本文作者:杉杉

导读

近日，中科院大连化物所与Leibniz催化研究所的吴小锋课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的通过铜催化剂促进的采用烷基卤参与的双羰基化以及单羰基化反应方法学，进而成功完成一系α-酮酰胺以及酰胺分子的构建。

Copper-Catalyzed Substrate-Controlled Carbonylative Synthesis of α-Keto Amides and Amides from Alkyl Halides

Zhao, H. Ai, X. Wu, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi: 10.1002/anie.202200062.

正文

近年来，采用CO作为C1-砌块进行的过渡金属催化羰基化反应方法学^[1]-[2]，尤其通过钯催化剂促进的双羰基化反应方法学^[3]-[5]的相关研究已经备受有机合成化学家的广泛关注 (Scheme 1，eq a)。然而，对于钯催化剂参与的各类烷基碘底物的双羰基化反应方法学^[6]以及将烷基溴应用于羰基化学^[7]的相关研究，却较少有相关的文献报道。这里，中科院大连化物所与Leibniz催化研究所的吴小锋研究团队成功设计出一种全新的通过铜催化剂促进的采用烷基卤参与的双羰基化以及单羰基化反应方法学。

首先，作者采用1-溴丁烷1a与吗啉2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CuBr作为催化剂，bpy作为配体，Co₂(CO)₈作为添加剂，Cs₂CO₃作为碱，1,4-二氧六环作为反应溶剂，CO压力为40 bar，反应温度为80^oC，最终获得74%收率的α-酮酰胺产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者进一步对上述的双羰基化过程中一系列烷基溴底物以及胺底物的应用范围进行如下研究 (Scheme 2)。

同时，作者发现，在采用烷基碘底物时，能够同时进行相应的双羰基化与单羰基化反应过程 (详见Supporting Information Table S2与Table S3)。之后，作者通过对反应条件的进一步优化，研究表明：采用Cu(OAc)₂与bpy催化体系，Cs₂CO₃作为碱，CO压力为60 bar，1,4-二氧六环作为反应溶剂，反应温度为50^oC，优先进行相应的双羰基化过程；而采用CuBr(Me₂S)与bpy催化体系，Cs₂CO₃作为碱，CO压力为40 bar，1,4-二氧六环作为反应溶剂，反应温度为50^oC，反应温度为110^oC，则优先进行相应的单羰基化过程。

在获得上述最佳反应条件之后，作者分别对上述烷基碘与胺底物之间的双羰基化 (Scheme 3)与单羰基化(Scheme 4)过程中的底物应用范围进行深入研究。

之后，该小组进一步对上述的羰基化策略的合成应用价值进行深入研究(Schemes 5-6)。

接下来，作者通过自由基捕获实验 (Scheme 7a)的相关研究表明，反应过程中可能涉及烷基自由基与酰基自由基的形成。同时，在烷基溴活化之前，CO同样可能作为配体与铜中心进行配位。之后，该小组通过自由基抑制实验 (Scheme 7b)以及自由基钟实验的研究 (Scheme 7c)进一步证实，上述的羰基化反应过程中涉及自由基中间体的参与。之后，该小组通过竞争实验发现，反应过程中，烷基碘底物的活化速率显著高于相应的烷基溴底物(Scheme 7d)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[5]-[6]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 8)。

总结

中科院大连化物所与Leibniz催化研究所的吴小锋课题组报道一种全新的通过铜催化剂促进的采用烷基卤参与的双羰基化以及单羰基化反应方法学，进而成功完成一系α-酮酰胺以及酰胺分子的构建。这一全新的羰基化策略具有良好地反应收率、广泛的底物应用范围以及优良的官能团兼容性等优势。

参考文献

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本文作者：杉杉

导读

近日，Vienna大学N. Maulide课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种通过酰胺化合物的N-脱氢 (N-dehydrogenation)反应策略，进而顺利实现一系列酰基烯胺 (enamide)分子的构建。在该策略的设计中，选择LiHMDS与Tf₂O结合，并将其同时作为亲电活化剂 (electrophilic activator)与氧化剂。同时，该方法学具有实验操作简便、底物应用范围广泛等优势。并且，作者通过对相应酰基烯胺产物的后期衍生化实验，进一步阐明上述N-脱氢策略的合成应用价值。

Direct Synthesis of Enamides via Electrophilic Activation of Amides

P.Spieß, M.Berger, D. Kaiser, N. Maulide J.Am. Chem. Soc.ASAP. doi: 10.1021/jacs.1c04363.

正文

烯胺为有机合成工具箱 (organic synthetic toolbox)中基本的合成砌块，通常表现出优良的亲核反应活性。同时，由于烯胺化合物较为独特的反应活性，并且，极易水解，因而实验操作较为繁琐。然而，与烯胺类化合物相比，酰基烯胺 (enamide)化合物则具有良好的湿气稳定性与适宜的反应活性，因而，能够有效地替代烯胺分子，并应用于一系列合成转化策略的研究。而且，近年来，酰基烯胺化合物已经广泛用于过渡金属催化、光化学以及不对称催化反应的相关研究^[1]。在酰基烯胺化合物的合成中，通常需要采用预官能团化 (prefunctionalization)的反应底物^[2]。而相应酰胺底物的N-脱氢反应 (N-dehydrogenation)方法学，则成为酰基烯胺化合物构建中，最为直接的反应策略 (Scheme 1A)。例如，Gevorgyan课题组^[3]报道采用光诱导条件下，通过钯催化的预官能团化的2-碘苯甲酰胺 (prefunctionalized 2-iodobenzamides)底物的脱氢策略，完成一系列酰基烯胺分子的构建。同时，Morandi课题组^[4]发现，在钌催化条件下，同样能够实现预官能团化2-碘苯甲酰胺的脱氢过程。并且，同样有文献^[5]报道通过电化学氧化策略进行的N-脱氢反应。其中，酰胺底物大多为环酰胺，在反应过程中转化为半缩醛胺甲醚 (hemiaminal methyl ether)，并通过酸性条件下的进一步水解，获得相应的酰基烯胺产物^[6]。此外，通过光媒介以及二氧化钛与铜(II)盐存在的条件下，N-乙酰基吡咯烷的一步氧化策略更加具有吸引力^[7]。然而，产物仅能够通过波谱分析检测出，并未进行分离 (Scheme 1A)。此外，设计一种无需将底物进行预官能团化处理，并能够有效兼容N-环状以及非环酰胺底物的反应策略，仍然具有较大的挑战。近年来，亲电酰胺活化 (electrophilic amide activation)策略^[8]由于能够有效地解决酰胺底物亲电性较差的问题而备受关注。尤其采用三氟甲磺酸酐与相应吡啶碱的结合，能够有效地实现羰基位置以及羰基的α-官能团化 (Scheme 1B) ^[9]。然而，对于酰胺底物的N-官能化，目前尚未有相关的文献报道。基于上述研究背景，作者设想，能否通过亚胺三氟甲磺酸盐 (iminium triflate)中间体 I的形成，顺利实现酰胺类化合物N-脱氢反应过程，进而完成酰基烯胺分子的构建。同时，作者进一步设想通过亚胺三氟甲磺酸盐中间体 I的形成，能够使氮原子的α-H酸性增强，进而促进后续去质子化过程 (采用较强的非亲核碱 (nonnucleophilic base))的有效进行。基于上述设想，作者成功设计出一种通过亲电酰胺活化的方式，将各类酰胺化合物转化为酰基烯胺分子的方法学策略。

首先，作者采用1a作为模型底物，进行了相关脱氢反应条件的优化筛选 (Table 1)。最终确定最佳的反应条件为：采用4.8 eq. LiHMDS与2.4eq. 三氟甲磺酸酐 (Tf₂O)结合，乙醚作为反应溶剂，反应温度为-94 ^oC，进而获得89%收率的酰基烯胺产物2a。

在上述最佳反应条件下，作者首先对相应N-烷基酰胺底物的应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究发现，具有不同环尺寸的酰胺 (2a–2c)、杂原子取代的酰胺 (2d)、双环酰胺 (2e)以及吗啉与哌嗪衍生的酰胺 (2f与2g)，均能够顺利地参与上述反应。同时，实验过程中作者发现，非环酰胺同样能够与上述反应体系良好地兼容，并获得E-酰基烯胺2h–2j。此外，作者发现，对于非对称酰胺底物，反应优先选择N-取代基中立体位阻较小的位置进行相应的N-脱氢反应，并获得产物2k–2o。对于同时带有乙基与丁基取代的酰胺底物，采用上述反应条件，同样能够获得中等程度的区域选择性 (2p)。值得注意的是，这一策略同样能够成功应用于药物相关分子的后期修饰，例如2q与2r。

之后，作者对相应苯甲酰胺衍生物的底物适用范围进行考察 (Scheme 3)。研究发现，芳环中具有较大立体位阻基团取代的苯甲酰胺底物，均能够顺利参与上述反应，并获得相应目标产物4a与4b。对于芳环中无取代基存在的苯甲酰胺底物，则获得较低收率的产物4c与4d。同时，研究发现，对于芳环中不同位置带有甲基 (4e，4f)取代的苯甲酰胺底物，在邻位取代时，反应收率最高。而芳环中不同位置带有甲氧基 (4g–4i)取代的苯甲酰胺底物，则在对位取代时，反应收率最高。其次，芳环中带有其它富电子基团 (4j–4l)以及卤素基团 (4m–4o)取代的芳甲酰胺底物，同样能够有效地完成相应的N-脱氢反应。同时，上述的N-脱氢反应，具有良好的官能团兼容性。然而，噻吩甲酰胺与呋喃甲酰胺 (3s与3t)却无法与上述反应条件良好地兼容。值得注意的是，上述脱氢策略能够成功应用于二茂铁衍生的酰基烯胺 (4u)以及部分药物分子 (4v)的合成。

为了进一步阐明上述反应的合成应用价值，接下来，作者进行一系列相关的目标产物官能团化实验 (Scheme 4)。首先，作者发现，酰基烯胺产物能够较为容易地参与IEDA (inverse electron-demand Diels-Alder reaction) 与 [2+2] 环加成反应过程，并分别获得相应产物5a–5b以及5c。并且，酰基烯胺产物同样能够有效地进行相关的开环过程，并获得相应开环产物 5d与5e。此外，研究发现，在酸性条件下，酰基烯胺产物能够较好地完成Nazarov环化过程，并获得良好收率的三环内酰胺分子 5f。最后，在铜催化条件下，能够较为容易地完成酰基烯胺产物的β-芳基化反应，并获得中等收率的芳基化产物 5g。

最后，作者对反应机理进行深入研究 (Scheme 5)。首先，作者发现，采用富含¹⁸O的酰胺 (¹⁸O-enriched amide)底物 6a，在THF溶剂中，-78 ℃下进行反应，能够获得酰基烯胺化合物 6b，并且，¹⁸O标记未发生改变。这一结果表明反应机理中涉及亲电酰胺活化过程。同时，作者进一步发现，采用氘代底物 6c与6f在标准条件下进行反应时，环状底物 6c的KIE值 (6d:6e)为4.8，非环状底物6f的KIE值 (6g:6h)为34.2。上述事实表明，决速率步骤中涉及N-α–H的攫取。接下来，作者观察到，在提升反应温度 (-41℃)时，6f的KIE值降为13.2。此外，通过1a反应时，相关反应混合物的¹⁹F-NMR分析，能够检测出三氟甲磺酸盐 (7)的存在。并且，通过HRMS，能够进一步检测出化合物 8 (参阅SI) 的存在。更为重要的是，通过氘代实验 (deuteration experiment)表明，通过碱并无法直接攫取相应的的N-α–氢，由此能够排除去质子化-三氟甲磺酰化机理 (deprotonation/triflation mechanism, 参阅SI)。基于上述的实验观察，作者提出一种可能的反应机理。首先，酰胺底物通过Tf₂O的活化，形成亚胺三氟甲磺酸盐，之后，通过LiHMDS对亚胺三氟甲磺酸盐中α-氢的去质子化/消除过程，移除三氟甲磺酸阴离子7，形成中间体10或11。最后，10或11经历进一步的消除过程，最终获得酰基烯胺产物。

总结

Vienna大学N. Maulide课题组报道一种采用LiHMDS与Tf₂O体系，成功实现一系列酰胺化合物N-脱氢反应，进而完成各类酰基烯胺分子的构建。值得注意的是，这一策略为构建N-环状与非环酰基烯胺分子的首例较为通用的一步合成路线。同时，反应过程中，无需进行底物的预官能化步骤。此外，通过该方法学在药物相关的分子后期修饰、酰基烯胺衍生物的环加成以及开环反应等方面的应用研究，进一步阐明该策略具有良好的合成应用价值。

参考文献

(b) M. Wang, Chem. Commun. 2015, 51, 6039. doi: 10.1039/C4CC10327K.

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(e) C. R. Gonçalves, M. Lemmerer, C. J. Teskey, P. Adler, D. Kaiser, B. Maryasin, L. González, N. Maulide, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18437. doi: 10.1021/jacs.9b06956.

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本文作者：杉杉

导读

近日，河南师范大学陈学年与马艳娜课题组合作在Green Chemistry中发表论文，报道采用光催化的羧酸与胺-硼烷 (amine-borane)之间的去氧酰胺化 (deoxygenative amidation)方法学，进而完成一系列官能团化的酰胺分子的构建。该方法学具有反应条件温和、原料易得、底物范围广泛、优良的官能团兼容性等优势。同时，作者通过对部分药物分子后期官能团化 (late-stage functionalization)以及克级规模实验的研究，进一步证实该方法学具有优良的合成应用价值。

Visible light-mediated synthesis of amides from carboxylic acids and amine-boranes

Y.Miao, J.Kang, Y. Ma, X. Chen, Green Chem.2021,23, 3595. doi: 1039/D1GC01157J.

正文

酰胺骨架广泛存在于天然产物、药物以及农用化学品等相关的分子结构中。羧酸与胺的直接缩合是构建酰胺分子最为经典的方法，然而，这一方法通常需要苛刻的反应条件，抑制羧酸铵盐形成，进而使该方法在合成中的进一步应用受到较大的限制。为了解决这一问题，目前已开发出多种偶联试剂，进而对羧酸底物进行活化，使羧酸与胺的直接缩合过程能够在更加温和的反应条件下进行 (Scheme 1a)。然而，偶联试剂的选择，通常使反应过程的原子经济性显著降低。为提高上述缩合反应方法学的原子经济性，采用金属催化或硼催化形成酰胺键的方法学作为一种有效的替代方案已有诸多文献报道^[1]-[6]。然而，却需要更高的反应温度 (Scheme 1b)。最近，Ramachandran等^[7]采用胺-硼烷配合物 (amine-borane, NH₃BH₃)作为双重反应试剂 (dual-purpose reagent)，进而能够高效地完成一系列羧酸底物的酰胺化反应。然而，较高的反应温度，使这一反应方法学的底物应用范围受到较大限制。因此，需要发展更为通用与绿色的反应策略，进行酰胺分子的构建。

近年来，光氧化还原催化策略备受关注，同时，这一策略中，通过单电子转移 (SET)过程形成的酰基自由基，同样能够应用于羧酸分子的活化。2015年，Wallentin等^[8]报道首例在可见光催化条件下，采用芳香羧酸作为起始原料进行的烯基化合物串联酰基芳基化反应方法学 (tandem acylarylation)。并且，Wallentin小组^[9]进一步开发出在光氧化还原催化条件下，烯基化合物的多组分1,2-酰基烷基化 (1,2-acylalkylation)反应方法学。之后，Zhu与Xie等^[10]-[13]相继报道在可见光氧化还原催化下，采用羧酸与氢硅烷 (hydrosilanes)^[10]或H₂O^[11] 试剂参与的烯基化合物的氢酰化反应 (hydroacylation)、通过氢硅烷^[12]或D₂O^[13]试剂参与的羧酸去氧还原 (deoxygenative reduction)或氘代反应 (deuteration)方法学。然而，目前，酰基自由基在可见光媒介反应中的相关应用，则仅限于将酰基自由基应用于碳-碳多重键 (carbon-carbon multiple bond)的直接加成，最终获得醛或氘代醛^[14]。同时，采用光氧化还原催化的方式实现羧酸直接转化为酰胺的方法学策略则尚未有文献报道。在此，本文报道首例通过SET过程产生酰基自由基，并选择适宜的胺源 (amine source)进行捕获，进而形成相应酰胺键的合成转化策略。

首先，作者采用4-甲氧基苯甲酸与NH₃BH₃ (胺源)之间的反应作为模型反应，进行了相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。确定最佳的反应条件为：采用fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，K₂HPO₄作为碱，同时，加入MgCl₂对Boc₂O进行活化，在乙腈溶剂中，蓝光LED照射下进行反应。最终，获得75%收率的酰胺产物 (entry 7)。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对羧酸底物的应用范围进行考察(Scheme 2)。研究表明，一系列芳基中具有不同取代基团的芳香羧酸底物，均能够与上述反应条件良好地兼容，并获得相应酰胺产物1–33。同时，萘基以及杂芳基取代的羧酸底物，同样有效地参与上述酰胺化过程，并获得相应的产物34–38。而且，一系列脂肪族羧酸同样能够与上述的酰胺化反应条件较好地兼容，并获得产物39–42。然而，对于具有较高立体位阻的底物，例如2,4,6-三甲基苯甲酸与三苯基乙酸，则无法顺利完成上述的转化过程 (Scheme 2)。

接下来，作者对胺-硼烷配合物的应用范围进行深入研究 (Scheme 3)。实验结果表明，一系列由一级胺与二级胺形成的胺-硼烷配合物，均能够有效地完成上述的去氧酰胺化反应，并获得相应的二级与三级酰胺产物43–48。同时，研究发现，由环二级胺形成的硼烷配合物同样能够较好地与上述去氧酰胺化的反应条件兼容，并获得相应酰胺产物49与50。值得注意的是，芳胺-硼烷配合物中，芳基取代基的电子效应对反应活性存在显著的影响，具有吸电子基团取代的芳胺-硼烷配合物，反应收率出现显著降低 (52，15%)。

为了进一步阐明上述光氧化还原去氧酰胺化 (photoredox deoxygenative amidation)方法学的合成应用价值，作者采用这一全新的酰胺化方法学，对部分药物分子进行相应的后期修饰 (late-stage modification, Scheme 4)。实验结果表明，一系列具有敏感性官能团 (例如酰胺、酮等)的结构较为复杂的羧酸底物均能够与NH₃BH₃有效地反应，以中等至良好的收率，获得相应的酰胺产物53–62。接下来，该小组进行上述光氧化还原去氧酰胺化反应方法学的克级规模实验研究。研究发现， 4-甲氧基苯甲酸与NH₃BH₃的克级放大实验，同样能够获得65％收率的4-甲氧基苯甲酰胺 (Scheme 5)。

为了进一步阐明相关的反应的机理，作者进行一系列相关的控制实验研究 (Scheme 6)。首先，作者发现，在标准反应条件下，加入自由基捕获剂TEMPO，能够使预期的酰胺化反应受到完全抑制，同时，分离出58%收率的酰基自由基捕获产物 (acyl radical-trapping product)63以及叔丁基自由基捕获产物64，进而表明反应机理步骤中涉及酰基自由基与叔丁基自由基的形成 (Scheme 6a)。接下来，作者发现，室温条件下，4-甲氧基苯甲酸与Boc₂O、MgCl₂以及K₂HPO₄在乙腈溶剂中的反应，能够获得酸酐产物65 (Scheme 6b)。较为有趣的是，在乙腈溶剂与蓝光 LED照射的条件下，将TEMPO加入至酸酐65与光催化剂的混合物中，最终能够获得50％收率的自由基捕获产物63 (Scheme 6c)。这一结果表明，光催化剂参与酰胺化过程的循环。同时，作者假设，叔丁氧基负离子在反应过程中起重要作用。此外，该小组进一步观察到，酸酐65与NH₃BH₃在上述的最佳条件下进行反应时，能够获得60％收率的酰胺产物1，并通过NMR与GC-MS检测出叔丁醇副产物 (Scheme 6d)。

根据上述实验结果以及前期的文献报道^[15]-[16]，作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 7)。首先，在碱K₂HPO₄存在下，羧酸与(Boc)₂O以及MgCl₂原位反应，形成酸酐A。在可见光照射下，光催化剂fac-Ir(ppy)₃形成长寿命的激发态Ir^*III配合物。接下来，酸酐A与具有较强还原性的Ir^*III配合物经历SET过程，形成自由基前体B与Ir^IV配合物。通过自由基前体B的碎片化过程，产生酰基自由基C与叔丁氧基负离子以及CO₂。之后，叔丁氧基负离子与Ir^IV配合物经历SET过程，形成叔丁氧基自由基与基态的Ir^III配合物，进而完成相应的催化循环。最后，酰基自由基C与NH₃BH₃以及叔丁氧基自由基进一步反应，生成酰胺-硼烷配合物D，并通过进一步转化，产生相应的酰胺产物。

总结

河南师范大学陈学年与马艳娜课题组合作报道首例反应条件温和、高效并通用的采用可见光媒介促进的光氧化还原去氧酰胺化反应方法学。该方法学能够通过羧酸与胺-硼烷配合物直接构建一系列酰胺分子。同时，该方法学具有原料易得、底物适用范围广泛以及优良的官能团兼容性高等优势。此外，通过对部分药物分子的后期官能团化与克级规模实验的研究，进一步阐明这一方法学的合成应用价值。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，东京大学Yasuhiro Yamashita和Shu̅ Kobayashi合作在JACS上发表论文，通过使用手性双（三甲基硅烷基）氨基钾（KHMDS）-双（恶唑啉）钾盐（K-Box）催化体系，成功实现亚胺和弱酸性酰胺的催化不对称Mannich反应。反应具有高收率、高非对映和对映选择性的特点。此外，K烯醇酮与K-Box相互作用形成手性烯醇酮，可与亚胺有效地反应。并且，K-Box充当活化钾物种的手性配体。

Chiral Metal Salts as Ligands for Catalytic Asymmetric MannichReactions with Simple Amides

Yasuhiro Yamashita,* Aika Noguchi, Seiya Fushimi, Miho Hatanaka, and Shu̅ Kobayashi*

J.Am. Chem. Soc.ASAP DOI:10.1021/jacs.0c13317

正文

不对称催化是一种高效合成光学活性分子的有效方法。迄今为止，已开发出多种手性金属和有机催化不对称转化的策略。碱金属化合物，通常作为有机合成中化学计量Brønsted碱或强亲核试剂。其中，手性配体修饰的锂化合物已广泛应用于不对称反应，但其它手性配体修饰的碱性金属化合物（如钠和钾化合物），却很少被研究。据推测，可能是由于其Lewis酸度较低，并且其离子半径大于锂离子的离子半径。但是，它们的反应性很高，特别是在Brønsted碱催化中。传统上使用手性多齿Lewis碱配体用于手性修饰，如手性冠醚；然而，其他有效的方法尚待开发。在此，本文将报道手性钾盐-钾碱混合体系，可作为不对称反应中有效的手性钾Brønsted碱催化剂（Figure 1）。此外，亚胺与酰胺和酯的催化不对称Mannich反应，作为合成β-氨基酸衍生物的最有效且经济的方法之一，无需任何氧化还原过程。迄今为止，尽管已开发出多种易烯醇化的羰基化合物（如醛和酮）的催化不对称Mannich反应，但对于酰胺和酯（α位上没有任何吸电子基团）的反应均失败。在此，本文将报道一种新型的手性强Brønsted碱催化体系，可实现弱酸性简单酰胺（如丙酰胺）与亚胺的催化不对称Mannich反应。

首先，作者以亚胺1a和N,N-二甲基丙酰胺2a作为模型底物，进行了相关Mannich反应条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，当在双（三甲基硅烷基）氨基钾（KHMDS）-双（恶唑啉）钾盐（K-Box）催化体系中，可于-78℃的THF溶液中顺利反应，从而获得高收率、高非对映体和对映体选择性的产物3aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Table 2）。当亚胺的R¹取代基为芳基时，反应不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应（entries 1-15）。同时，对于亚胺的R¹取代基为萘基、杂芳基、环丙基、叔丁基等，也与体系兼容（entries 16-22）。其次，当酰胺的R²取代基为其它长链时，也可顺利反应（entries 23-26）。同时，N,N-二甲基乙酰胺（2f）也显示出良好的对映选择性（entry 27）。此外，对于其它取代的丙酰胺2h–2j，均具有良好的对映选择性（entries 28-30）。并且，丙酸叔丁酯（2k）也以高收率和高对映选择性得到目标产物，但非对映选择性中等（entry 31）。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 1）。首先，3aa中氮原子上的DMP基团可使用硝酸铈铵（CAN）轻松除去，再经苯甲酰化，可获得高收率的5aa，且对映选择性没有任何损失（eq 1）。其次，3aa在酸性条件下，可酰胺部分转化为酯，以高收率获得β-氨基酯6aa（eq 2）。此外，3aa的克级实验，同样取得了预期的结果（eq 3）。

随后，作者对胆固醇吸收抑制剂SCH-48462进行了合成（Scheme 2）。首先，使用KHMDS和K-L5催化体系，可实现亚胺1g与酰胺2g的反应，以高收率、高非对映选择性和对映选择性获得所需产物3gg。随后，3gg经Tf₂O和NaOH处理后，以良好的产率获得β-内酰胺7gg。除去DMP基团后，获得含N-H键的β-内酰胺8gg，其光学纯度通过重结晶而提高。最后，引入对甲氧基苯基后，即可获得SCH-48462。

此外，作者也进行了相关的DFT计算研（Figure 2）。计算结果表明，两个钾离子对称地位于L1两个氮原子之间，并且烯醇盐位于两个钾离子之间。配合物的稳定性归因于烯醇酸钾和K-L1之间明显的静电相互作用，从而表明烯醇酸酯中的K和O原子在不对称环境中紧密固定。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Chart 1）。首先，KHMDS与K-Box相互作用生成KHMDS-K-Box配合物I，再与去质子化的化合物2反应，形成配合物II。随后，配合物II与亚胺1反应形成配合物III。最后，可能经历两种形成目标产物3。

总结

东京大学Yasuhiro Yamashita和Shu̅ Kobayashi合作报道了通过使用手性双（三甲基硅烷基）氨基钾（KHMDS）-双（恶唑啉）钾盐（K-Box）催化体系，成功实现亚胺和弱酸性酰胺的催化不对称Mannich反应。同时，反应具有高收率、高非对映体和对映体选择性。此外，K烯醇酮与K-Box相互作用形成手性烯醇酮，可与亚胺有效地反应。并且，K-Box充当活化钾物种的手性配体。

本文作者：杉杉

导读

近日，加拿大瑞尔森大学（Ryerson University）Marc J. Adler课题组在Green Chemistry发表论文，报道了一种简单且高效的合成酰胺的方法，通过使用二苯基硅烷与N-甲基吡咯烷（NMPi），即可实现胺和羧酸直接合成酰胺化合物，且不受空气或水分的影响。并具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。此外，克级实验进一步证明了反应的实用性。

Efficient and Accessible Silane-Mediated Direct Amide Coupling ofCarboxylic Acids and Amines

Melissa C. D’Amaral,a Nick Jamkhou,a and Marc J. Adler*

Green Chem. ASAP DOI:10.1039/D0GC02833A.

正文

酰胺作为有机化学中常见的官能团，同时市场上25％的药物均包含酰胺键（包括所有肽类药物和销售前六种小分子药物中的每一种），因此含酰胺骨架的化合物具有重要的价值。羧酸与胺缩合反应作为制备酰胺最直接的方法，虽然只产生水作为废物，但不存在其他试剂或催化剂的情况下，需在苛刻的条件下才能反应，从而导致一些敏感性基团不能与体系兼容。为了解决此类问题，已开发出多种替代的策略。如使用高反应性的亲电羧酸衍生物（如酰氯），但存在一定的副反应以及需要额外的合成步骤。而使用化学计量偶联剂（如碳化二亚胺，脲阳离子/季膦盐或苯并三唑等）对羧酸进行原位预活化，虽然效率很高，但存在原子经济性差、产生有毒的副产物、反应条件苛刻、试剂昂贵等。为了提高原子经济性，也使用其它的催化剂（如有机硼化物、金属配合物等）直接合成酰胺的方法，但也存在效率低、水敏感、底物范围窄、金属毒性等问题。尽管酰胺的合成方法已取得一定的成果，但对于绿色、安全、有效和实用的合成方法仍有待开发。

从绿色角度来看，有机硅烷是有机合成中极具吸引力的试剂，并可作为酰胺的偶联剂，并可与常见的官能团和广泛的反应条件兼容。在过去的几年中，硅烷介导的偶联反应在不断地被探索（Figure 1）。Braddock和Lickiss等^[1]报道了正硅酸甲酯（TMOS）作为直接酰胺化的高效偶联试剂。Denton^[2]和Blanchet^[3]等使用苯基硅烷形成酰胺作为产物或中间体。Charette等报道了两种高效的方法，分别使用9-硅芴基二氯化物^[4]和二苯基硅烷^[5]作为酰胺偶联剂。虽然已取得一定的成果，但也存在一定的弊端，如需无水和惰性气体保护、反应时间过长、高温条件等。因此，为了克服这些问题，加拿大瑞尔森大学Marc J. Adler课题组报道了一种高效、简单且实用的方法，使用合适的硅烷基偶联试剂，即可实现未活化的羧酸和胺直接合成酰胺化合物，同时，反应不受空气和水气的影响，只生成H₂和硅氧烷作为副产物。

早期，本课题组研究发现，当苄胺和2-苯基乙酸混合时，会形成一种不溶的羧酸铵盐，从而导致从溶液中除去反应物可能会妨碍它们彼此相互作用，以及胺底物的质子化会降低胺的亲核性。为了解决这些问题并促进反应，作者通过加入有机碱N-甲基吡咯烷（NMPi），即可获得高收率的酰胺产物（Table 1）。叔胺碱可使羧酸部分去质子化，以使羧酸铵盐更易溶并保持胺偶联体的亲核性。NMPi作为反应的剩余物，可回收使用。同时，微量水有利于反应进行，但一当量的水则影响反应。此外，微波辐射可用于缩短反应时间，可用来优化条件。使用NMPi作为碱，于80 ℃的微波条件下反应5 min，即可获得77％收率的酰胺产物。

首先，作者对硅烷偶联试剂进行了筛选（Table 2）。筛选结果表明，市售二苯基硅烷作为最佳的偶联试剂（entry 7）。同时，当使用NMPi作为碱时，可将收率提高至77%（entry 8）。

其次，作者对反应的溶剂进行了筛选（Table 3）。筛选结果表明，极性质子和极性非质子溶剂均不能顺利反应，当使用乙腈为溶剂时，可获得57%的收率。同时，增加浓度（10 M）以及升高温度（120 ℃）下反应，可将收率提高至89%。

紧接着，作者对反应温度进行了优化（Table 4）。优化结果表明，温度从80 ℃升高到100 ℃，收率明显增加，但在120 ℃时，收率有所降低。因此，100 ℃为最佳温度。同时，在无NMPi时，反应的收率大大降低，表明在热条件下加入NMPi有助于反应。

随后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1）。反应结果表明，脂肪族羧酸与伯脂肪族胺均可顺利进行反应，获得中等至极佳收率的产物1a–1g。然而，苯胺不是合适的底物，无法在20分钟内合成酰胺1h，但增加反应时间至4h后，可获得低收率的产物1h。同时，对于二肽的合成（1i），可进一步证明该方法可用于肽偶联反应，但反应条件需进一步优化。其次，仲胺也可与苯乙酸进行偶联反应，获得中等至良好收率的产物2a–2e，但需延长反应的时间。此外，芳基和杂芳基羧酸均可与苄胺反应生成相应的产物3a–3i。

为了进一步检查官能团的耐受性，作者进行了Glorius稳健性研究（Table 4）。通过向反应体系中加入1当量具有不同官能团的16种添加剂，以探索所开发方法对官能团相容性的限制。实验结果表明，在大多数添加剂存在下，反应是稳定的，从而证明该方法具有良好的通用性。

为了进一步证明反应的实用性，作者进行了克级实验（Scheme 2）。用1.36克苯乙酸和1.09毫升苄胺，在20分钟内即可合成1.63克产物1a，收率为72％，与小规模（1mmol）结果相似。

总结

加拿大瑞尔森大学Marc J. Adler课题组报道了一种简单且高效的方法，通过使用二苯基硅烷与N-甲基吡咯烷（NMPi），可实现未活化胺和羧酸直接偶联，从而以高收率合成酰胺化合物，且不受空气或水分影响，并具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。此外，克级实验进一步证明了反应的实用性。

参考文献

概要

Tomkinson反应 (Tomkinson reaction)，是在碱性条件下，N-取代-2,4-二硝基苯磺酰胺与各类硫代羧酸之间作用，获得酰胺类化合物的反应^[1]。该反应由美国Glaxo Wellcome研发公司医药化学部 (Department of Medicinal Chemistry, Glaxo Wellcome Research and Development)的N. C. O. Tomkinson在1998年首次报道^[1]。

之后，Tomkinson将上述反应条件进一步应用于硫代酰胺、脲及硫脲的合成^[2]。

该反应是对Fukuyama胺合成法^[3]-[5] (福山　透, Fukuyama Tohru, Fukuyama Amine Synthesis)的进一步改进与扩展，具有温和的反应条件及优良的产率。在各类酰胺、硫代酰胺、脲、硫脲及多肽合成中具有广阔的应用前景^[6]。

基本文献

• [1] T. Messeri, D. D. Sternbach, N. C. O. Tomkinson, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1669. doi: 10.1016/S0040-4039(98)00017-3.
• [2] T. Messeri, D. D. Sternbach, N. C. O. Tomkinson, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1673. doi: 10.1016/S0040-4039(98)00018-5.
• [3] T. Fukuyama, C. K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373. doi: 10.1016/0040-4039(95)01316-A.
• [4] T. Fukuyama, M. Cheung, C. K.Jow, Y. Hidai, T. Kan, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5831. doi: 10.1016/S0040-4039(97)01334-8.
• [5] K. Nihei, M. J. Kato, T. Yamane, M. S. Palma, K. Konno, Synlett. 2001, 1167. doi: : 10.1055/s-2001-15158.
• [6] D. Crich, K. Sana, S. Guo, Org. Lett. 2007, 9, 4423. doi: 10.1021/ol701583t.

反应机理

反应实例

酰胺的合成[1]

硫代酰胺的合成[1]

脲的合成[1]

硫脲的合成[1]

二肽的合成[1]

实验步骤

氮气气氛下，向搅拌中的硫代羧酸 (2 eq.)的无水DMF溶液 (底物浓度为0.2 M)中加入碳酸铯 (2 eq.)，随后，加入N-取代-2,4-二硝基苯磺酰胺 (1 eq.)。继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机相依次采用饱和食盐水进行洗涤、无水硫酸镁干燥、活性炭处理并过滤，最后，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱进行分离纯化 (20-30%乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂)获得最终目标产物。

参考文献

• [1] T. Messeri, D. D. Sternbach, N. C. O. Tomkinson, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1669. doi: 10.1016/S0040-4039(98)00017-3.
• [2] T. Messeri, D. D. Sternbach, N. C. O. Tomkinson, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1673. doi: 10.1016/S0040-4039(98)00018-5.
• [6] D. Crich, K. Sana, S. Guo, Org. Lett. 2007, 9, 4423. doi: 10.1021/ol701583t.

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一、引言

酰胺（Amides）是一类重要的羧酸衍生物，广泛存在于药物、氨基酸、蛋白质等分子中，此外酰胺类化合物还是良好的溶剂以及聚合物单体，在人类生产生活中发挥重要用途。鉴于此，许多合成酰胺的方法被报道并成为基础且重要的有机化学反应，例如经典的Beckmann重排、Passerini反应、Ugi反应等。

图 1 广泛存在的酰胺类化合物

鉴于腈类化合物和烯烃都是廉价且丰富的基础化工原料，由它们合成价值更高的酰胺类化合物具有巨大的优势和广阔的应用前景。1948年，Ritter和Minieri发现腈类化合物在酸性条件下可与烯烃或叔醇形成酰胺产物，如果腈类化合物换成HCN形成的甲酰胺化合物会进一步水解最终得到烷基胺产物^[1]。后来，经过不断发展，人们将腈类化合物与碳正离子反应生成N-烷基酰胺化合物的反应称作Ritter反应。

图 2 经典的Ritter反应及其通式

二、反应机理

广义上，腈类化合物与碳正离子反应生成N-烷基酰胺的反应统称为Ritter type反应，实际上使用最多的碳正离子前体依然是烯烃和醇，常用的酸包括质子酸H₂SO₄、HClO₄、RSO₃H、PPA等和Lewis酸如AlCl₃、BF₃ŸOEt₂、SbCl₅等。Ritter反应的机理并不复杂，与Beckmann重排反应具有相似性，现以底物醇为例对反应机理进行简要介绍。首先醇羟基被质子化后以水的形式离去得到碳正离子，腈类化合物的氰基亲核进攻碳正离子得到腈鎓离子（nitrilium ion），进一步共振将正电荷分布在电负性更小的碳原子上，反应体系中的水分子捕获碳正离子并互变异构得到稳定的酰胺产物。^[2]

图 3 Ritter反应的机理

三、合成应用

（1）潜在多巴胺受体配体（potential dopamine receptor ligand）的合成^[3]

2002年，F. Compernolle等人报道了潜在多巴胺受体配体的合成，其中关键中间体六元环内酰胺的构建正是通过分子内Ritter反应实现的。苄位叔醇在甲磺酸作用下形成较稳定的碳正离子并随即被分子内氰基“捕获”，最终以76%的可观产率得到环内酰胺产物。

（2）富电子PK 11195类似物的合成（electron-rich analogues of PK 11195）^[4]

2004年，Y. L. Janin等人在利用经典的强酸条件下的Ritter反应构建合成富电子PK 11195类似物关键中间体时发现反应物存在大量的分解，随即他们对反应条件进行了改变并发现HBF₄是更合适的酸，尽管产率不甚满意。需要指出的是，在这个反应过程中并未引入H₂O形成酰胺产物，实际上亚胺正离子会被富电子的苯环原位捕获。

（3）催化循环的Ritter反应^[5]

自从1948年Ritter反应被报道以来，它始终是高效合成酰胺的重要方法之一并且在复杂分子全合成领域发挥举足轻重的作用。然而，反应通常需要化学计量的酸是其弊端之一，也无疑限制了它对酸敏感底物的应用。为此，近些年围绕催化循环的Ritter反应相继得到报道。

参考文献

• [1] Ritter, J. J., Kalish, J. New reaction of nitriles. II. Synthesis of t-carbinamines. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4048-4050. DOI: 10.1021/ja01192a023
• [2] Kurti L, Czakó B. Strategic applications of named reactions in organic synthesis[M]. Elsevier, 2005. pp. 382-383. ISBN: 0-12-429785-4
• [3] Compernolle, F. Tetrahedron 2002, 58, 4225-4236. DOI: 10.1016/S0040-4020(02)00350-2
• [4] Janin, Y. L., et al. Tetrahedron 2004, 60, 5481-5485. DOI: 10.1016/j.tet.2004.05.004
• [5] Guérinot A, Reymond S, Cossy J. Ritter reaction: recent catalytic developments. Eur. J. Org. Chem. 2012, 19-28. DOI: 10.1002/ejoc.201101018

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L2015年、加州大学洛杉矶分校・Neil Garg课题组、使用镍催化剂在温和条件下通过酰胺键裂解成功地形成酯。

“Conversion of amides to esters by the nickel-catalysed activation of amide C–N bonds”
Hie, L.;  Nathel, N. F. F.; Shah, T. K.; Baker, E. L.; Hong, X.; Yang, Y.-F.; Liu, P.; Houk, K. N.; Garg, N. K. Nature 2015, 524, 79–83. doi:10.1038/nature14615

课题设定

酰胺是蛋白质中常见的官能团。 由于氮原子的给电子性质引起的共振贡献，C-N键很强，因此它在合成过程中在许多反应条件下是很稳定的。因此除酶促反应外，仍然难以合成化学切割酰胺C-N键。已经报道的酰胺裂解包括、通过Schwartz试剂转换为醛基或者Weinreb酰胺与有机金属试剂的反应生成酮（Weinreb ketone synthesis）。

在酰胺的酯化反应中，通常需要诸如强酸性或强碱性，溶剂量的醇等严苛的条件才能进行。高可靠性酰胺的酯化包括通过Keck酰胺氧甲基化后水解的方法[1]，但该方法仅限于甲酯的应用。

实施手法

Garg等人、使用廉价的镍催化剂，用有机金属（氧化加成）活化酰胺的C-N键的手法，巧妙了回避了酰胺的低反应性的问题。由于该手法在非常温和的条件下就能进行，所以这样就可以使得酰胺成为building blocks应用。

主张的有效性验证

①从计算化学与实验两面来进行反应探讨

使用苯甲酰胺作为底物进行镍-NHC催化反应以获得苯甲酸甲酯的方法学开发的同时，再使用计算化学进行优化与机理研究。为了研究N上的取代基对酰胺→酯转化的反应能量关系的影响、作者通过计算化学模拟计算出ΔG与氧化加成的能量壁垒。通过计算发现Weinreb酰胺与N-芳基酰胺再能量上是有利的、N-烷基酰胺是不利的。而实际反应收率几乎与此趋势一致。

最后，作者通过使用N-甲基苯胺（R¹ = Ph，R² = Me）作为底物研究该条件，给出了在100当量MeOH的条件，在80℃下产率> 99％的最佳条件。

在该反应中，无论缺少哪种Ni催化剂或NHC配体（SIPr），反应都会不进行。 在配体的研究中，作者发现SIPr是最好的。

②底物适用范围的探讨

作者研究了酰胺侧和醇侧的底物范围。对于酰胺侧的底物来说，主要以芳香取代的羧酸由来的酰胺为主，而脂肪族的羧酸由来的酰胺在本反应中基本不反应。另一方面，醇侧的底物的兼容性范围比较广。另外酰胺的氮上的取代基不仅仅是Ph，其他的Ts或者Boc取代基的底物也能进行反应，英雌只要在热力学上是有利的，不一定必须是苯胺取代的底物也能进行反应。

③催化循环

通过DFT计算作者假定该反应是如图中所示的催化循环进行的。催化循环包括对Ni的氧化加成，配体交换，还原消除。从计算来看氧化加成的阶段是限速步骤（+26.0 kcal/mol）、 反应整体是热力学比较有利的（ΔG=-6.8 kcal/mol）。

另外对12与16的脱碳酸过程的过渡态进行了计算、发现这两个过程在能量上都是不利的。

④选择性酰胺裂解

对于二级酰胺与三级酰胺混杂的底物来说、反应性高的三级酰胺会选择性的进行酯基化、并且在酰胺与酯混杂的情况下，只有酰基会发生酯化。脯氨酸和缬氨酸由来的含有酰胺底物也适用于该反应、由于反应条件比较温和，所以不会发生消旋化，仍然能够保持高ee。

需要讨论的点

• 用于酯化的醇的适用范围广，而且基本上等当量就能完成反应。如果能够克服酰胺侧的限制的话，那么该反应可以应用于多样的从酰胺到酯的转换。
• 虽说是温和的反应，但是实际上反应温度达到了80℃、如果想要适用于蛋白质等底物的话，还需要更加温和的条件。

接下来需要读的相关论文有？

• Zn催化剂催化的2步骤 (one-pot)、40-60℃的条件下、路易斯酸形式的伯酰胺裂解→酯化反应[2]。
• 使用DPT-BM试剂在中性室温条件下经由O-Bn化、成功切断酰胺的实例[3]。

参考文献

1. Keck, G. E.; McLaws, M. D.; Wager, T. T. Tetrahedron 2000, 56, 9875. doi:10.1016/S0040-4020(00)00969-8
2. Wybon, C. C. D.; Mensch, C.; Hollanders, K.; Gadais, C.; Herrebout, W. A.; Ballet, S.; Maes, B. U. W.  ACS Catal. 2018, 8, 203. DOI: 10.1021/acscatal.7b02599
3. Yamada, K.; Karuo, Y.; Tsukada, Y.; Kunishima, M. Chem. Eur. J. 2016, 22, 14042. doi:10.1002/chem.201603120

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• 概要

叠氮与羰基化合物在路易斯酸的存在家发生重排，最终形成相同碳数酰胺的反应。

该反应经常被用于通过分子内反应合成生物碱骨架。

• 基本文献

• Boyer, J. H.; Hamer, J. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77 , 951. doi:10.1021/ja01609a045
• Aube, J.; Milligan, G. L. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8965. DOI: 10.1021/ja00023a065
• Aube, J.; Milligan, G. L.; Mossman, C. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 1635. DOI: 10.1021/jo00032a003
• Gracias, V.; Milligan, G. L.; Aube, J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8047. DOI: 10.1021/ja00135a036
• Gracias, V.; Frank, K. E.; Milligan, G. L.; Aube, J. Tetrahedron 1997, 53, 16241. doi: 10.1016/S0040-4020(97)01012-0
• Desai, P.; Schildknegt, K.; Agrios, K. A.; Mossman, C.; Milligan, G. L.; Aube, J. J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 7226. DOI: 10.1021/ja000490v
• Grecian,S.; Aube, J. Org. Synth. 2007, 84, 347. [website]

• 反应机理

• 反应实例

Stenine的全合成[1]

• 实验步骤

• 实验技巧

• 参考文献

氮化合物→羧酸衍生物

• 概要

肟在酸催化剂的作用下烷基发生迁移、之后水解生成酰胺化合物。环肟重排后能得到扩环的酰胺。

环己酮肟的贝克曼重排反应、能得到6 -尼龙的原料ε-己内酰胺。这一合成法也已利用在工业生产中。

• 基本文献 

・ Beckmann, E. Ber. 1886, 19, 988.
･ Donaruma, L. G.; Heldt, W. Z.; Org. React. 1960, 11, 1.
・ Gawtey, R. E. Org. React. 1988, 35, 1.
・ Hauske, J. R. Comp. Org. Syn. 1991, 1, 98.
・ Maruoka, K.; Yamamoto, H. Comp. Org. Syn. 1991, 6, 763.
・ Craig, D. Comp. Org. Syn. 1991, 7, 689.

• 反应机理

从分子轨道理论来看，处于肟羟基反式位置的基团是能够优先迁移的基团。但在酸性条件下，肟的E/Z互相转化非常快。所以反应会发生于相对容易迁移的取代基。重排反应的基团迁移顺序是芳基、烯基 > 叔烷基 > 仲烷基 > 伯烷基的顺序，这一顺序和基团的电子密度有关。(参考文件： Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2370.)

•  反应实例

山本和石原group发现三聚氯氰和氯化锌的混合催化剂对Beckmann重排反应非常有効。[1] 反应通过Meisenheimer Complex的反应机理也值得探讨。

（本反应和分子内羰基-ene反应组合）能合成二氢吡啶环。[2]

Pinnaic Acid的合成^[3]：利用MSH ^[4]的Beckmann重排能立体选择性的合成α-季胺。

• 实验步骤

• 实验技巧

• 参考文献

• 相关书籍

• 相关链接

・Beckmann Rearrangement (organic-chemisty.org)
・Beckmann Rearrangement
・Beckmann Rearrangement (Wikipedia)