醛 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Fri, 01 Apr 2022 02:32:07 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 南京大学史壮志课题组Angew： 镍催化的芳基碘与醛之间的不对称加成反应研究 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2022/03/%e5%8d%97%e4%ba%ac%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e5%8f%b2%e5%a3%ae%e5%bf%97%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a-%e9%95%8d%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%9a%84%e8%8a%b3%e5%9f%ba%e7%a2%98%e4%b8%8e%e9%86%9b%e4%b9%8b.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2022/03/%e5%8d%97%e4%ba%ac%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e5%8f%b2%e5%a3%ae%e5%bf%97%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84angew%ef%bc%9a-%e9%95%8d%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%9a%84%e8%8a%b3%e5%9f%ba%e7%a2%98%e4%b8%8e%e9%86%9b%e4%b9%8b.html#respond CS editor Tue, 01 Mar 2022 00:00:59 +0000 研究论文介绍 不对称加成 芳基碘 醛 镍催化 //www.gsbet888.com/?p=41271 导读 近日，南京大学的史壮志课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道首例通过手性镍配合物催化的芳基碘与醛之间的对映选择性加成反应方法学，进而成功完成一系列手性二级醇分子的构建。这一全新的对映选择性加成策略具有广泛的底物应用范围、温和的反应条件等优势。同时，能够有效地避免各类金属有机试剂的预先制备。并且，作者通过反应机理的相关研究表明， C-C键的形成过程中涉及原位形成的芳基镍配合物与醛之间的加成过程。 Nickel-Catalyzed Intermolecular Asymmetric Addition of Aryl Iodides across Aldehydes Z. Zhu, J. Xiao, M. Li, Z. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi:10.1002/anie.202201370. 正文 羰基化合物是构建醇类分子的理想砌块。目前，金属有机试剂与羰基化合物之间的亲核加成反应方法学，已经成为有机合成化学中构建相应醇类分子的关键策略[1]-[2] (Figure 1a)。受到前期对于Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)反应相关研究报道[3]-[6] (Figure 1b-c)的启发，这里，南京大学的史壮志课题组成功设计出首例通过手性镍催化剂促进的芳基碘与醛之间的分子间对映选择性加成反应方法学，进而成功完成一系列手性二级醇分子的构建 (Figure 1d)。 首先，作者采用芳基卤1a与邻甲氧基苯甲醛2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr2(dme)作为催化剂，L5作为手性配体，NaI作为添加剂，Zn粉作为还原剂，THF作为反应溶剂，反应温度为-10oC，最终获得75%收率的手性产物3aa (96:4 e.r.)。 在上述的最佳反应条件下，作者对一系列醛类底物2的应用范围进行考察 (Table 2)。研究表明，一系列苯环不同位置带有供电子与吸电子基团取代的苯甲醛底物，均能够顺利地参与上述的对映选择性加成过程，并以中等至良好的反应收率以及高度的对映选择性 (e.r.为89:11-96:4)，获得相应的手性二级醇产物3ab–3am。之后，作者发现，萘甲醛、蒽甲醛、芘甲醛以及各类杂环芳香醛底物，同样能够顺利地完成上述的对映选择性转化过程，进而获得相应的手性产物3an–3as (46-79%反应收率，90:10-96:4 e.r.)。然而，采用脂肪醛底物2t时，则获得较低反应收率与良好对映选择性的手性二级醇产物3at。而对于肉桂醛(1u)底物，则仅能够获得痕量的手性二级醇产物3au。 接下来，作者对各类芳基碘底物的应用范围进行深入研究 (Table 3)。作者发现，一系列苯环不同位置具有供电子与吸电子基团取代的碘苯底物，均能够有效地参与上述的对映选择性合成转化过程，并获得相应的手性二级醇产物3ba–3pa (43-90% 反应收率，91:9-99:1 e.r.)。同时，作者发现，这一全新的不对称加成反应方法学能够表现出良好的官能团兼容性。之后，该小组进一步发现，上述的标准反应体系同样能够应用于其它不同类型的芳基碘以及杂芳基碘底物，然而，对于2-碘吡啶底物1u，则仅获得痕量的目标产物3ua。而对于苯乙烯基碘底物1v，却未能获得预期的目标产物。 之后，该小组进一步对上述不对称加成策略的合成应用价值进行深入研究 (Scheme 1)。 接下来，作者对相应的反应机理进行研究 (Scheme 2)。首先，作者通过一系列相关的机理实验 (Scheme 2a)研究，进而排除反应过程中芳基锌试剂的原位形成。之后，作者通过芳香醛底物之间的分子间竞争实验发现，缺电子的芳香醛底物具有更高的反应活性，进而有力地支持反应过程中涉及相应的亲核加成机理路径 (Scheme 2b)。同时，作者进一步通过芳基碘底物之间的竞争实验观察到，具有吸电子基团取代的芳基碘底物具有更高的反应速率 (Scheme 2c )。接下来，该小组在非线性效应 (nonlinear effect, SI)的相关研究中发现，上述的对映选择性合成转化过程中存在显著的线性相关，由此进一步表明，通过双齿手性配体L5 [Ni/L5=1:1]形成的单体镍配合物为上述不对称合成转化过程中可能的活性中间体。并且，反应过程中无相应催化剂的自聚集 (self-aggregation)或配体-底物之间的凝聚 (agglomeration)过程。 基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[5]-[7]，作者提出如下合理的反应机理 (Figure 2)。 总结 南京大学的史壮志课题组首次报道一种全新的采用手性镍配合物参与的芳基碘与醛之间的分子间对映选择性加成反应方法学，进而成功实现一系列手性二级醇分子的对映选择性构建。这一全新的对映选择性加成策略具有温和的反应条件，能够有效地避免各类亲核性金属有机试剂的原位制备以及良好的官能团兼容性等优势。 参考文献 [1] F. Mongin, A. Harrison-Marchand, Chem. Rev. 2013, 113, 7563. doi: 10.1021/cr3002966. [2] T. Klatt, J. T. Markiewics, C. Sämann, P. Knochel, J. Org. Chem. 2014, 79, 4253. doi: […]

导读

近日，南京大学的史壮志课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道首例通过手性镍配合物催化的芳基碘与醛之间的对映选择性加成反应方法学，进而成功完成一系列手性二级醇分子的构建。这一全新的对映选择性加成策略具有广泛的底物应用范围、温和的反应条件等优势。同时，能够有效地避免各类金属有机试剂的预先制备。并且，作者通过反应机理的相关研究表明， C-C键的形成过程中涉及原位形成的芳基镍配合物与醛之间的加成过程。

Nickel-Catalyzed Intermolecular Asymmetric Addition of Aryl Iodides across Aldehydes

Z. Zhu, J. Xiao, M. Li, Z. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi:10.1002/anie.202201370.

正文

羰基化合物是构建醇类分子的理想砌块。目前，金属有机试剂与羰基化合物之间的亲核加成反应方法学，已经成为有机合成化学中构建相应醇类分子的关键策略[1]-[2] (Figure 1a)。受到前期对于Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)反应相关研究报道[3]-[6] (Figure 1b-c)的启发，这里，南京大学的史壮志课题组成功设计出首例通过手性镍催化剂促进的芳基碘与醛之间的分子间对映选择性加成反应方法学，进而成功完成一系列手性二级醇分子的构建 (Figure 1d)。

首先，作者采用芳基卤1a与邻甲氧基苯甲醛2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr2(dme)作为催化剂，L5作为手性配体，NaI作为添加剂，Zn粉作为还原剂，THF作为反应溶剂，反应温度为-10oC，最终获得75%收率的手性产物3aa (96:4 e.r.)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列醛类底物2的应用范围进行考察 (Table 2)。研究表明，一系列苯环不同位置带有供电子与吸电子基团取代的苯甲醛底物，均能够顺利地参与上述的对映选择性加成过程，并以中等至良好的反应收率以及高度的对映选择性 (e.r.为89:11-96:4)，获得相应的手性二级醇产物3ab–3am。之后，作者发现，萘甲醛、蒽甲醛、芘甲醛以及各类杂环芳香醛底物，同样能够顺利地完成上述的对映选择性转化过程，进而获得相应的手性产物3an–3as (46-79%反应收率，90:10-96:4 e.r.)。然而，采用脂肪醛底物2t时，则获得较低反应收率与良好对映选择性的手性二级醇产物3at。而对于肉桂醛(1u)底物，则仅能够获得痕量的手性二级醇产物3au。

接下来，作者对各类芳基碘底物的应用范围进行深入研究 (Table 3)。作者发现，一系列苯环不同位置具有供电子与吸电子基团取代的碘苯底物，均能够有效地参与上述的对映选择性合成转化过程，并获得相应的手性二级醇产物3ba–3pa (43-90% 反应收率，91:9-99:1 e.r.)。同时，作者发现，这一全新的不对称加成反应方法学能够表现出良好的官能团兼容性。之后，该小组进一步发现，上述的标准反应体系同样能够应用于其它不同类型的芳基碘以及杂芳基碘底物，然而，对于2-碘吡啶底物1u，则仅获得痕量的目标产物3ua。而对于苯乙烯基碘底物1v，却未能获得预期的目标产物。

之后，该小组进一步对上述不对称加成策略的合成应用价值进行深入研究 (Scheme 1)。

接下来，作者对相应的反应机理进行研究 (Scheme 2)。首先，作者通过一系列相关的机理实验 (Scheme 2a)研究，进而排除反应过程中芳基锌试剂的原位形成。之后，作者通过芳香醛底物之间的分子间竞争实验发现，缺电子的芳香醛底物具有更高的反应活性，进而有力地支持反应过程中涉及相应的亲核加成机理路径 (Scheme 2b)。同时，作者进一步通过芳基碘底物之间的竞争实验观察到，具有吸电子基团取代的芳基碘底物具有更高的反应速率 (Scheme 2c )。接下来，该小组在非线性效应 (nonlinear effect, SI)的相关研究中发现，上述的对映选择性合成转化过程中存在显著的线性相关，由此进一步表明，通过双齿手性配体L5 [Ni/L5=1:1]形成的单体镍配合物为上述不对称合成转化过程中可能的活性中间体。并且，反应过程中无相应催化剂的自聚集 (self-aggregation)或配体-底物之间的凝聚 (agglomeration)过程。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[5]-[7]，作者提出如下合理的反应机理 (Figure 2)。

总结

南京大学的史壮志课题组首次报道一种全新的采用手性镍配合物参与的芳基碘与醛之间的分子间对映选择性加成反应方法学，进而成功实现一系列手性二级醇分子的对映选择性构建。这一全新的对映选择性加成策略具有温和的反应条件，能够有效地避免各类亲核性金属有机试剂的原位制备以及良好的官能团兼容性等优势。

参考文献

[1] F. Mongin, A. Harrison-Marchand, Chem. Rev. 2013, 113, 7563. doi: 10.1021/cr3002966.

[2] T. Klatt, J. T. Markiewics, C. Sämann, P. Knochel, J. Org. Chem. 2014, 79, 4253. doi: 10.1021/jo500297r.

[3] Y. Okude, S. Hirano, T. Hiyama, H. Nozaki, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3179. doi: 10.1021/ja00451a061.

[4] R. A. Swyka, W. Zhang, J. Richardson, J. C. Ruble, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1828. doi:10.1021/jacs.8b13652.

[5] K. J. Garcia, M. M. Gilbert, D. J. Weix, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1823. doi: 10.1021/jacs.8b13709.

[6] E. S. Isbrandt, A. Nasim, K. Zhao, S. G. Newman, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14646. doi: 10.1021/jacs.1c05661.

[7] K. K. Majumdar, C. H. Cheng, Org. Lett. 2000, 2, 2295. doi: 10.1021/ol006064w.

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本文作者：杉杉

导读

醛与酮类化合物广泛存在于生物质资源 (biomass resource)中，同时，作为重要的合成砌块，在有机合成方法学研究中尤为关键。然而，通过醛或酮的直接去氧偶联过程，实现C(sp3)-C(sp3)键的构建仍具有较多的挑战。近日，加拿大McGill大学李朝军教授课题组Nat. Commun.中发表论文，报道通过醛或酮底物原位形成的腙产物 (空气与湿气稳定)进行的镍催化还原同偶联反应 (reductive homo-coupling)方法学，进而有效地完成C(sp3)-C(sp3)键的构建。这一全新的还原同偶联策略具有底物应用范围广泛、优良的官能团兼容性以及副产物(例如H2O、N2以及H2)环境无害等优势。此外，作者通过上述策略在生物分子合成以及工程塑料 (engineering plastic)聚醚醚酮 (polyetheretherketone, PEEK)模型化合物 (model compound)转化中的应用研究，进一步阐明上述反应策略的合成应用价值。

C(sp3)-C(sp3) bond formation via nickel catalyzed deoxygenative homo-coupling of aldehydes/ketones mediated by hydrazine

D.Cao, C.Li, H. Zeng, Y. Peng, C. Li, Nat. Commun. 2021, 12, 3729. doi: 10.1038/s41467-021-23971-7.

正文

C(sp3)-C(sp3)键的构建，为有机合成转化中最为基本的策略之一。尤其带有C(sp3)-C(sp3)键的联苄基衍生物 (dibenzyl derivative)作为重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物、农用化学品、染料分子以及聚合物分子中。尽管通过二芳基烯以及二芳基炔的还原反应方法学[1]-[2]，能够成功实现联苄基化合物的构建。然而，采用同偶联反应策略完成联苄基分子的构建，具有更为显著的优势。例如，近年来，苄基卤[3]、苯基溴化镁[4]、苯乙酸[5]、苯基硼酸[6]以及甲苯衍生物[7]的同偶联反应方法学研究，已取得较多进展。然而，上述方法学中仍存在较多弊端，例如，需要较为繁琐的前官能团化步骤以及采用湿气敏感的金属有机试剂等。

Wolff-Kishner还原反应作为一种经典的直接去氧反应策略[8]，能够在肼媒介的条件下，将醛或酮底物转化为一系列烷基衍生物 (Fig. 1a)。受到上述经典反应策略以及本课题组前期研究[9]-[10]的启发，作者设想，能否采用肼作为还原剂，应用于羰基化合物的还原偶联过程，进而实现相应C(sp3)-C(sp3)键的构建。基于上述设想，作者设计出一种在肼媒介条件下，采用镍催化的由醛或酮底物参与的直接去氧同偶联反应方法学，进而成功实现一系列联苄基衍生物的合成 (Fig. 1b)。同时，这一全新的反应策略具有如下优势：(a) 副产物H2O、N2以及H2具有环境无害性；(b) 参与极为易得的醛或酮作为起始原料；(c) 在碱存在的条件下，能够有效避免竞争性副反应过程即Wolff-Kishner还原的发生；(d) 选择更为廉价的镍催化剂；(e) 底物应用范围广泛，并具有优良的官能团兼容性；(f) 能够有效地应用于商品化药物分子的合成以及工程塑料PEEK (polyetheretherketone)相关模型化合物的转化研究。

首先，作者采用通过苯甲醛1a原位形成的腙2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiCl2作为催化剂，IMeS·HCl作为配体，DBU作为碱，二氧六环作为反应溶剂，反应温度为100 oC，最终以83%收率获得相应同偶联产物3a (entry 25)。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对醛的底物应用范围进行考察 (Fig. 2)。研究发现，一系列芳环不同位置具有吸电子基团与供电子基团取代的芳醛底物，均能够顺利地参与上述的偶联过程，并以38-86%的产率获得相应的同偶联产物3a–3t。同时，作者观察到，各类具有多环 (杂环)芳基取代的芳醛底物，同样能够表现出优良的兼容性，并以中等至优良的收率，获得相应目标产物3u–3aa。之后，该小组发现，对于肉桂醛底物，同样能够以46%反应收率获得相应的1,5-二烯产物3ab。然而，上述标准反应条件对于戊醛与苯乙醛底物，仅能够通过GC-MS检测出8%或痕量收率的产物3ac与3ad，这可能源自于高温条件下，存在形成吖嗪 (azine)产物的竞争性副反应。

接下来，作者进一步对酮的底物应用范围进行考察 (Fig. 2)。研究表明，上述最佳的反应条件对于具有不同类型取代基团的对称二芳基酮底物，均能够良好地兼容，并以优良的收率获得相应目标产物3ae–3ag。同时，作者进一步发现，非对称二芳基酮以及芳基烷基酮底物，同样顺利地参与上述的偶联过程，并获得相应产物3ah–3am，收率为43-84%。

接下来，作者对上述反应策略的合成实用性进行研究 (Fig. 3)。首先，作者在苯甲醛底物1a的克级规模实验研究中发现，上述的标准反应条件下，同样能够获得75%收率 (1.09 g)的目标产物3a (Fig. 3a)。之后，该小组发现，采用3,4,5-三甲氧基苯甲醛作为反应底物，在上述最佳的反应条件下，能够成功完成药物分子Britonin A (6)的构建 (Fig. 3b)。此外，作者进一步发现，工程塑料聚醚醚酮 (PEEK)的模型化合物 (7)在上述镍催化的反应条件下，同样能够有效地转化为相应同偶联产物9，收率为67% (Fig. 3c)。进而表明上述镍催化的还原同偶联策略在复杂分子的后期合成 (late stage synthesis)与修饰研究中具有良好的应用价值。

为了阐明合理的反应机理，作者进行一系列相关的控制实验研究 (Fig. 4)。首先，作者发现，在上述标准反应体系中加入TEMPO时，反应未受影响，进而能够排除相应的自由基反应途径 (Fig. 4a)。之后，在采用氘代腙d-2a进行的氘标记实验中，该小组观察到，最终能够获得72%收率的同偶联产物d-3a，其中苄位氘代率为80%，进而表明苄位中的氢源自于腙底物中的N-H基团 (Fig. 4b)。

接下来，作者进一步发现，采用10在上述标准反应条件下参与反应时，未能检测出预期的产物3a，进而表明上述的还原同偶联过程中并未涉及吖嗪 (azine)中间体的参与 (Fig. 4c)。此外，研究表明，在采用(E)-1,2-二苯基乙烯 (11)与水合肼 (Fig. 4d)或腙2b (Fig. 4e)在上述标准条件下进行反应时，仅能够获得较少量的目标产物3a。这一事实表明，(E)-1,2-二苯基乙烯并非上述同偶联过程中的反应中间体。

基于上述的实验研究以及前期的文献报道[11]-[12]，作者提出一种合理的反应机理 (Fig. 5)。首先，通过反应活性的镍(II)配合物A与腙负离子的配体取代过程，形成镍(II)配合物B，之后，镍(II)配合物B经历类似Wolff-Kishner的反应步骤，释放出N2分子，并通过后续的分子内苄基迁移过程，获得中间体C。接下来，中间体C与另一分子的腙阴离子，再次通过配体取代过程，形成中间体D，之后，D再次经历类似的Wolff-Kishner反应过程以及后续的分子内苄基迁移步骤，释放N2，获得中间体E。最终，通过中间体E的还原消除过程，进而获得相应的同偶联产物3，同时，使活性催化剂A再生。此外，同样可能存在另外一种合理的反应路径，即活性镍配合物A与两分子腙负离子通过配体取代以及后续的分子内迁移、去质子化与N2释放过程，获得预期的还原同偶联产物3。

总结

加拿大McGill大学李朝军教授课题组报道一种通过醛或酮原位形成的腙底物参与的镍催化还原同偶联反应方法学，进而成功完成一系列联苄基衍生物的合成。同时，这一全新的还原同偶联策略具有反应条件温和、底物应用范围广泛、优良的官能团兼容性以及副产物环境无害等优势。此外，该小组通过Brittonin A的合成以及PEEK相关模型化合物的转化研究，进一步阐明上述还原同偶联策略具有良好的合成应用价值。

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 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/08/mcgill%e5%a4%a7%e5%ad%a6%e6%9d%8e%e6%9c%9d%e5%86%9b%e6%95%99%e6%8e%88%e8%af%be%e9%a2%98%e7%bb%84nat-commun-%ef%bc%9a-%e8%82%bc%e5%aa%92%e4%bb%8b%e6%9d%a1%e4%bb%b6%e4%b8%8b%e9%95%8d%e5%82%ac%e5%8c%96.html/feed 0 39715 Org. Lett.: 通过醛与炔一锅合成具有游离N-H键的吡咯化合物 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/07/org-lett-%e9%80%9a%e8%bf%87%e9%86%9b%e4%b8%8e%e7%82%94%e4%b8%80%e9%94%85%e5%90%88%e6%88%90%e5%85%b7%e6%9c%89%e6%b8%b8%e7%a6%bbn-h%e9%94%ae%e7%9a%84%e5%90%a1%e5%92%af%e5%8c%96%e5%90%88%e7%89%a9.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/07/org-lett-%e9%80%9a%e8%bf%87%e9%86%9b%e4%b8%8e%e7%82%94%e4%b8%80%e9%94%85%e5%90%88%e6%88%90%e5%85%b7%e6%9c%89%e6%b8%b8%e7%a6%bbn-h%e9%94%ae%e7%9a%84%e5%90%a1%e5%92%af%e5%8c%96%e5%90%88%e7%89%a9.html#respond CS editor Thu, 01 Jul 2021 00:00:25 +0000 研究论文介绍 吡咯 炔烃 碱媒介 醛 //www.gsbet888.com/?p=39275 本文作者：杉杉 导读 本文首次报道通过碱媒介 (LHMDS, LiN(SiMe3)2)促进的芳香醛与苯乙炔之间的分子间环化反应方法学，从而合成出一系列吡咯衍生物。该方法学具有原料易得、反应条件温和、底物适用范围广泛、收率高(高达92％)等优势。本文中南京工业大学的毛建友教授与河北农业大学的张金林教授为共同通讯作者。 One-Pot Synthesis of N-H-Free Pyrroles from Aldehydes and Alkynes L. Chen, J. Huo, He. Si, X. Xu, S. Kou, J. Mao, J. Zhang, Org. Lett. ASAP. doi: 10.1021/acs.orglett.1c01287. 正文 吡咯作为最为常见的五元杂环骨架之一，广泛存在于各类天然产物、药物分子、农用化学品以及功能材料分子中。而构建吡咯骨架的常规路线主要涉及Knorr反应与Hantzsch反应 (Scheme 1)。而在当代有机合成化学中，吡咯骨架的构建主要采用过渡金属催化的吡咯官能团化反应[1]-[3]与多组分反应等[4]-[10]，然而，上述反应中，通常需要采用高度官能团化的底物或相应中间体的预先制备，并且，将上述方法学应用于构建生物活性分子时，容易出现因痕量金属残留产生的污染问题。因此，迫切需要开发出一种无需过渡金属催化，并通过廉价易得的起始原料，直接构建吡咯类化合物的高效合成策略。 前期，本课题组[11]已经报道采用NaN(SiMe3)2促进的醛与甲苯之间的一锅氨基苄基化 (aminobenzylation)反应， 该反应涉及形成C-N与C-C键的串联过程 (Scheme 2a)。近期，同样有文献报道[12]采用催化计量的碱参与的上述转化过程。同时，研究发现，上述策略同样能够进一步应用于一系列官能团化的杂环分子的构建，例如，2-芳基吲哚以及2-氮杂芳基四氢喹啉等。而在上述的合成转化过程中，下列因素可能起到关键作用：(1) 由第一主族元素阳离子产生的阳离子-π相互作用 (cation-π interaction)，促进甲苯的去质子化。(2) 反应过程中，MN(SiMe3)2 (M = Li，Na，K，Cs)的作用主要涉及如下两方面：首先，能够促进弱酸性C(sp3)-H键的直接去质子化，其次，能够与苯甲醛缩合，原位形成N-(三甲基甲硅烷基)亚胺中间体。受上述研究报道的启发，作者开发出首例由简单起始原料 (醛与端炔)通过一锅法，直接完成2,3,5-三取代吡咯骨架的构建 (Scheme 2b)。与Wan、Verma与Cui小组的合成策略[13]相比，该方法学为具有游离N-H键的吡咯 (N−H-free pyrrole)分子的合成开辟出全新的替代路线，并能够有效避免亚胺、炔丙基胺以及官能团化炔酮等原料的预先制备 (Scheme 2c-e)。 首先，作者采用苯乙炔1a与苯甲醛2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。进而确定最佳的反应条件为：采用LiN(SiMe3)2作为碱，TBME (methyl tert-butyl ether)作为反应溶剂，反应温度为120℃，最终获得84%收率的环化产物3a。 在获得上述最佳反应条件之后，作者开始对芳香醛底物2的应用范围进行考察 (Scheme 3)。研究发现，各类具有吸电子基与供电子基取代的芳香醛底物，均能够顺利完成上述转化过程，并获得相应吡咯产物3a–3k。并且，上述反应条件对于3,5-二甲基、叔丁基以及4-苯基取代的芳香醛底物，同样能够较好地兼容，并获得吡咯产物3l–3n。此外，π-扩张的 (π-extended) 芳香醛底物，例如1-萘甲醛与2-萘甲醛，则分别能够以58％与77％的收率获得相应目标产物3o与3p。同时，作者观察到，带有苯并呋喃杂环取代的芳香醛底物，同样能够顺利参与上述转化过程，并以53％的收率获得相应的吡咯3q。然而，作者进一步研究发现，肉桂醛，N-甲基吡咯-2-甲醛以及噻吩-2-甲醛底物，在上述反应条件下则均发生分解。   随后，作者对芳基乙炔底物1的应用范围进行深入研究 (Scheme 4)。实验结果表明，各类供电子基与吸电子基取代的芳基乙炔底物均能够与上述最佳反应条件良好地兼容，并获得相应的目标产物4a–4l。其次，作者发现，具有扩张π-体系的 (extended π-system) 芳基乙炔底物， 例如4-联苯乙炔 1m与2-乙炔基萘 1n，同样能够顺利参与上述反应，并获得产物4m与4n。此外，带有芳香杂环取代基的端炔底物，例如2-噻吩乙炔1o与2-吡啶乙炔1p，同样能够顺利完成上述反应。并获得最终目标产物4o与4p。然而，研究表明，带有脂肪族取代基 (例如1-环己基、环丙基、n-Bu等)的端炔底物，则无法有效地参与上述合成转化过程。   最后，作者提出一种合理的反应机理 (Figure 1)。首先，醛2a与LiN(SiMe3)2经历aza-Peterson烯基化反应，形成亚胺中间体B。 同时，苯乙炔1a与LiN(SiMe3)2通过去质子化过程，形成炔基锂中间体A。接下来，中间体A与亚胺B经历亲核加成步骤，形成炔丙基胺负离子C，C进一步通过1,2-负离子迁移 (1,2-anion shift)途径，获得相应炔丙基锂试剂D (D通常与联烯基锂 (allenyllithium)E处于平衡状态，并且，在平衡过程中联烯基锂占优势)。随后，联烯基锂E与亚胺中间体B通过亲核加成过程，形成中间体F，F通过分子内环化过程，形成中间体G。最终，G经历质子化、TMS-NH2消除与水解过程，获得相应的吡咯产物J。 总结 本文首次报道通过芳香醛与端炔作为起始原料，直接合成三芳基取代吡咯的全新策略。该策略具有原料廉价易得、底物应用范围广泛以及良好的官能团兼容性等优势。同时，该策略中，能够通过一步的反应操作，实现C-N与C-C键的构建，从而表明这一策略在杂环骨架的构建中具有良好的应用前景。 参考文献 [1] M. Yamaguchi, S. Fujiwara, K. Manabe, Org. Lett. 2019, 21, 6972. doi: 10.1021/acs.orglett.9b02559. [2] J. Roger, A. L. Gottumukkala, H. Doucet, Chem. Cat. Chem. 2010, 2,20 doi: 10.1002/cctc.200900074. [3] K. […]

本文作者：杉杉

导读

本文首次报道通过碱媒介 (LHMDS, LiN(SiMe3)2)促进的芳香醛与苯乙炔之间的分子间环化反应方法学，从而合成出一系列吡咯衍生物。该方法学具有原料易得、反应条件温和、底物适用范围广泛、收率高(高达92％)等优势。本文中南京工业大学的毛建友教授与河北农业大学的张金林教授为共同通讯作者。

One-Pot Synthesis of N-H-Free Pyrroles from Aldehydes and Alkynes

L. Chen, J. Huo, He. Si, X. Xu, S. Kou, J. Mao, J. Zhang, Org. Lett. ASAP. doi: 10.1021/acs.orglett.1c01287.

正文

吡咯作为最为常见的五元杂环骨架之一，广泛存在于各类天然产物、药物分子、农用化学品以及功能材料分子中。而构建吡咯骨架的常规路线主要涉及Knorr反应与Hantzsch反应 (Scheme 1)。而在当代有机合成化学中，吡咯骨架的构建主要采用过渡金属催化的吡咯官能团化反应[1]-[3]与多组分反应等[4]-[10]，然而，上述反应中，通常需要采用高度官能团化的底物或相应中间体的预先制备，并且，将上述方法学应用于构建生物活性分子时，容易出现因痕量金属残留产生的污染问题。因此，迫切需要开发出一种无需过渡金属催化，并通过廉价易得的起始原料，直接构建吡咯类化合物的高效合成策略。

前期，本课题组[11]已经报道采用NaN(SiMe3)2促进的醛与甲苯之间的一锅氨基苄基化 (aminobenzylation)反应， 该反应涉及形成C-N与C-C键的串联过程 (Scheme 2a)。近期，同样有文献报道[12]采用催化计量的碱参与的上述转化过程。同时，研究发现，上述策略同样能够进一步应用于一系列官能团化的杂环分子的构建，例如，2-芳基吲哚以及2-氮杂芳基四氢喹啉等。而在上述的合成转化过程中，下列因素可能起到关键作用：(1) 由第一主族元素阳离子产生的阳离子-π相互作用 (cation-π interaction)，促进甲苯的去质子化。(2) 反应过程中，MN(SiMe3)2 (M = Li，Na，K，Cs)的作用主要涉及如下两方面：首先，能够促进弱酸性C(sp3)-H键的直接去质子化，其次，能够与苯甲醛缩合，原位形成N-(三甲基甲硅烷基)亚胺中间体。受上述研究报道的启发，作者开发出首例由简单起始原料 (醛与端炔)通过一锅法，直接完成2,3,5-三取代吡咯骨架的构建 (Scheme 2b)。与Wan、Verma与Cui小组的合成策略[13]相比，该方法学为具有游离N-H键的吡咯 (N−H-free pyrrole)分子的合成开辟出全新的替代路线，并能够有效避免亚胺、炔丙基胺以及官能团化炔酮等原料的预先制备 (Scheme 2c-e)。

首先，作者采用苯乙炔1a与苯甲醛2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。进而确定最佳的反应条件为：采用LiN(SiMe3)2作为碱，TBME (methyl tert-butyl ether)作为反应溶剂，反应温度为120℃，最终获得84%收率的环化产物3a。

在获得上述最佳反应条件之后，作者开始对芳香醛底物2的应用范围进行考察 (Scheme 3)。研究发现，各类具有吸电子基与供电子基取代的芳香醛底物，均能够顺利完成上述转化过程，并获得相应吡咯产物3a–3k。并且，上述反应条件对于3,5-二甲基、叔丁基以及4-苯基取代的芳香醛底物，同样能够较好地兼容，并获得吡咯产物3l–3n。此外，π-扩张的 (π-extended) 芳香醛底物，例如1-萘甲醛与2-萘甲醛，则分别能够以58％与77％的收率获得相应目标产物3o与3p。同时，作者观察到，带有苯并呋喃杂环取代的芳香醛底物，同样能够顺利参与上述转化过程，并以53％的收率获得相应的吡咯3q。然而，作者进一步研究发现，肉桂醛，N-甲基吡咯-2-甲醛以及噻吩-2-甲醛底物，在上述反应条件下则均发生分解。

 

随后，作者对芳基乙炔底物1的应用范围进行深入研究 (Scheme 4)。实验结果表明，各类供电子基与吸电子基取代的芳基乙炔底物均能够与上述最佳反应条件良好地兼容，并获得相应的目标产物4a–4l。其次，作者发现，具有扩张π-体系的 (extended π-system) 芳基乙炔底物， 例如4-联苯乙炔 1m与2-乙炔基萘 1n，同样能够顺利参与上述反应，并获得产物4m与4n。此外，带有芳香杂环取代基的端炔底物，例如2-噻吩乙炔1o与2-吡啶乙炔1p，同样能够顺利完成上述反应。并获得最终目标产物4o与4p。然而，研究表明，带有脂肪族取代基 (例如1-环己基、环丙基、n-Bu等)的端炔底物，则无法有效地参与上述合成转化过程。

 

最后，作者提出一种合理的反应机理 (Figure 1)。首先，醛2a与LiN(SiMe3)2经历aza-Peterson烯基化反应，形成亚胺中间体B。 同时，苯乙炔1a与LiN(SiMe3)2通过去质子化过程，形成炔基锂中间体A。接下来，中间体A与亚胺B经历亲核加成步骤，形成炔丙基胺负离子C，C进一步通过1,2-负离子迁移 (1,2-anion shift)途径，获得相应炔丙基锂试剂D (D通常与联烯基锂 (allenyllithium)E处于平衡状态，并且，在平衡过程中联烯基锂占优势)。随后，联烯基锂E与亚胺中间体B通过亲核加成过程，形成中间体F，F通过分子内环化过程，形成中间体G。最终，G经历质子化、TMS-NH2消除与水解过程，获得相应的吡咯产物J。

总结

本文首次报道通过芳香醛与端炔作为起始原料，直接合成三芳基取代吡咯的全新策略。该策略具有原料廉价易得、底物应用范围广泛以及良好的官能团兼容性等优势。同时，该策略中，能够通过一步的反应操作，实现C-N与C-C键的构建，从而表明这一策略在杂环骨架的构建中具有良好的应用前景。

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[1] M. Yamaguchi, S. Fujiwara, K. Manabe, Org. Lett. 2019, 21, 6972. doi: 10.1021/acs.orglett.9b02559.

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 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/07/org-lett-%e9%80%9a%e8%bf%87%e9%86%9b%e4%b8%8e%e7%82%94%e4%b8%80%e9%94%85%e5%90%88%e6%88%90%e5%85%b7%e6%9c%89%e6%b8%b8%e7%a6%bbn-h%e9%94%ae%e7%9a%84%e5%90%a1%e5%92%af%e5%8c%96%e5%90%88%e7%89%a9.html/feed 0 39275 Org. Lett.：吲哚与醛的还原性N-烷基化反应（无金属催化） //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/06/org-lett-%ef%bc%9a%e5%90%b2%e5%93%9a%e4%b8%8e%e9%86%9b%e7%9a%84%e8%bf%98%e5%8e%9f%e6%80%a7n-%e7%83%b7%e5%9f%ba%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88%e6%97%a0%e9%87%91%e5%b1%9e%e5%82%ac%e5%8c%96.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2021/06/org-lett-%ef%bc%9a%e5%90%b2%e5%93%9a%e4%b8%8e%e9%86%9b%e7%9a%84%e8%bf%98%e5%8e%9f%e6%80%a7n-%e7%83%b7%e5%9f%ba%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88%e6%97%a0%e9%87%91%e5%b1%9e%e5%82%ac%e5%8c%96.html#respond CS editor Tue, 01 Jun 2021 00:00:56 +0000 研究论文介绍 N-烷基化反应 吲哚 无金属催化 还原 醛 //www.gsbet888.com/?p=38845 本文作者：杉杉 导读 本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et3SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有良好的底物范围，各种取代的芳香族/脂肪族醛和吲哚均为合适的底物。此外，该反应可进行一锅串联1,3-烷基化反应从而合成双烷基化化合物。其中，德克萨斯大学Doug E. Frantz和 百时美施贵宝Albert J. DelMonte为共同通讯作者。 A Metal-Free Reductive N‑Alkylation of  Indoles with Aldehydes Nicholas A. Clanton, Taylor E. Spiller, Eliezer Ortiz, Zhinong Gao, Juan Manuel Rodriguez-Poirier, Albert J. DelMonte,* and Doug E. Frantz* Org. Lett. 2021, 23, 3233-3236. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00179. 正文 吲哚环骨架广泛存在于各类药物和天然产物中，其中氮取代的吲哚环化合物也备受关注，如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中也包含此类骨架（Figure 1）。因此，对于氮取代吲哚环的合成，具有重要的意义。 然而，由于吲哚中氮原子的亲核性较弱，对于吲哚环的N-烷基化反应，具有一定的难度。为了增加亲核性，已使用强碱进行去质子化从而实现活化，但也存在一定的局限性，如与碱敏感性底物不兼容、依赖有毒的烷基化试剂等。此外，也可通过Mitsunobu型方法将醇用作烷基化试剂。同时，醇也被进一步用于“借氢”策略中，通过反应性更高的二氢吲哚中间体实现吲哚的N-烷基化反应。如Seidel等[1] 开发了一种吲哚N-烷基化的方法，涉及衍生自二氢吲哚和醛的瞬态叶立德的氧化还原异构化过程。对于传统的有机金属方法也备注关注，如Hartwig[2]和Trost[3]等报道关于铜催化吲哚和N-甲苯磺酰的偶联反应或π-烯丙基化学反应。最近，通过使用手性过渡金属催化剂也实现了吲哚的不对称N-烷基化反应[4-6]。此外，由于APIs中对于残留金属的量需严格控制，若能通过一种无金属催化的策略，则更具吸引力。受Appleton等[7-9]工作的启发，作者以环己酮为底物，成功在吲哚的C3-位进行烷基化，同时也获得少量的双烷基化副产物3（Scheme 1）。因此，对于C3-烷基化的吲哚底物，可在还原性胺化条件（Et3SiH/TFA），进一步与羰基衍生物进行N-烷基化反应。 首先，作者选择C3-烷基化的吲哚4作为底物，对醛的范围进行了扩展（Table 1）。具有不同取代的芳基醛，均可顺利反应，获得相应的产物6a–6e。同时，一系列脂肪醛也与体系兼容，获得产物6f–6l。值得注意的是，多聚甲醛也可作为甲基化剂，获得产物N-甲基化产物6h。对于6c的克级实验，同样取得预期的结果，收率为86%。 随后，作者选择了几种不同C3-烷基化的吲哚为底物（Table 2），如咔唑均可顺利反应，获得产物8a–8e。同时，吲哚的C3-位上具有羰基官能团时（如酮和酰胺），也与体系兼容，获得产物8g和8h。此外，吲哚的C3-位上为环己基时，可获得产物8f和8i。 此外，作者对反应的实用性进行了相关的研究（Scheme 2）。首先，醛5a可与吲哚4进行N-烷基化反应，合成化合物9，作为亲电试剂用于结构-活性关系（SAR）的研究。其次，醛5b与伯叠氮化物可通过点击化学作为生物连接物，用于生物活性吲哚的细胞靶标鉴定研究，可合成化合物10和11。此外，药物佐米曲普坦（zolmitriptan）也可直接进行N-烷基化反应，获得化合物12。同时，以beclabuvir（1）与环己酮和对甲基苯甲醛为底物，可通过一锅串联C3-烷基/N-烷基化反应，从而以55％的收率得到双烷基化吲哚8i。 随后，作者还对反应的局限性进行了研究（Scheme 3）。当以杂芳基醛为底物（如3-吡啶甲醛和2-糠醛），未能获得N-烷基化产物，可能是由于醛被还原成醇并与N-烷基化反应存在动力学竞争关系。其次，α,β-不饱和醛（如肉桂醛）也不能顺利反应。对于具有空间位阻的醛（如戊醛），也未能进行反应。此外，当吲哚的C3-取代为酰基取代（如15和16）时，由于亲核性降低，导致反应也未进行。对于酮底物（如苯乙酮）也未能和吲哚底物4顺利反应。 总结 本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et3SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、温和的反应条件等特点。此外，作者还对反应的局限性也进行了相关的研究。 参考文献 [1] Deb, I.; Das, D.; Seidel, D. Redox Isomerization via Azomethine Ylide Intermediates: N-Alkyl Indoles from Indolines and Aldehydes. Org. Lett. 2011, 13 (4), 812−815. [2] Stanley, L. M.; Hartwig, J. F. Iridium-Catalyzed Regio- and Enantioselective N-Allylation of Indoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48 (42), 7841−7844. [3] Trost, B. M.; Krische, M. J.; Berl, V.; Grenzer, E. M. Chemo-, Regio-, and Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Indolocarbazole […]

本文作者：杉杉

导读

本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et3SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有良好的底物范围，各种取代的芳香族/脂肪族醛和吲哚均为合适的底物。此外，该反应可进行一锅串联1,3-烷基化反应从而合成双烷基化化合物。其中，德克萨斯大学Doug E. Frantz和 百时美施贵宝Albert J. DelMonte为共同通讯作者。

A Metal-Free Reductive N‑Alkylation of  Indoles with Aldehydes

Nicholas A. Clanton, Taylor E. Spiller, Eliezer Ortiz, Zhinong Gao, Juan Manuel Rodriguez-Poirier, Albert J. DelMonte,* and Doug E. Frantz*

Org. Lett. 2021, 23, 3233-3236. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00179.

正文

吲哚环骨架广泛存在于各类药物和天然产物中，其中氮取代的吲哚环化合物也备受关注，如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中也包含此类骨架（Figure 1）。因此，对于氮取代吲哚环的合成，具有重要的意义。

然而，由于吲哚中氮原子的亲核性较弱，对于吲哚环的N-烷基化反应，具有一定的难度。为了增加亲核性，已使用强碱进行去质子化从而实现活化，但也存在一定的局限性，如与碱敏感性底物不兼容、依赖有毒的烷基化试剂等。此外，也可通过Mitsunobu型方法将醇用作烷基化试剂。同时，醇也被进一步用于“借氢”策略中，通过反应性更高的二氢吲哚中间体实现吲哚的N-烷基化反应。如Seidel等[1] 开发了一种吲哚N-烷基化的方法，涉及衍生自二氢吲哚和醛的瞬态叶立德的氧化还原异构化过程。对于传统的有机金属方法也备注关注，如Hartwig[2]和Trost[3]等报道关于铜催化吲哚和N-甲苯磺酰的偶联反应或π-烯丙基化学反应。最近，通过使用手性过渡金属催化剂也实现了吲哚的不对称N-烷基化反应[4-6]。此外，由于APIs中对于残留金属的量需严格控制，若能通过一种无金属催化的策略，则更具吸引力。受Appleton等[7-9]工作的启发，作者以环己酮为底物，成功在吲哚的C3-位进行烷基化，同时也获得少量的双烷基化副产物3（Scheme 1）。因此，对于C3-烷基化的吲哚底物，可在还原性胺化条件（Et3SiH/TFA），进一步与羰基衍生物进行N-烷基化反应。

首先，作者选择C3-烷基化的吲哚4作为底物，对醛的范围进行了扩展（Table 1）。具有不同取代的芳基醛，均可顺利反应，获得相应的产物6a–6e。同时，一系列脂肪醛也与体系兼容，获得产物6f–6l。值得注意的是，多聚甲醛也可作为甲基化剂，获得产物N-甲基化产物6h。对于6c的克级实验，同样取得预期的结果，收率为86%。

随后，作者选择了几种不同C3-烷基化的吲哚为底物（Table 2），如咔唑均可顺利反应，获得产物8a–8e。同时，吲哚的C3-位上具有羰基官能团时（如酮和酰胺），也与体系兼容，获得产物8g和8h。此外，吲哚的C3-位上为环己基时，可获得产物8f和8i。

此外，作者对反应的实用性进行了相关的研究（Scheme 2）。首先，醛5a可与吲哚4进行N-烷基化反应，合成化合物9，作为亲电试剂用于结构-活性关系（SAR）的研究。其次，醛5b与伯叠氮化物可通过点击化学作为生物连接物，用于生物活性吲哚的细胞靶标鉴定研究，可合成化合物10和11。此外，药物佐米曲普坦（zolmitriptan）也可直接进行N-烷基化反应，获得化合物12。同时，以beclabuvir（1）与环己酮和对甲基苯甲醛为底物，可通过一锅串联C3-烷基/N-烷基化反应，从而以55％的收率得到双烷基化吲哚8i。

随后，作者还对反应的局限性进行了研究（Scheme 3）。当以杂芳基醛为底物（如3-吡啶甲醛和2-糠醛），未能获得N-烷基化产物，可能是由于醛被还原成醇并与N-烷基化反应存在动力学竞争关系。其次，α,β-不饱和醛（如肉桂醛）也不能顺利反应。对于具有空间位阻的醛（如戊醛），也未能进行反应。此外，当吲哚的C3-取代为酰基取代（如15和16）时，由于亲核性降低，导致反应也未进行。对于酮底物（如苯乙酮）也未能和吲哚底物4顺利反应。

总结

本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et3SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、温和的反应条件等特点。此外，作者还对反应的局限性也进行了相关的研究。

参考文献

[1] Deb, I.; Das, D.; Seidel, D. Redox Isomerization via Azomethine Ylide Intermediates: N-Alkyl Indoles from Indolines and Aldehydes. Org. Lett. 2011, 13 (4), 812−815.

[2] Stanley, L. M.; Hartwig, J. F. Iridium-Catalyzed Regio- and Enantioselective N-Allylation of Indoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48 (42), 7841−7844.

[3] Trost, B. M.; Krische, M. J.; Berl, V.; Grenzer, E. M. Chemo-, Regio-, and Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Indolocarbazole Pro-aglycons. Org. Lett. 2002, 4 (12), 2005−2008.

[4] Ye, Y.; Kim, S.-T.; Jeong, J.; Baik, M.-H.; Buchwald, S. L. CuH-Catalyzed Enantioselective Alkyation of Indole Derivatives with Ligand-Controlled Regiodivergence. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3901−3909.

[5] Allen, J. R.; Bahamonde, A.; Furukawa, Y.; Sigman, M. S. Enantioselective N-Alkylation of Indoles via an Intermolecular Aza-Wacker-Type Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8670−8674.

[6] Kim, S. W.; Schempp, T. T.; Zbieg, J. R.; Stivala, C. E.; Krische, M. J. Regio- and Enantioselective Iridium-Catalyzed N-Alkylation of Indoles and Related Azoles with Racemic Branched Alkyl-Substituted Allylic Acetates. Angew.Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7762−7766.

[7] Appleton, J. E.; Dack, K. N.; Green, A. D.; Steele, J. A mild and selective C-3 reductive alkylation of indoles. Tetrahedron Lett. 1993, 34 (9), 1529−1532.

[8] Mahadevan, A.; Sard, H.; Gonzalez, M.; Mckew, J. C. A general method for C3 reductive alkylation of indoles. Tetrahedron Lett. 2003, 44 (24), 4589−4591.

[9] Rizzo, J. R.; Alt, C. A.; Zhang, T. Y. An expedient synthesis of 3-substituted indoles via reductive alkylation with ketones. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (48), 6749−6751.

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概要

Antilla烯丙基硼化(Antilla allylboration)是在手性磷酸催化剂(R)-TRIP-PA作用下进行的醛的不对称烯丙基硼化，生成的硼酸酯，再经手性磷酸的质子去硼化反应(protodeboronation)，最终获得手性高烯丙醇(homoallylic alcohol)产物的反应。该反应在2010年，由美国South Florida大学(University of South Florida)化学系的J. C. Antilla研究组首次报道。反应具有良好的底物适用性，适用于芳香醛、脂肪醛及α,β-不饱和醛的不对称烯丙基硼化反应。同时，该反应具有优良的产率与较高的对映选择性。并且，(R)-TRIP-PA催化剂同样适用于醛(与巴豆基硼酸酯)的巴豆基化反应。2012年，L. R Reddy又将该手性磷酸催化剂应用于醛与联烯基硼酸酯的对映选择性炔丙基化反应。同样获得较高的产率与优良的对映选择性。

基本文献

 

反应机理

反应实例

Baulamycin中Fragment A的合成[1]

苯甲醛的不对称巴豆基化[2]

高炔丙醇的对映选择性合成[3]

实验步骤

在氩气气氛下，将(R)-TRIP-PA催化剂 (0.05 eq.)、重新蒸馏过的醛(1 eq.)及干燥的甲苯(维持底物浓度为0.06 M)加入至Schlenk瓶中。将上述反应液冷却至-30 °C，随后用注射泵缓慢加入烯丙基硼酸频那醇酯(1.2 eq.)。滴加结束后，将上述反应混合物升至室温，并在室温下搅拌，直至反应完成。反应结束后，将反应混合物直接采用硅胶柱色谱进行分离纯化(乙酸乙酯/正己烷 1 : 9v/v 作为洗脱剂)，获得最终目标产物。

实验技巧

参考文献

 

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//www.gsbet888.com/reactions/2017/10/antilla%e7%83%af%e4%b8%99%e5%9f%ba%e7%a1%bc%e5%8c%96antilla-allylboration.html/feed 0 15796 萃取可以除去醛！ //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/2017/08/%e8%90%83%e5%8f%96%e5%8f%af%e4%bb%a5%e9%99%a4%e5%8e%bb%e9%86%9b%ef%bc%81.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/2017/08/%e8%90%83%e5%8f%96%e5%8f%af%e4%bb%a5%e9%99%a4%e5%8e%bb%e9%86%9b%ef%bc%81.html#respond LuWenjie Fri, 11 Aug 2017 03:24:16 +0000 化学部落~~格格 研究论文介绍 亚硫酸氢钠 萃取 醛 //www.gsbet888.com/?p=15345 醛是一种入手简便，较稳定，并且具有很高的反应性的，常用于构筑C-C键的化合物。特别是在多步合成中，是一种十分有用的中间体，然而反应后的除去常常是一个比较麻烦的问题。 在这里，小编就来为大家介绍下OPRD杂志上刚报道的一种新的除去醛的手法，只需要通过萃取分液就能除去醛！ “Liquid–Liquid Extraction Protocol for the Removal of Aldehydes and Highly Reactive Ketones from Mixtures” Boucher, M. M.; Furigay, M. H.; Quach, P.; K.; Brindle, C. S.* Org. Process Res. Dev. 2017, Article ASAP. DOI: 10.1021/acs.oprd.7b00231 原理上与醛纯化法步骤类似[1,2]。也就是说、醛与亚硫酸氢钠反应形成bisulfite adduct、然后再通过重结晶回收。 这次介绍的OPRD论文上，着眼于bisulfite adduct的水溶性性质，稍微改变了下操作顺序，主要是在最初的bisulfite adduct形成过程上筛选了很多条件。 化合物溶解于甲醇中，然后加入饱和NaHSO3、摇30秒 有机溶剂（hexane 或者是 10%EtOAc/Hexane）分液萃取 主要的Scope & Limitation如下所示 除去脂肪族醛的时候，需要用几倍量的DMF溶剂替代MeOH，30分钟搅拌（由于bisulfite adduct的形成比较困难）。反应性酮也能除去。 利用bisulfite形成的效率差异，也可以用来分离醛与低反应性的酮。 含有富电子的烯烃取代基的化合物有可能会与SO2反应，生成副产物（该问题可以利用SO2溶解度低的萃取溶剂hexane解决）。 胺基化合物可以与NaHSO3成盐导致回收产率。 该方法对large scale的反应，有挺好的应用价值。 相关文献 “A Novel, Nonaqueous Method for Regeneration of Aldehydes from Bisulfite Adducts” Kjel, D. P.; Slattery, B. J.; Semo, M. J. J. Org. Chem. 1999, 64, 5722. DOI: 10.1021/jo990543v “2-Methyl-3-phenylpropanal” Buntin, S. A.;  Heck, R. F. Org. Synth. 1983, 61, 82. DOI: 10.15227/orgsyn.061.0082 外部链接 On bisulfite adducts of aldehydes (amphoterous) 亚硫酸氢钠 – Wikipedia 本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

醛是一种入手简便，较稳定，并且具有很高的反应性的，常用于构筑C-C键的化合物。特别是在多步合成中，是一种十分有用的中间体，然而反应后的除去常常是一个比较麻烦的问题。

在这里，小编就来为大家介绍下OPRD杂志上刚报道的一种新的除去醛的手法，只需要通过萃取分液就能除去醛！

“Liquid–Liquid Extraction Protocol for the Removal of Aldehydes and Highly Reactive Ketones from Mixtures”
Boucher, M. M.; Furigay, M. H.; Quach, P.; K.; Brindle, C. S.* Org. Process Res. Dev. 2017, Article ASAP. DOI: 10.1021/acs.oprd.7b00231

原理上与醛纯化法步骤类似[1,2]。也就是说、醛与亚硫酸氢钠反应形成bisulfite adduct、然后再通过重结晶回收。

这次介绍的OPRD论文上，着眼于bisulfite adduct的水溶性性质，稍微改变了下操作顺序，主要是在最初的bisulfite adduct形成过程上筛选了很多条件。

  1. 化合物溶解于甲醇中，然后加入饱和NaHSO3、摇30秒
  2. 有机溶剂（hexane 或者是 10%EtOAc/Hexane）分液萃取

主要的Scope & Limitation如下所示

  • 除去脂肪族醛的时候，需要用几倍量的DMF溶剂替代MeOH，30分钟搅拌（由于bisulfite adduct的形成比较困难）。反应性酮也能除去。
  • 利用bisulfite形成的效率差异，也可以用来分离醛与低反应性的酮。
  • 含有富电子的烯烃取代基的化合物有可能会与SO2反应，生成副产物（该问题可以利用SO2溶解度低的萃取溶剂hexane解决）。
  • 胺基化合物可以与NaHSO3成盐导致回收产率。

该方法对large scale的反应，有挺好的应用价值。

相关文献

  1. “A Novel, Nonaqueous Method for Regeneration of Aldehydes from Bisulfite Adducts” Kjel, D. P.; Slattery, B. J.; Semo, M. J. J. Org. Chem. 1999, 64, 5722. DOI: 10.1021/jo990543v
  2. “2-Methyl-3-phenylpropanal” Buntin, S. A.;  Heck, R. F. Org. Synth. 1983, 61, 82. DOI: 10.15227/orgsyn.061.0082

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概要

碱性条件下，酰肼苯在热分解下转换成醛的手法。

 

基本文献

・McFadyen, J. S.; Stevens, T. S. J. Chem. Soc. 1936, 584.
・Mosettig, E. Org. React. 1954, 8, 232.
・Dudman, C. C.; Grice, P.; Reese, C. B. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4645. doi:10.1016/0040-4039(80)80096-7
・Iwai, Y.; Ozaki, T.; Takita, R.; Uchiyama, M.; Shimokawa, J.; Fukuyama, T. Chem. Sci. 2012, doi:10.1039/C2SC22045H

 

反应机理

（参照：Chem.Sci. 2012.）

反应实例

福山等人开发的改良法。与原先的反应条件相比，该改良法可以在相对低温条件下进行。[1]

实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

[1] Iwai, Y.; Ozaki, T.; Takita, R.; Uchiyama, M.; Shimokawa, J.; Fukuyama, T. Chem. Sci. 2012, doi:10.1039/C2SC22045H

 

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//www.gsbet888.com/reactions/2017/08/mcfadyen-stevens-reaction.html/feed 0 15173 Roskamp reaction //www.gsbet888.com/reactions/%e9%87%8d%e6%8e%92%e5%8f%8d%e5%ba%94/2017/07/roskamp-reaction.html //www.gsbet888.com/reactions/%e9%87%8d%e6%8e%92%e5%8f%8d%e5%ba%94/2017/07/roskamp-reaction.html#respond Hongliang SHI Tue, 04 Jul 2017 00:23:00 +0000 重排反应 lewis 酸 α-乙酸重氮酯 β-酮酸酯 醛 //www.gsbet888.com/?p=14185 概要 因2010年由四川大学冯小明课题组改进，并将其做成不对称催化反应，故又名Roskamp-Feng反应。该反应即α-乙酸重氮酯与醛在路易斯酸（Sc(OTf)3, BF3, GeCl2, etc）催化下反应生成β-酮酸酯的反应。由于涉及重排过程，因此该反应副产物较多，但以氢迁移产物为主。该反应经冯小明课题组改进后，可以实现不对称转换，且产率较高，基本没有副产物生成[3]。   基本文献 Holmquist C R, Roskamp E J. Org. Chem.1989, 54(14), 3258-3260. DOI: 10.1021/jo00275a006 Holmquist C R, Roskamp E J. Tetrahedron Lett. 1992, 33(9), 1131-1134. DOI:10.1016/S0040-4039(00)91877-X Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Le, T.; Mandel,N.; Mandel, G. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1154. DOI:1021/ja00316a077 Hashimoto T, Miyamoto H, Naganawa Y, et al. Am. Chem. Soc.2009, 131(32): 11280-11281.DOI:10.1021/ja903500w Kanemasa S, Kanai T, Araki T, et al. Tetrahedron Lett.1999, 40(27), 5055-5058. DOI:10.1016/S0040-4039(99)00932-6   反应机理[基本文献1,2,5] 反应实例 1.百步生物碱核心骨架的合成[1]: 2.equisetin的合成[2]: 实验步骤[3] 将分子筛（3Å，10mg）加入到50μL4 / Sc(OTf)3=1/1.2的THF溶液（0.01M）中。旋干THF后，在N2氛围下加入0.2mL DCM，并将混合物在35℃下搅拌反应1小时。后冷至-20℃加入苯甲醛2（1mmol）和化合物1（1mmol）。待化合物1反应完全后，加入2mL DCM，用少量硅胶快速过滤（以避免外消旋化），用8mL DCM洗涤，即可得到纯的化合物4（97%产率，95%ee）。   参考文献 Ideue E, Shimokawa J, Fukuyama T. Org. Lett. 2015, 17(20), 4964-4967. DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02373 Yin J, Cheng W, Kong L, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51(31), […]

概要

因2010年由四川大学冯小明课题组改进，并将其做成不对称催化反应，故又名Roskamp-Feng反应。该反应即α-乙酸重氮酯与醛在路易斯酸（Sc(OTf)3, BF3, GeCl2, etc）催化下反应生成β-酮酸酯的反应。由于涉及重排过程，因此该反应副产物较多，但以氢迁移产物为主。该反应经冯小明课题组改进后，可以实现不对称转换，且产率较高，基本没有副产物生成[3]。

 

基本文献

  1. Holmquist C R, Roskamp E J. Org. Chem.1989, 54(14), 3258-3260. DOI: 10.1021/jo00275a006
  2. Holmquist C R, Roskamp E J. Tetrahedron Lett. 1992, 33(9), 1131-1134. DOI:10.1016/S0040-4039(00)91877-X
  3. Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Le, T.; Mandel,N.; Mandel, G. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1154. DOI:1021/ja00316a077
  4. Hashimoto T, Miyamoto H, Naganawa Y, et al. Am. Chem. Soc.2009, 131(32): 11280-11281.DOI:10.1021/ja903500w
  5. Kanemasa S, Kanai T, Araki T, et al. Tetrahedron Lett.1999, 40(27), 5055-5058. DOI:10.1016/S0040-4039(99)00932-6

 

反应机理[基本文献1,2,5]

反应实例

1.百步生物碱核心骨架的合成[1]:

2.equisetin的合成[2]:

实验步骤[3]

将分子筛（3Å，10mg）加入到50μL4 / Sc(OTf)3=1/1.2的THF溶液（0.01M）中。旋干THF后，在N2氛围下加入0.2mL DCM，并将混合物在35℃下搅拌反应1小时。后冷至-20℃加入苯甲醛2（1mmol）和化合物1（1mmol）。待化合物1反应完全后，加入2mL DCM，用少量硅胶快速过滤（以避免外消旋化），用8mL DCM洗涤，即可得到纯的化合物4（97%产率，95%ee）。

 

参考文献

 

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概要

KA2偶联反应为酮(Ketone)、炔(Alkyne)、胺(Amine)在亚铜催化剂作用下的直接脱水缩合生成二级炔丙胺的反应。该反应在2010年由Van der Eycken研究组首次报道。2011年，Ji采用金催化剂，使底物范围得到进一步拓展。

基本文献

O. P. Pereshivko, V. A. Peshkov, E. V. Van der Eycken, Org. Lett., 2010, 12, 2638. DOI: 10.1021/ol1008312.

反应机理

反应实例

具有季碳中心的炔丙胺的合成[1]

官能团化的二氢吡唑与多环二氢吡唑的合成[2]

三级炔丙胺的合成[3]

实验步骤

将胺(1 eq), 酮(1.2 eq), 炔(1.2 eq) 及CuI (0.2 eq)装入微波反应管中，对微波反应管抽真空并充入氩气。将反应管密封，在微波辐射下(温度100°C，微波最大辐射功率80W)对反应混合物搅拌25min。反应结束后，将反应管在空气流下进行冷却。目标产物通过硅胶柱色谱进行分离。

实验技巧

 

参考文献

  1. M. Cheng, Q. Zhang, X. Y. Hu, B. G. Li, J. X. Ji,  S. C. Chan, Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 1274. DOI: 10.1002/adsc.201000914.
  2. Y. Suzuki, , S. Naoe, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno, Org. Lett. 2012, 14, 326. DOI: 10.1021/ol203072u
  3. M. J. Albaladejo, F. Alonso, Y. Moglie, M. Yus, Eur. J. Org. Chem., 2012, 3093. DOI: 10.1002/ejoc.201200090.

 

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//www.gsbet888.com/reactions/2017/01/ka2%e5%81%b6%e8%81%94.html/feed 0 12885 Gattermann醛合成（Gattermann Aldehyde Synthesis） //www.gsbet888.com/reactions/%e5%8f%96%e4%bb%a3%e5%8f%8d%e5%ba%94/2016/01/post-8229.html //www.gsbet888.com/reactions/%e5%8f%96%e4%bb%a3%e5%8f%8d%e5%ba%94/2016/01/post-8229.html#respond LuWenjie Thu, 28 Jan 2016 00:30:49 +0000 取代反应 路易斯酸 醛 //www.gsbet888.com/?p=8229 概要 氯化铝等路易斯酸催化下，氢氰酸与芳香族化合物（如苯）作用生成芳香醛的反应。 这个反应。。。狠毒。。。=。=   基本文献 Gattermann, L. Ber. 1898, 31, 1149. Gattermann, L. Ann. 1907, 313. Truce, W.E. Org. React. 1957, 9, 37. Sato, Y.; Yato, M.; Ohwada, T.; Saito, S.; Shudo, K. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3037. DOI:10.1021/ja00116a009   反应机理 很明显的亲电取代机理 反应实例   实验步骤   实验技巧   参考文献 L. Gattermann. 1890, 23 (1): 1218–1228.doi:10.1002/cber.189002301199. L. Gattermann, W. Berchelmann. 1898, 31 (2): 1765–1769.doi:10.1002/cber.18980310281.

概要

氯化铝等路易斯酸催化下，氢氰酸与芳香族化合物（如苯）作用生成芳香醛的反应。

这个反应。。。狠毒。。。=。=

 

基本文献

  • Gattermann, L. Ber. 1898, 31, 1149.
  • Gattermann, L. Ann. 1907, 313.
  • Truce, W.E. Org. React. 1957, 9, 37.
  • Sato, Y.; Yato, M.; Ohwada, T.; Saito, S.; Shudo, K. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3037. DOI:10.1021/ja00116a009

 

反应机理

很明显的亲电取代机理

gattermann_al_2

反应实例

 

实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

  1. L. Gattermann. 1890, 23 (1): 1218–1228.doi:10.1002/cber.189002301199.
  2. L. Gattermann, W. Berchelmann. 1898, 31 (2): 1765–1769.doi:10.1002/cber.18980310281.
 //www.gsbet888.com/reactions/%e5%8f%96%e4%bb%a3%e5%8f%8d%e5%ba%94/2016/01/post-8229.html/feed 0 8229
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