作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自波士顿学院的博士生张明恺为我们分享。

2023年4月6日，JACS在线发表了来自美国波士顿学院James P. Morken教授团队题为「Desymmetrization of Vicinal Bis(boronic) Esters by Enantioselective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reaction」的研究论文。文章中，作者发展了一种对环上的邻位双硼酸酯的选择性去对称化的方法。

“Desymmetrization of Vicinal Bis(boronic) Esters by Enantioselective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reaction”

Mingkai Zhang, Paul S. Lee, Christophe Allais, Robert A. Singer, and James P. Morken*

J. Am. Chem. Soc. 2023,, ASAP, doi:10.1021/jacs.3c01571”

Q1. 请对“Desymmetrization of Vicinal Bis(boronic) Esters by Enantioselective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reaction”作一个简单介绍。

我们发展了一种对环上的邻位双硼酸酯的选择性去对称化的方法。这个方法可以以较高收率和对映选择性得到单次偶联的产物，保留的另外一个硼酸酯可以做很多立体定向反应。通过这种策略，我们可以较快获得一系列的顺式双（多）取代环状产物。很遗憾，目前这个反应还有很多局限，比如只有环状底物可以得到目标产物、只能使用芳基亲电试剂等等。我们也在开发其他方法去填补这些空缺。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

困难好像也没什么。能想到的是在最开始的时候，我们得到的主产物是1,3-顺式产物而非1,2-顺式产物，还对 1,3-顺式产物进行了一段时间的优化。当时做得比较匆忙，还把产物定错了，后来还是师弟Paul S. Lee用已知方法把几个可能产物（1, 2-顺，1, 2-反，1, 3-顺，1,3-反）都做出来一个一个比较才知道的。在那之后我们也主要关注于1,2-顺式产物。不过这也不算是困难了，走了点弯路而已。还有就是这个课题做快结束的时候Tortosa教授发表了同样的策略去做三元环上的双官能团化，我们本来还想多合成一些天然产物或是生物活性分子的，但是没有做就尽快收尾了，有点遗憾吧。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

大家都辛苦，做科研就没有轻松的。烧脑的话，可能也是类似回答，做科研嘛，每天都是要想很多的，大家也都一样。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

其实还没有确切想好。现在想的是先找一个地方做博后，做点不一样的，多接触一些也许才会知道将来想做的方向。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

化学方面的话，大家可以更加关注一下硼化学。硼酸酯并不仅仅能氧化成醇或是做Suzuki偶联，事实上由于硼的特性（含有空p轨道），有很多有意思的反应可以做。另外的就是如果有想做科研的读者，可以关注一下Morken教授和顾教授，这两位教授我都十分尊敬、崇拜和感激，他们对我的影响和帮助真的特别大。除了有好的化学，我想更重要的是，他们都是很好的人。

作者教育背景简介

教育背景：

2014-2018 中国科学技术大学，学士（导师：顾振华教授）

2019-2023 波士顿学院，博士（导师：James P. Morken教授）

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本文作者：杉杉

导读

近日，俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所（Zelinsky Institute of Organic Chemistry）Alexander D. Dilman课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了无需金属催化，即可实现巯基自由基介导的烷烃活化反应。其中，具有四氟吡啶基的二硫试剂对于反应至关重要，涉及关键的抽氢反应过程。此外，仲、叔和杂原子取代的C-H键均可参与硫醇化反应，并对亚甲基/次甲基具有很高的选择性。

Using the Thiyl Radical for Aliphatic Hydrogen Atom Transfer: Thiolation of Unactivated C-H Bonds
Liubov I. Panferova, Mikhail O. Zubkov, Vladimir A.Kokorekin, Vitalij V. Levin, and Alexander Dilman
Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202011400 https://doi.org/10.1002/anie.202011400

正文

脂肪族C-H键由于固有的惰性，一直作为C-H活化领域的难题。通常，通过高活性杂原子中心自由基（如氧自由基、氮自由基以及卤素自由基等）以实现氢原子转移。而巯基自由基只能提供稳定自由基（如烯丙基、苄基或α-杂原子），同时巯基自由基的稳定性导致其不易与未活化烷烃的反应，并且由于S-H键的均质易裂解，硫醇通常被用作烷基自由基的氢源（Scheme 1A）。为了克服这一局限性，有必要设计一种新型试剂，能够使其与烷基自由基的反应速度高于硫醇与烷基自由基的反应速度（Scheme 1B）。在此，俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所Alexander D. Dilman课题组报道了使用带有四氟吡啶基的二硫试剂(PyfS)₂（化合物1），从而实现烷烃的直接硫醇化反应。同时，具有吸电子的二硫试剂可显著降低了巯基转移时的动力学势垒。若添加氧化剂，则可以消耗二硫化物1的两个硫化物片段，从而生成两个当量的烷基硫化物，这可以将形成的硫醇重新氧化为二硫化物（Scheme 1C）。此外，C-H活化后获得的烷基硫化物可用于后续的功能化。因此，由于四氟吡啶基的特定电子性能，所得的硫化物可进行各种光氧化还原反应。

作者在紫色LED（400 nm）照射下，对几种二硫化物与环己烷反应进行了评估（Scheme 2）。当使用试剂1时，获得少量的硫醇化产物，但经进一步优化后，当使用乙腈/水混合溶剂，以过硫酸铵（2.0当量）作为氧化剂，二硫化物1作为硫代试剂（易贮存稳定且无味的结晶试剂），从而以83％收率获得目标产物。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对C-H硫醇化反应的范围进行了探索（Scheme 3）。对于烷烃和环烷烃，均以高收率获得相应的硫醇化产物2a–2l。值得注意的是，相对于一级和二级，三级C-H键具有高选择性。降冰片烷（2m）、丙烷（2n）、异丁烷（2o）和二氟化硅试剂（2p），均取得较好的结果。然而，以甲苯为底物时，则获得复杂的混合物，大概是由于苯环的竞争性硫醇化作用导致，但对于苄基底物（如茚满、四氢联苯、异丙基苯和二苯甲烷）均可进行硫醇化。同时，对于四氢呋喃、四氢噻吩的α-杂原子底物，反应平稳进行，但使用1,4-二氧六环和DMF时，需使用1mol％的四丁基癸二酸铵（TBADT）才可以顺利进行反应。此外，通过在化合物3（异戊巴比妥（Amobarbital）的前体）的次甲基位引入PyfS-基团（2y），进一步证明硫醇化反应的实用性。

为了深入了解巯基的作用，作者进行了HAT和巯基转移的DFT计算（Figure 1）。与HAT相比，基团转移的活化自由能低。此外，对比一系列基团转移的数据，PyfS-基团具有最低的活化能障，为6.9 kcal/mol。同时，溶剂化和反应物的氢键等其他因素，也可能起重要作用。

最后，作者通过烷基硫醚化合物与烯醇硅醚的反应，以探索烷基转移过程（Scheme 4）。通过条件的筛选，当以Ir(ppy)₃为光敏剂，Zn(OAc)₂为添加剂时，可在DMSO溶剂中经蓝色LED照射下室温反应，从而以高收率合成酮类产物4a–4d。同时，通过对照实验表明，光、光催化剂和Zn(OAc)₂对于反应至关重要。除了烯醇硅醚以外，其他化合物（如缺电子的烯烃和杂环）也能够顺利进行反应，从而获得产物5a–5d。此外，硫化物2易于制备，如卤代烷（S_N2反应）^[1]，醇类（Mitsunobu反应）^[1]，硫醇（亲核芳族取代），烯烃（硫醇-烯点击反应）^[2]等。

总结

俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所Alexander D. Dilman课题组报道了巯基自由基在惰性C(sp³)-H键活化方面的首次合成应用。值得注意的是，二硫化物可生成两当量的烷基硫化物，并对亚甲基/次甲基具有很高的选择性，并且硫代试剂中的四氟吡啶基团对于反应至关重要。

参考文献

研究概要：

过渡金属催化烯烃的双官能团化一直是合成化学中关注的重点对象，经过过去几十年的发展已经取得了重要的进展，然而对于末端非活性烯烃的区域选择性控制是该领域的一个难点。通常解决的办法是设计分子内的反应或者引用导向基团其中。然而整体而言，末端非活性烯烃的区域选择性双官能团化仍然面临着巨大的挑战。烯烃的烷基硼化反应涉及同时构建C(sp³)-C(sp³)和C(sp³)-B键，因此该反应成为化学团体引起了广泛的关注。Cu催化作为一种强有力的催化体系，广泛应用于烯烃的烷基硼化反应(Figure 1a)，且已经取得了不错的进展。例如，分子内的策略被应用于小环化合物的合成中[1，2]，而分子间反应表现较为突出的是：通过引入配位基团，Fu课题组[3]实现了Cu催化末端烯烃、烷基卤化物以及B₂pin₂三组分的烷基硼化反应，可区域选择性得到1,2- 或2,1-烷基硼化产物(Figure 1b)。但该报道的底物范围比较局限，只有含协调基团的烯烃才能反应。在此基础之上，武汉大学阴国印课题组报道了第一例Ni催化无需协调基团的末端烯烃的烷基硼化反应，能以高收率和选择性得到1,1-烷基硼化产物(Figure 1b)。相关研究成果发表于

“Nickel-Catalyzed 1,1-Alkylboration of Electronically Unbiased Terminal Alkenes”

Li,Y.; Pang, H.; Wu, D.; Li, Z.; Wang, W.; Wei, H.; Fu, Y.; Yin, G.*

Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201903890

Figure 1.过度金属催化烯烃的烷基硼化反应

论文作者介绍：

研究者：阴国印

教育背景

2006.9-2011.7 中科院上海有机化学研究所 博士

2002.9-2006.7 东北农业大学 学士

工作经历

2016.8至今 武汉大高等研究院研究员、博导

2016.8–2014.11 博士后研究员，美国特拉华大学

2013.9–2014.9 博士后研究员，德国亚琛工业大学

2011.11-2013.07 德国洪堡学者、博士后研究员，德国慕尼黑工业大学

主要研究方向：合成化学、小分子催化转化

1. 涉及金属迁移的烯烃、CO₂的转化反应研究：从简单原料出发，设计与探索涉及金属迁移的转化催化，合成有价值的化合物。
2. 催化反应机理研究：利用物理有机化学的方法以及理论计算化学等对催化反应的机理进行详细研究。

论文概要

以末端烯烃1a、苄基溴2a和片呐醇联硼酸酯3作为模板底物，作者对配体、溶剂等反应条件进行反复筛选，确定最佳条件为(Table 1)：5 mol% NiBr₂·DME和5 mol% L9配体作为催化剂，2.0 equiv LiOMe作为碱，Dioxane作为最优溶剂，30 ℃条件下反应12小时，能以91%的收率得到目标产物(Table 1)。

Table 1.条件优化

在最优反应条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察(Table 2)。各种酯、醚、酮、酰胺、氰、醇、苯磺酸、环氧化物、杂原子取代的末端烯烃、含多个双键的烯烃以及α,β-不饱和酮都能很好的适应反应条件，能以较高的收率和选择性得到相应产物。值得一提的是，不含配位基团的1-庚烯也能以较高的收率得到相应产物，说明该反应的区域选择性是由催化剂决定的，与配位基团无关。另一方面，各种吸电子、给电子、杂环取代苄基溴以及烯丙基溴均能很好的适应反应条件，能以中等至优秀的收率得到相应产物。令人遗憾的是，二级苄溴和非活性的烷基溴则不能得到相应产物。

Table 2.底物扩展

同时，在最优条件下，作者对苯乙烯的反应情况进行了考察(Table 3)。然而，各种取代的苯乙烯得到的是1,2-烷基硼化产物。

Table 3.苯乙烯的反应情况

为了更深入了解该反应的区域选择性，作者又对各种取代的烯丙基苯的反应情况进行了考察(Scheme 1)。烯丙基苯能以较高的选择性得到主产物为1,1-烷基硼化产物的混合物，但其表现出来的选择性与前述的完全相反。令人满意的是，α-酯、酰胺和氰基取代的烯丙基苯与α-硼基烯丙基苯的反应情况进行对比，发现这三个反应均能以高收率和选择性得到1,1-双官能化产物。

Scheme 1.区域选择性研究

通过一系列对照试验的结果，作者推测可能的机理：首先，Ni(II)催化剂I与B₂pin₂反应生成Ni(II)- Bpin化合物II。然后，烯烃迁移插入到II中，得到中间体III。紧接着，III发生β-H消除反应得到中间体IV，Ni(II)迅速插入到IV中可得到稳定的烷基Ni(II)中间体V。最后，V可以与活化的烷基卤化物反应生成1,1-双官能团化产物4。其中，V与烷基卤化物的反应可能涉及到自由基链的过程或双镍转金属的过程。

Scheme 2. 反应机理解析

论文总结评价：

武汉大学阴国印课题组报道了第一例Ni催化无需协调基团的末端烯烃的烷基硼化反应，能以高收率和选择性得到1,1-烷基硼化产物，并且反应具有非常好的官能团兼容性。该报道为二级烷基硼化合物的合成提供了一种新的简便的合成方法。

参考文献：

1. Ito, Y. Kosaka, K. Nonoyama, Y. Sasaki, M. Sawamura, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7424.DOI:10.1002/anie.200802342
2. Kubota, E. Yamamoto, H. Ito, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635.DOI：10.1021/ja3104582
3. Su, W.; Gong, T.-J.; Lu, X.; Xu, M.-Y.; Yu, C.-G.; Xu, Z.-Y.; Yu, H.-Z.; Xiao, B.; Fu, Y. Chem. Int. Ed. 2015,54,12957.DOI:10.1002/anie.201506713

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Huw M. L. Davies、19xx年x月xx日（Aberystwyth, Wales, 英国出生）、美国有机化学家。Emory大学教授 (照片：The Davies Group)。

经历

19xx Cardiff大学 毕业
19xx East Anglia大学 博士学位
19xx Princeton大学 博士后研究员
19xx Wake Forest大学 任教
2008 Emory大学 Asa Griggs Candler Professor of Organic Chemistry
＜兼任＞
Director of the NSF Phase II Center for Selective C-H Functionalization

获奖经历

2005 ACS Cope Scholar Award

研究概要

手性羧酸铑催化剂的开发及其在选择性C-H插入反应中的应用

主要研究方向为手性C-H官能基化反应、特别是通过铑卡宾的插入反应的开发，实现复杂化合物的合成。

最近，已经实现了通过催化剂调节来实现区域选择性C-H官能化反应[1,2]。

关联视频

相关论文

1. Liao, K.; Negretti, S.; Musaev, D. G.; Bacsa, J.; Davies, H. M. L. Nature 2016, 533, 230. doi:10.1038/nature17651
2. Liao, K.; Pickel, T. C.; Boyarskikh, V.; Becsa, J.; Musav, D. G.; Davies, H. M. L. Nature 2017, 551, 609–613. doi:10.1038/nature24641

化学空间关联文章

• 羧酸铑催化的手性C-H卡宾插入反应（上）
• 羧酸铑催化的手性C-H卡宾插入反应（下）

外部链接

• The Davies Group
• Huw Davies – Wikipedia

本文翻译投稿 Suming 校对编辑 JiaoJiao

本文报道了使用具有铱催化剂的仲胺来进行烯基酰胺在分子间/分子内的双胺化，可以通过改变添加剂和溶剂来选择所得的内酰胺的环大小（γ-或δ-内酰胺）。连接其中一个胺与烯烃的双胺化

由于含氮化合物被广泛应用于大多数药物分子中，所以开发出能够方便的将氮原子引入的方法显得意义重大。在这些方法中，我们知道烯烃的双胺化是一种可以一次性引入两个氮原子，被称为邻二胺的有效合成方法。然而，两者引入不同的氨基的时候，有必要控制其各自的反应性和区域选择性，因而它仍然是一项具有挑战性的研究。[1]

作为该问题的解决方案之一，我们已经知道了几例将烯烃与胺的单侧相连，实现分子内/分子间内进行双胺化反应。

Michael等人报道了使用Pd催化剂，通过分子内的酰胺和NFSI对烯烃的双胺化，并且随后发展为不对称反应（见图1A）。[2]尽管该方法是分子间/分子内双胺化的第一个实例，但分子间胺化剂仅限于使用NFSI。作为可以引入更多通用氨基的例子，王教授等人已知了一种在使用铜催化剂的情况下把o-苯甲酰羟胺作为分子间胺化剂的方法。（图1B）[3] 尽管在上面的例子中提供5-exo体的例子，但Blakey等人成功地使用超价碘和Tf₂NH选择性地获得6-endo体。（图1c）[4]

这一次，哥伦比亚大学Rovis教授等人报道了使用铱催化剂的烯烃分子间/分子内的双胺化反应。（图1D）值得注意的是仲胺是可以用作分子间胺的、并可以通过选择溶剂和添加剂来控制5-exo体（γ-内酰胺）和6-endo体（δ-内酰胺）的选择性。

“Regiodivergent Iridium(III)-Catalyzed Diamination of Alkenyl Amides with Secondary Amines: Complementary Access to γ– or δ‐Lactams”

Conway, J. H. Jr.; Rovis, T. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 135. DOI: 10.1021/jacs.7b11455

论文作者介绍

研究者：Tomislav Rovis (URL: https://rovisresearch.wordpress.com)

研究者经历：

• 1990年 B.S 加拿大安大略省多伦多大学S. S.
• 1998年 Ph.D 安大略省多伦多大学（Mark Lautens教授）
• 1998年 Postdoc 哈佛大学硕士（David A. Evans教授）
• 2000年 助理教授 科罗拉多州立大学
• 2005年 副教授 科罗拉多州立大学
• 2008年 教授 科罗拉多州立大学
• 2016年 教授 纽约哥伦比亚大学

研究内容：NHC不对称配体，基于Rh的有机金属，光催化剂

论文概要

作者在的[Cp*IrCl₂]₂的催化剂下，在HFIP溶剂中搅拌烯酰胺1和仲胺2，温度为21摄氏度成功获得了作为分子间/分子内双胺基化产物的γ-内酰胺3（图2A）

有趣的是，他们还发现可以通过向添加剂中加入KHCO₃并且将溶剂改变为TFE/H₂O，来切换exo/endo选择性以获得δ-内酰胺4。

在前面的反应中，即使酰胺的β位被烷基化，反应也可以继续进行，对于2，则可以使用N-烷基苯胺衍生物。另一方面，在后者中，多种仲胺作为2可适用于反应。另外，通过将催化剂的Cp配位基改变为更缺电子的配位基，即使α位被取代，也可以继续进行反应。

进行氘标记等实验时，他们研究了该反应的机理（图2B）。首先，Ir催化剂与I的烯烃双键及酰胺配位生成II。在解离特戊酸之后形成金属氮宾III、并随后迁移插入烯烃双键形成γ-内酰胺IV。用胺对IV进行亲核攻击和加氢去金属化形成5-exo体3。另一方面，图中右侧-δ内酰胺的生成路线，是用胺对II进行胺的亲核攻击，经由环状铱中间体VI形成6-endo体4。

本文的关键在于5-exo / 6-endo的选择性，它展现出来了胺在两种反应条件下的亲核性差异。也就是说，当使用具有相对高的酸度的HFIP作为溶剂时，由于HFIP和胺之间的氢键，对于II上的亲核攻击会受到抑制并且从经由中间体III的路线优先进行。而另一方面，在在2M的KHCO₃/TFE碱性条件下，胺上氢键会削弱，更易进行亲核进攻，从而得到VI。

在上文中，烯烃的分子间/分子内双胺化可以通过添加剂和溶剂来切换exo/endo选择性。尽管Ir催化的价格很高，但它是能够在温和条件下直接引入仲胺并且反应良好。

参考文献

1. De Jong, S.; Nosal, D. G.; Wardrop, D. J. Tetrahedron 2012, 68, 4067. DOI: 1016/j.tet.2012.03.036
2. Sibbald, P. A.; Michael, F. E. Org. Lett. 2009, 11, 1147. DOI: 10.1021/ol9000087(b) Ingalls, E. L.; Sibbald, P. A.; Kaminsky, W.; Michael, F. E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8854. DOI: 10.1021/ja4043406
3. Shen, K.; Wang, Q. Chem Sci. 2015, 6, 4279. DOI: 10.1039/c5sc00897b
4. Kong, A.; Blakey, S. B. Synthesis 2012, 44, 1190. DOI: 1055/s-0031-1290591

本问来自日文版，https://www.chem-station.com/blog/2018/01/p-clamp.html

翻译投稿Suming

在2016年，麻省理工学院的Bradley L. Pentelute及其同事，成功的开发出了一种通过将π钳序列 (Phe-Cys-Pro-Phe) 引入肽和蛋白质中，从而达到可以只选择性的修饰其序列中符合条件的半胱氨酸残基的方法。

π-Clamp-mediated cysteine conjugation

Zhang, C.;Welborn, M.; Zhu, T.; Yang, N. J.; Santos, M. S.; Voorhis, T. V.; Pentelute, B. L.*

Nat. Chem. 2016, 8, 120–128. doi:10.1038/nchem.2413

现存问题

以往，选择性修饰蛋白质区域一般只能通过使用与其他官能团反应活性低的反应试剂或在有需要的特定位置使用催化剂来促进反应来达成选择性修饰的目的。

在选择性修饰半胱氨酸（Cys）残基的过程中，是可以使用马来酰亚胺的ligation或烷基化的，但这些方法的局限性在于它们都不能实现位置选择性修饰。

鉴于蛋白质是通过自身的三维结构来调节其交互和特定反应的特征，由此我们得到了一个使用特定的序列来加速这个反应的想法，于是我们研发出了一种新的方法。

技术和方法

Pentelute团队发现，全氟芳基与半胱氨酸（Cys）之间的芳香族亲核取代反应可以在有机溶剂中进行，但其在水中的反应速率却非常缓慢。

因此，在序列为Xaa-Cys-Xaa-Xaa-Gly-Leu-Leu-Lys（Xaa为任意的氨基酸）的肽库中，加入生物素-全氟芳基探针（即加入TEV蛋白酶中以切段可以分割的序列），再应用使用了链霉亲和素的下拉法后，可以鉴定出含有Phe-Cys-Pro-Trp序列的肽会优先反应。

接着我们使用由9个残基组成的肽作底物进行的反应来作进一步的检验显示：当Xaa都是Phe时可以获得一个比较理想的产率，而当Xaa中的任一个从Phe变为Gly或者当Pro变成D-Pro时，产率便会有一个显著的下降。

至此，我们终于成功地找到了一个叫做π-钳（Phe-Cys-Pro-Phe）的特殊序列。

设想的有效性验证

我们经过了以下的实验可以证明：在含有多个半胱氨酸（Cys）残基的肽或蛋白质中，只有那些包含了“π-钳”序列的半胱氨酸（Cys）残基才能被选择性的全氟化

1、竞争实验

对于含有“π-钳”序列的肽来说，当其一部分的“π-钳”产生了gly突变后再在存在竞争的条件下进行反应时，会只选择那些含有“π-钳”序列的肽进行定量的反应。

2、关于肽的选择性确认实验

Pentelute等人选择在那些在N的末端具有半胱氨酸（Cys）同时在C的末端具有“π-钳”序列，并且可以被TEV蛋白酶切割开的蛋白质作为模型进行研究。结果证实只有那些含有“π-钳”的半胱氨酸（Cys）被选择性地修饰了。

3、验证其他蛋白质

在对N端引入了“π-钳”序列的分选酶A应用本反应时我们发现：虽然它含有多个半胱氨酸，但是实验显示只有一部分含有”π-钳”序列被修饰，并且酶的活性也没有降低。

此外，它也可以应用于抗体上，以用来生产抗体药物偶联物（ADC），不过因为ADC是以一种多项混合物的形式呈现的，所以把半胱氨酸（Cys）作为目标位置的特定性修饰在现有的条件下还不能完成。

他们将“π-钳”导入到曲妥珠单抗和西妥昔单抗后，成功的选择性修饰了含有“π-钳”的抗体。而且修饰后抗体的抗原结合能力没有产生太大的改变，对于抗原递呈细胞的结合活性也保持了一个相当的水准。

4、关于“π-钳”的化学结构和反应机制的设想

通过利用分子动力学计算（MD）的肽结构（构象）分析和利用密度泛函理论（DFT）的反应能量分析后，我们可以取得如下面的这四张图（Clamp, Half-Clamp, Phe-Phe face on, Open) 所示的“π-钳”的主要结构的示意图

（引用自开题论文）

在这个反应中，采用了夹钳结构的情况下，芳基化产物的能量和过渡态的能量会变得特别低，这变得对我们很有利。依据推测我们认为这是因为Phe的芳香环侧链识别了全氟芳基，然后激活了半胱氨酸（Cys）的硫原子，此外，在这个分析中我们还发现”π-钳”序列中第四位的Phe在对于进行芳基化的过程中有着特别重要的作用。

（引用自开题论文）本课题的要点

当”π-钳”序列的位置在肽的氨基酸序列的C端，N端和中间的任合位置都可以取得非常理想的产率。另外，通过引入一个”π-钳”来避开蛋白质的活性中心能够对任意位置进行修饰反应，所以其应用范围也很广。

以不改变蛋白质性质和功能作为限制条件（温度，pH等），让”π钳”能够有效工作的条件是否有限制？

接下来应该阅读的论文有哪些？

1、Pentelute本人已经发表过了一篇针对”π-钳法”进行详细机理分析的后续报告。

2、据称，取得”π-钳”pro的反式构象对于全氟芳基的捕捉功能非常重要，产物中的Phe侧链与全氟芳基会有相互作用。

3、从这些研究中我们可以发现，对于下列含有”π-钳”序列变体的肽可以达到85倍的加速反应效应。我们认为，因为α-Me-Pr的反式构象是固定的，所以”π-π”与芘基的相互作用显得非常重要的。

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俄亥俄州立大学的・David A. Nagib等人，开发出了脂肪族醇类的自由基参与型β位置选择性的C(sp³)-H胺基化反应。该反应的关键在于，由Trichloroimidates产生的氨基自由基，发生1,5-氢移动（HAT），在底物β位选择性生成碳自由基。

“Directed β C−H Amination of Alcohols via Radical Relay Chaperones”
Wappes, E. A.; Nakafuku, K. M.; Nagib, D. A.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10204. DOI: 10.1021/jacs.7b05214

问题设定与解决点

烯烃的双功能化常常是作为β氨基醇的合成的经典手法被广为所知[1]、而作为最直接最有效的醇的β位C(sp³)-H键的直接胺基化的合成实例的报道还很少。铑或者银催化的氮宾的β位C-H胺基化的手法虽然已经被报道了，然而由于立体因素，主产物往往为γ-胺基化产物[2]。

作者以氮自由基为起点，着眼于1,5-HAT，实现了远端位的C-H胺基化反应。该方法学的主要特点是，醇β位的选择性胺基导入法。

该方法的特点

最关键的是作者使用了imidate作为氮自由基源。如标题图所示，该反应首先形成六元环的过渡态，实现选择性的控制。由imidate生成的自由基再进行的HAT过程进行反应的报道这一次是首次。这是由于对于Aminal结构来说，氮自由基形成时往往会伴有竞争性的β断键，很难控制。
作者通过DFT计算SOMO的能量发现，aminal结构中取代基的影响非常大。另一方面，imidate的N-H键的解离能量（BDE）大致以100 ± 1 kcal/mol进行计算。这也意味着可以有效切断大多数的sp³C-H键。
另外，如下文所属，结构对HAT过程的进行度的影响很大，因此影响HAT的不是BDE的值，而是SOMO能量。

主张的有效性验证

①Imidate部位・反应条件的优化

文章中以2-苯基乙醇为原料，合成了各种不同取代基取代的imidate，在IOAc(= NaI ＋ PhI(OAc)₂)、荧光灯照射下进行反应。作者发现并验证了，在使用Trichloroacetoimidate的场合，苄位的C-H胺基化反应可以定量的（100%）进行。而使用Benzoyl imidate的时候，反应也能中度的（49%）进行。

以脂肪醇为原料的反应中，如果使用亲核性较高的benzoyl imidate的话，β位胺基化反应可以叫高产率的进行（trichloroacetoimidate的亲核性低，无法引起Oxazoline的闭环）。

并且，作者通过KIE发现，HAT过程是本反应的rate determination阶段。

②底物拓展性讨论

case by case，作者用了苄位・烯丙位C-H胺基化＝trichloroacetoimidate、3級・2級・1級C-H胺基化＝benzoyl imidate的组合进行底物拓展。在使用手性的含有3级碳的醇作为底物时，得到的是完全消旋的产物。由此表明，中间体是经由平面radical，或者cation进行的。

需要讨论的点

• 包括imidate的原料合成，胺基化反应如果可以one-pot进行的话，反应的实用性就大大加强了。本文中立体位阻大的imidate的合成是一个难点。

接下来该读的文章？

• Muniz等人最近开发出了一种新的催化C-H胺基化反应（吡咯烷的合成）、大致步骤为Ts amide形成→I₂―光催化剂―氧气条件[3]。如果本文能够参考该工作，并且加上Nagib以前的一篇文章[4]进行改良的话、新的氧化剂催化的反应方法学的开发也是很有可能实现的。

参考論文

1. (a) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. DOI: 10.1021/cr9500038 (b) Bergmeier, S. C. Tetrahedron 2000, 56, 2561. doi:10.1016/S0040-4020(00)00149-6 (c) Karjalainen, O. K.; Koskinen, A. M. P.Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4311. doi:10.1039/C2OB25357G
2. (a) Davies, H. M. L.; Manning, J. R. Nature 2008, 451, 417. doi:10.1038/nature06485 (b) Roizen, J. L.; Harvey, M. E.; Du Bois, J. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 911. DOI: 10.1021/ar200318q (c) Jeffrey, J. L.; Sarpong, R. Chem. Sci. 2013, 4, 4092. doi:10.1039/C3SC51420J
3. Becker, P.; Duhamel, T.; Stein, C. J.; Reiher, M.; Muniz, K. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 8004. DOI: 10.1002/anie.201703611
4. Wappes, E. A.; Fosu, S. C.; Chopko, T. C.; Nagib, D. A. Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 9974. DOI: 10.1002/anie.201604704

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投稿作者 齐藩

未活化的碳氢键官能化反应已经成为上个世纪有机化学的挑战之一，现在已成为化学反应研究的圣杯。多样复杂的天然产物结构为探索碳氢键官能化反应的适用性提供了更有挑战性的分子背景^[1]。

Rapid Construction of a Benzo-FusedIndoxamycin Core Enabled by Site-Selective C-H Functionalizations

Bedell, T. A.; Hone, G. A.; Valette, D.; Yu, J. Q.; Davies, H. M.; Sorensen, E. J

Angew. Chem. Int. Ed. 2016,55 (29), 8270-4. DOI: 10.1002/anie.201602024.

图1 二级代谢产物Indoxamycin家族

Indoxamycin从一种海洋放射菌分离得到，主体结构为6，5, 5三环顺式包围的结构^[2]，这篇文章从单环结构通过碳氢键活化去构建这一海洋天然的主体结构。这一天然产物的合成又一次验证了C-H官能化反应在复杂结构的合成中的价值，这一工作由C-H活化领域最活跃的化学家余金权教授与著名合成化学家Sorensen教授合作完成。

图1 Retrosynthetic Analysis of Indoxamycin Core

逆合成分析：先通过铑催化重氮芳基乙酸酯的卡宾C-H键插入反应将两个片段链接起来^[3]，然后通过钯催化的烯烃化反应^[4]，立体选择性地构建了Indoxamycin Core。

图2 铑催化卡宾C-H键插入反应

这个反应有至少有两个选择性的问题需要控制，其一，四氢呋喃是不对称的，如何控制位置的选择性。其二，这一反应的立体性问题。首先，这一方法中对不同的碳氢键化学环境所表现出的反应速率有很大差别，其中在这一结构中，四氢呋喃α位碳氢键反应活性最高，反应速率也最快，故而选择性活化这个位置的碳氢键。第二，四氢呋喃是不对称的，这里选择在双环[3.3.0]结构中处在凹面的位置，即靠近酯基远离桥头碳甲基的位置。第三，通过动力学拆分，使用催化剂Rh₂[(s)-PTAD]₄实现了立体选择性合成，d.r. >20:1。

图3 Catalyst selectivity and substrate scope of the rhodium carbenoid insertion with 7

主要考察了重氮苯乙酸甲酯芳基对位取代的适用性，表明卤素（F, Cl, Br, I）都能很好地适应这一反应，常见吸电子基团并不适用，但是三氟甲基和酯基能够有效参与反应。

图4 反应的障碍和环化可能的产物

这一钯催化的弱配位的酯基引导的C-H键Heck环化反应在这一复杂天然产物的合成中，存在几个挑战，首先是呋喃的氧原子和酯基可能对钯催化剂的配位；其二复杂天然产物中，空间相对拥挤，这时钯配合的催化剂要发生高效的C-H键Heck环化反应难度很大；其三，化合物7片段在8中几何构型不利于这一转化的发生。

图5 分子内的钯催化Heck偶联环化反应

化合物8a反应产率在50%，其他取代基的化合物产率都很低，其中8d的反应产物中容易得到无法分离的脱溴产物，9a/9d为1.6:1，I，OTf，Bpin取代的化合物8几乎不能得到目标产物，其中8e完全被还原成8a，8f和8g不参与反应但是原料可以回收。这一转化的立体化学控制可能与化合物中7的片段的立体结构有关系。

参考文献

1. a) K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, Classics in Total Synthesis II: More Targets, Strategies, Methods, 1st ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2003. b) R. A. Shenvi, D. P. O’Malley, P. S. Baran, Chem. Res.2009, 42, 530-541.DOI:10.1021/ar800182r.3) K. C. Nicolaou, J. S. Chen, Classics in Total Synthesis III: Further Targets, Strategies, and Methods, 1st ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2011.
2. Sato, F. Iwata, T. Mukai, S. Yamada, J. Takeo, A. Abe, H. Kawahara, J. Org. Chem.2009, 74, 5502-5509.DOI:10.1021/jo900667j.
3. M. L. Davies, T. Hansen, M. R. Churchill, J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 3063-3070. DOI:10.1021/ja994136c.
4. a) X. Chen, K. M. Engle, D.-H. Wang, J.-Q. Yu, Chem. Int. Ed.2009, 48, 5094–5115;DOI:10.1002/anie.200806273. b) R. Giri, B.-F. Shi, K. M. Engle, N. Maugel, J.-Q. Yu,Chem. Soc. Rev.2009, 38, 3242-3272; DOI: 10.1039/B816707A. c) K. M. Engle, D.-H. Wang, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14137-14151;DOI: 10.1021/ja105044s. d) K. M. Engle, T.-S. Mei, M. Wasa, J.-Q. Yu, Acc. Chem. Res.2012, 45, 788-802;DOI: 10.1021/ar200185g.

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概要

在铑催化剂作用下烯炔化合物可以发生环化异构化反应，此反应被称作Zhang enyne cycloisomerization。该反应可以方便的实现烯烃和炔烃分子内的不对称环化，具有很好的区域选择性以及立体选择性，高效地构筑一系列五元环化合物。该反应由南方科技大学张绪穆教授发展，2014年被国际化学权威著作《Name Reactions》收录，并被命名为“Zhang enyne cycloisomerization”。

基本文献

1. Cao, P.; Wang, B.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 6490–6491.DOI:10.1021/ja994220s
2. Cao, P.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4104–4106.DOI:10.1002/1521-3773(20001117)39:22<4104::AID-ANIE4104>3.0.CO;2-X

反应机理^{[基本文献1]}

反应实例

1.(+)-pilocarline的不对称合成^[1]

2.

实验步骤^[3]

将[Rh(COD)Cl]₂（4.9mg，0.01mmol，5 mol%），(S)-BINAP（13.8mg，0.022mmol，11 mol%）溶于Schlenk真空管中的DCE （2mL）中。后将底物于室温氮气氛围下加入到上述溶液中。搅拌1min后，将AgSbF₆（0.04mmol，20 mol%）也加入到上述反应体系中。室温反应并用GC检测，待反应完成后直接过硅胶柱。

参考文献

1. Lei, A.; He, M., Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8198–8199. DOI:10.1021/ja020052j
2. Lei, A.; Waldkirch, J. P.; He, M.; Wu, S.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,4526–4529. DOI:10.1002/1521-3773(20021202)41:23<4526::AID-ANIE4526>3.0.CO;2-K
3. Nicolaou, K. C.; Li, A.; Edmonds, D. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3942–3945. DOI:10.1002/anie.200700586

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概要

Fetizon试剂其实就是Celite为载体的碳酸银(I)、该试剂是一种十分温和的氧化试剂。特别是可以选择性的把半缩醛氧化成内酯，效果十分好。而该氧化反应也被称为Fetizon氧化。

基本文献

• Fetizon, M.; Golfier, M. C.R. Acad. Sci. Ser. C 1968, 267, 900.
• Tronchet, J. M. J.; Tronchet, J.; Birkhauser, A. Helv. Chim. Acta 1970, 53, 1489. DOI:10.1002/hlca.19700530632
• Fetizon, V.; Fetizon, M.; Golfier, M. J. Org. Chem.1971, 36, 1339. DOI: 10.1021/jo00809a004
• Fetizon, M.; Golfier, M.; Morgues, M. Tetrahedron Lett.1972, 4445. doi:10.1016/S0040-4039(01)94337-0
  
• Fetizon, M.; Golfier, M.; Milcent, R.; Papadakis, I. Tetrahedron 1975, 31, 165. doi:10.1016/0040-4020(75)85012-5
• Fetizon, M.; Golfier, M.; Louis, J.-M.Tetrahedron 1975, 31, 171. doi:10.1016/0040-4020(75)85013-7
• McKillop, A.; Young, D. W. Synthesis 1979, 401. DOI: 10.1055/s-1979-28699

反应机理

反应实例

除了选择性氧化半缩醛以外，如下图所示，底物中含有二级醇与三级醇，Fetizon试剂可以选择性的氧化位组小的二级醇

实验步骤

实验技巧

参考文献

维基百科

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