳基醌化合物（Figure 1c）。同时，在手性磷酸催化作用下，2-氯-1,4-萘醌类似物还可与吲哚发生亲核加成反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列轴手性吲哚萘醌化合物。相关研究成果发表于 “Organocatalytic Enantioselective Synthesis of Atropisomeric Aryl-p-quinones: Platform Molecules for Diversity-oriented Synthesis of Biaryldiols” Chen, Y.-H.; Li, H.-H.; Zhang, X.; Xiang, S.-H.; * Li, S.; Tan, B.* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, Early View. DOI: 10.1002/anie.202004671 Figure 1 背景研究论文概要作者以1,4-苯醌1a和和2-萘酚2为模板底物，通过对催化剂、溶剂以及氧化剂等反应条件反复筛选，确定了两种最优条件（Figure 2）：A)酯基取代的对醌与8-碘-2-萘酚为模板底物，(R)-CPA1为催化剂，CH2Cl2为溶剂，在-78℃条件下反应24小时后，再加入1.2 equiv 外源性氧化剂DDQ的CH2Cl2溶液，在-78℃条件下反应1小时，能以85%的收率和96%的对映选择性得到产物4a。B) 2-氯-对醌与7-甲氧基-2-萘酚为模板底物，(R)-CPA1为催化剂，DCE为溶剂，在-32℃条件下反应72小时后，再加入1.0 equiv 外源性氧化剂DDQ的DCE溶液，在-32℃条件下反应0.5小时，能以75%的收率和96%的对映选择性得到产物5a。 Figure 2 最优反应条件在最优反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察。各种酯基取代的对醌、各种卤素取代的对醌以及各种给电子取代的萘酚均能较好的适应反应条件，能以良好至优秀的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。紧接着，为了证明反应的应用潜力，作者进行了一系列扩大化反应和衍生反应（Figure 3）。首先，作者对模板反应进行了扩大化反应，相应产物的收率和对映选择性能保持不变。然后，作者以5a为模板，在简单的反应条件下能分别与硫亲核试剂、磷亲核试剂以及碳亲核试剂发生亲核加成反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性分别得到相应的化合物6,7,8。同时，在Sc(OTf)3作用下，5a还能与吲哚发生C-亲核加成反应，再经过简单的氧化过程即可得到具有重要作用的轴手性吲哚-芳基-对醌类化合物。 Figure 3 扩大化反应与衍生反应接着，通过优化上述最优条件，作者发现2-氯-1,4-萘醌可和2-叔丁基吲哚发生直接加成，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到轴手性吲哚萘醌化合物。同时，作者考察了反应的底物范围。各种取代的2-叔丁基吲哚、2-叔戊基吲哚以及2-(1-金刚烷基)吲哚均能较好的适应反应条件，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物（Figure 4）。 Figure 4 底物扩展论文总结评价南方科技大学谭斌团队和向少华团队共同报道了手性磷酸催化对醌与2-萘酚发生直接亲核加成反应，能以良好至优秀的收率得到一系列轴手性芳基醌化合物。得到的轴手性芳基醌化合物还可进一步与硫亲核试剂、磷亲核试剂以及碳亲核试剂发生亲核加成反应。同时，在手性磷酸催化作用下，2-氯-1,4-萘醌类似物还可与吲哚发生亲核加成反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列轴手性吲哚萘醌化合物。参考文献 [1] Chen, Y.-H.; Cheng, D.-J.; Zhang, J.; Wang, Y.; Liu, X.-Y.; Tan, B. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15062-15065. DOI: 10.1021/jacs.5b10152 [2] Wang, J.-Z.; Zhou, J.; Xu, C.; Sun, H.; Kürti, L.; Xu, Q.-L. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5202-5205. DOI: 10.1021/jacs.6b01458 [3] […]

轴手性联芳基二醇骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子、有用的手性配体以及催化剂中（Figure 1a），因此，轴手性联芳基二醇化合物的合成受到广泛关注且已经取得了不错的进展。过渡金属催化2-萘酚衍生物的氧化偶联反应是构建C₂-对称轴手性联萘酚衍生物最直接有效的方法，但该策略不能有效的合成非C₂-对称轴手性联萘酚衍生物。Katsuki课题组、Pappo课题组以及Tu课题组开发出了一些合成办法，但寻找新的合成非C₂-对称轴手性联萘酚衍生物的方法仍然具有重要意义（Figure 1b）。最近，谭斌课题组^[1]、Kurti课题组^[2]和Bella课题组[3]成功实现了应用有机催化亲核加成、中心-轴向手性转换策略将醌或亚氨醌可作为苯酚的前体用于非C₂-对称轴手性联萘酚衍生物的合成，但这些策略中醌及其衍生物的底物范围比较局限。在上述背景研究的基础上，南方科技大学谭斌团队和向少华团队共同报道了手性磷酸催化对醌与2-萘酚发生直接亲核加成反应，能以良好至优秀的收率得到一系列轴手性芳基醌化合物（Figure 1c）。同时，在手性磷酸催化作用下，2-氯-1,4-萘醌类似物还可与吲哚发生亲核加成反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列轴手性吲哚萘醌化合物。相关研究成果发表于

“Organocatalytic Enantioselective Synthesis of Atropisomeric Aryl-p-quinones: Platform Molecules for Diversity-oriented Synthesis of Biaryldiols”

Chen, Y.-H.; Li, H.-H.; Zhang, X.; Xiang, S.-H.; * Li, S.; Tan, B.* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, Early View. DOI: 10.1002/anie.202004671

Figure 1 背景研究

论文概要

作者以1,4-苯醌1a和和2-萘酚2为模板底物，通过对催化剂、溶剂以及氧化剂等反应条件反复筛选，确定了两种最优条件（Figure 2）：A)酯基取代的对醌与8-碘-2-萘酚为模板底物，(R)-CPA1为催化剂，CH₂Cl₂为溶剂，在-78℃条件下反应24小时后，再加入1.2 equiv 外源性氧化剂DDQ的CH₂Cl₂溶液，在-78℃条件下反应1小时，能以85%的收率和96%的对映选择性得到产物4a。B) 2-氯-对醌与7-甲氧基-2-萘酚为模板底物，(R)-CPA1为催化剂，DCE为溶剂，在-32℃条件下反应72小时后，再加入1.0 equiv 外源性氧化剂DDQ的DCE溶液，在-32℃条件下反应0.5小时，能以75%的收率和96%的对映选择性得到产物5a。

Figure 2 最优反应条件

在最优反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察。各种酯基取代的对醌、各种卤素取代的对醌以及各种给电子取代的萘酚均能较好的适应反应条件，能以良好至优秀的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。

紧接着，为了证明反应的应用潜力，作者进行了一系列扩大化反应和衍生反应（Figure 3）。首先，作者对模板反应进行了扩大化反应，相应产物的收率和对映选择性能保持不变。然后，作者以5a为模板，在简单的反应条件下能分别与硫亲核试剂、磷亲核试剂以及碳亲核试剂发生亲核加成反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性分别得到相应的化合物6,7,8。同时，在Sc(OTf)₃作用下，5a还能与吲哚发生C-亲核加成反应，再经过简单的氧化过程即可得到具有重要作用的轴手性吲哚-芳基-对醌类化合物。

Figure 3 扩大化反应与衍生反应

接着，通过优化上述最优条件，作者发现2-氯-1,4-萘醌可和2-叔丁基吲哚发生直接加成，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到轴手性吲哚萘醌化合物。同时，作者考察了反应的底物范围。各种取代的2-叔丁基吲哚、2-叔戊基吲哚以及2-(1-金刚烷基)吲哚均能较好的适应反应条件，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物（Figure 4）。

Figure 4 底物扩展

论文总结评价

南方科技大学谭斌团队和向少华团队共同报道了手性磷酸催化对醌与2-萘酚发生直接亲核加成反应，能以良好至优秀的收率得到一系列轴手性芳基醌化合物。得到的轴手性芳基醌化合物还可进一步与硫亲核试剂、磷亲核试剂以及碳亲核试剂发生亲核加成反应。同时，在手性磷酸催化作用下，2-氯-1,4-萘醌类似物还可与吲哚发生亲核加成反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列轴手性吲哚萘醌化合物。

参考文献

[1] Chen, Y.-H.; Cheng, D.-J.; Zhang, J.; Wang, Y.; Liu, X.-Y.; Tan, B. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15062-15065. DOI: 10.1021/jacs.5b10152
[2] Wang, J.-Z.; Zhou, J.; Xu, C.; Sun, H.; Kürti, L.; Xu, Q.-L. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5202-5205. DOI: 10.1021/jacs.6b01458
[3] Moliterno, M.; Cari, R.; Puglisi, A.; Antenucci, A.; Sperandio, C.; Moretti, E. Di Sabato, A.; Salvio, R.; Bella, M. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6525-6529. DOI: 10.1002/anie.201601660

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通过不对称Michael反应构建轴手性联芳基化合物

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本文作者：Summer

轴手性联芳基化合物广泛存在于天然产物、药物以及先进的材料中，同时轴手性联芳基化合物还可作为手性配体和催化剂用于不对称催化中，因此轴手性联芳基化合物的不对称合成受到化学家们的广泛关注且取得了不错的进展。其中，Pd催化芳基硼酸的不对称Suzuki−Miyaura偶联反应可以有效地构建非C₂对称的二芳基轴手性化合物^[1](Figure 1a)，但这种策略存在芳基预官能团化等缺点。过渡金属催化芳基硼酸的C-H芳基化反应^[2]虽然可以有效地避免芳基预官能团化的缺点(Figure 1b)，但这种方法需要大量的外源性氧化剂以及高温条件，这极大的影响了反应产物的对映选择性。受到Hayashi课题组报道的过渡金属催化剂α,β-不饱和化合物与芳基硼酸的不对称Michael加成反应^[3]的启发，南方科技大学谭斌团队（谭斌教授介绍）和华侨大学宋秋玲团队共同首次报道了金属Cu和新型BINOL衍生的亚磷酰胺手性配体催化偶氮苯衍生物与芳基硼酸不对称Michael反应，能以良好的收率和对映选择性得到一系列轴手性联芳基化合物(Figure 1c)。该策略成功的克服了高温、外源性氧化剂以及芳基预官能团化等问题，为轴手性联芳基化合物的不对称合成提供了更为有效的方法。相关研究成果发表于

“Michael Reaction Inspired Atroposelective Construction of Axially Chiral Biaryls”

Yan, S.; Xia, W.; Li, S.; Song, Q.;* Xiang, S.-H.; Tan, B.*Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 142 , 7322-7327. DOI: 10.1021/jacs.0c01963

Figure 1. 研究背景

论文概要

基于前人的报道，作者推测可能的反应过程(Scheme 1)：首先，催化剂与芳基硼酸结合生成中间体A。然后，A迅速与偶氮苯衍生物结合形成中间体B。受到偶氮基团以及Cu催化剂的影响，B会发生分子内Michael型加成反应生成具有中心手性的中间体C。最后，手性亚磷酰胺配体会促使中间体C转化为轴手性产物，同时释放的催化剂会进入下一次催化循环。

Scheme 1. 反应机理图

作者以偶氮萘衍生物1a与1-萘苯硼酸2a为模板底物，对反应条件进行反复筛选，确定最优条件（Table 1）：10 mol% Cu(OTf)₂和20 mol% L19为最优催化剂，2 equiv KHCO₃为碱，CH₂Cl₂为溶剂，在15 ^oC条件下反应24 h，能以79%的收率和92%的对映选择性得到产物3a。

在最优反应条件下，作者考察了偶氮苯衍生物和芳基硼酸的底物范围。各种取代的偶氮苯衍生物都能较好的适应反应条件，能以良好的收率和对映选择性得到相应产物。芳基硼酸也能较好的适应反应条件，能以良好的对映选择性得到一系列轴手性化合物，但有些产物的收率偏低。将配体L19换成L18，其它条件不变，相应产物的收率有了一定的提高。

Table 1. 条件筛选

为了证明反应的应用潜力，作者进行了一系列衍生反应（Figure 2）。首先，在最优反应条件下，扩大化反应可以很好地进行，收率稍微有所降低但对映选择性较好。然后，通过简单的还原反应3a可转化为轴向性2-氨基联萘化合物4。4可以再转化为具有催化作用的轴手性硫脲类结构以及其他重要的轴手性结构。

Figure 2. 衍生反应

论文总结评价

南方科技大学谭斌团队和华侨大学宋秋玲团队共同首次报道了金属Cu和新型BINOL衍生的亚磷酰胺手性配体催化偶氮苯衍生物与芳基硼酸不对称迈克尔型加成反应，能以良好的收率和对映选择性得到一系列轴手性联芳基化合物(Figure 1c)。该策略成功的克服了高温、外源性氧化剂以及芳基预官能团化等问题，为轴手性联芳基化合物的不对称合成提供了更为有效的方法。

参考文献

[1] Shen, D.; Xu, Y.; Shi, S.-L. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14938-14945. DOI: 10.1021/jacs.9b08578
[2] Ackermann, L.; Vicente, R.; Kapdi, A. R. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 9792-9826. DOI: 10.1002/anie.200902996
[3] Takaya, Y.; Ogasawara, M.; Hayashi, T.; Sakai, M.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5579-5580. DOI: 10.1021/ja980666h

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