钴催化 – 新利18网址 //www.gsbet888.com Mon, 02 Sep 2024 01:36:55 +0000 en-US hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.5.5 134510799 JACS：双重钴/光氧化还原催化烯烃的氢卤化反应 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/jacs%ef%bc%9a%e5%8f%8c%e9%87%8d%e9%92%b4-%e5%85%89%e6%b0%a7%e5%8c%96%e8%bf%98%e5%8e%9f%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%83%af%e7%83%83%e7%9a%84%e6%b0%a2%e5%8d%a4%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2024/08/jacs%ef%bc%9a%e5%8f%8c%e9%87%8d%e9%92%b4-%e5%85%89%e6%b0%a7%e5%8c%96%e8%bf%98%e5%8e%9f%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%83%af%e7%83%83%e7%9a%84%e6%b0%a2%e5%8d%a4%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94.html#respond CS editor Fri, 16 Aug 2024 01:41:55 +0000 研究论文介绍 光氧化还原 氢卤化 烯烃 钴催化 //www.gsbet888.com/?p=50921 作者：杉杉 导读： 近期，日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建。 A Dual Cobalt and Photoredox Catalysis for Hydrohalogenation of Alkenes S. Shibutani, K. Nagao, H. Ohmiya, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 4375. doi: 10.1021/jacs.3c10133 正文： 烷基卤骨架是一种常见的偶联试剂，并广泛存在于各类天然产物以及药物分子中。并且，在过去的几十年里，诸多研究团队已经成功设计出多种利用烯烃的氢卤化反应方法学构建烷基卤分子的合成转化策略[1] (Scheme 1A, left and middle)。然而，此类策略存在官能团兼容性差以及原子经济性差等弊端。受到近年来双重钴/光氧化还原催化反应方法学[2]以及光氧化还原催化烯烃氢卤化反应方法学[3]相关研究报道的启发，这里，日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建，涉及关键的极性反转的过程 (Scheme 1B)。 首先，作者采用4-苯基-1-丁烯1a与collidine·HBr盐2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Co-1作为催化剂，Ir(ppy)3作为光催化剂，34W蓝色LED (0.5 cm away)作为光源，在THF反应溶剂中，最终获得71%分离收率的产物3aa。 同时，通过反应条件的稍微修改，该策略还可用于其他卤素的氢卤化反应方法学(Figure 1A)。紧接着，作者对一系列烯烃底物与卤素底物 (Figure 1B)的应用范围进行深入研究。 此外，对于C−X键的形成可能存在两种可能的机理，即烷基自由基或烷基钴(III)与卤化钴(III)的SH2反应 (Scheme 1B)以及卤化物阴离子与烷基钴(IV)配合物之间的SN2反应。为了区分上述的反应机理，作者对上述氢卤化过程的反应机理进行进一步研究  (Figure 2)。 总结： 日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建。这一全新的氢卤化合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及优良的原子经济性等优势。 参考文献： [1] S. W. M. Crossley, C. Obradors, R. M. Martinez, R. A. Shenvi, Chem. Rev. 2016, 116, 8912. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00334. [2] D. J. Wilger, J. M. M. Grandjean, T. R. Lammert, D. A. Nicewicz, Nat. Chem. 2014, 6, 720. doi:10.1038/nchem.2000. [3] J. Kim, X. Sun, B. A. […]

作者：杉杉

导读：

近期，日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建。

A Dual Cobalt and Photoredox Catalysis for Hydrohalogenation of Alkenes

S. Shibutani, K. Nagao, H. Ohmiya, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 4375. doi: 10.1021/jacs.3c10133

正文：

烷基卤骨架是一种常见的偶联试剂，并广泛存在于各类天然产物以及药物分子中。并且，在过去的几十年里，诸多研究团队已经成功设计出多种利用烯烃的氢卤化反应方法学构建烷基卤分子的合成转化策略[1] (Scheme 1A, left and middle)。然而，此类策略存在官能团兼容性差以及原子经济性差等弊端。受到近年来双重钴/光氧化还原催化反应方法学[2]以及光氧化还原催化烯烃氢卤化反应方法学[3]相关研究报道的启发，这里，日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建，涉及关键的极性反转的过程 (Scheme 1B)。

首先，作者采用4-苯基-1-丁烯1a与collidine·HBr盐2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Co-1作为催化剂，Ir(ppy)3作为光催化剂，34W蓝色LED (0.5 cm away)作为光源，在THF反应溶剂中，最终获得71%分离收率的产物3aa。

同时，通过反应条件的稍微修改，该策略还可用于其他卤素的氢卤化反应方法学(Figure 1A)。紧接着，作者对一系列烯烃底物与卤素底物 (Figure 1B)的应用范围进行深入研究。

此外，对于C−X键的形成可能存在两种可能的机理，即烷基自由基或烷基钴(III)与卤化钴(III)的SH2反应 (Scheme 1B)以及卤化物阴离子与烷基钴(IV)配合物之间的SN2反应。为了区分上述的反应机理，作者对上述氢卤化过程的反应机理进行进一步研究  (Figure 2)。

总结：

日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建。这一全新的氢卤化合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及优良的原子经济性等优势。

参考文献：

  • [1] S. W. M. Crossley, C. Obradors, R. M. Martinez, R. A. Shenvi, Chem. Rev. 2016, 116, 8912. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00334.
  • [2] D. J. Wilger, J. M. M. Grandjean, T. R. Lammert, D. A. Nicewicz, Nat. Chem. 2014, 6, 720. doi:10.1038/nchem.2000.
  • [3] J. Kim, X. Sun, B. A. van der Worp, T. Ritter, Nat. Catal. 2023, 6, 196. doi:10.1038/s41929-023-00914-7.

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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到本文第一作者来自东华大学的博士研究生李旻昊和王泽溟一起为我们分享。

2023年10月2日，Chem期刊在线发表了来自东华大学左伟伟教授团队题为「Metal Charge-Directed Enantiodivergent Asymmetric Transfer Hydrogenation of Ketones」的研究论文。通常一种构型的配体所组成的催化剂只能制备一种构型的产物，当需要合成相反构型的产物时，以往的策略是通过构型相反的配体及相应的催化剂去构建，而合成手性配体的过程往往是步骤比较繁琐的，且不够经济和环保。但是在该文中，他们在利用胺-亚胺双膦3d金属（铁、钴、镍）配合物催化芳基烷基酮的不对称转移氢化反应时，发现了一种诱导产物产生手性的新机制。

Metal Charge-Directed Enantiodivergent Asymmetric Transfer Hydrogenation of Ketones

Minhao Li, Zeming Wang, Hong Chen, Qing Huang & Weiwei Zuo*,

Chem, 2023, doi: 10.1016/j.chempr.2023.09.004

Q1. 请对“Metal Charge-Directed Enantiodivergent Asymmetric Transfer Hydrogenation of Ketones”作一个简单介绍。

自然界中绝大多数具有药物活性的受体都是有手性的，如何构建手性分子一直是现代有机合成化学、生物化学及药物化学等学科研究的热点问题。手性过渡金属催化剂催化酮、亚胺的不对称氢化反应是构建手性分子的重要手段。虽然过渡金属催化剂催化的不对称反应已经取得巨大进展，但是该类催化剂手性配体的利用效率仍有提升空间。对于催化不对称氢化反应中产物的手性产生过程及机制，目前普遍的共识是：催化剂中的手性配体首先在中心金属周围建立一个手性环境，在决定产物构型的关键过渡态中，底物与手性环境之间的相互作用决定了最终产物的构型及e.e.。然而，作为催化剂核心的过渡金属，其本身物理化学性质在诱导产物建立手性过程中的作用一直被忽视，至今未被探索。我们报道了一种诱导产物产生手性的新机制：与现有的认识不同，在单一构型手性配体的存在下，催化剂中间体（氨基金属氢化物）中心金属电荷性质是决定产物醇的构型及选择性的根本因素。产物构型及e.e.与中心金属Hirshfeld电荷存在线性关系，而与中心金属的种类、氧化态及自旋态无关。基于该机制，利用3d金属丰富的电子结构性质，使用单一构型手性配体，仅依靠添加不同的非手性金属盐制备不同的预催化剂即可同时获得构型相反的两种产物。这避免了传统不对称催化反应中需要使用相反构型配体的过程，直接提高了配体在产物手性诱导中的使用效率。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

遇到的困难主要在于如何在催化剂中间体中心金属和产物手性之间建立联系，如何捕捉和表征顺磁金属催化剂的中间体，以及涉及到高低自旋态的钴催化剂的DFT计算方法。

解决方法主要是多看文献、多与老师交流想法，大胆提出假设，通过不断地尝试去验证，一步步逼近最终想要的结果。除此之外，我们两个在科研上相互帮助，生活上相互鼓励，一起面对和克服遇到的各种困难，发挥各自的优势，相互配合完成了论文的各项工作。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

一方面是较长周期的零成果对自己的心态造成了影响，尤其是看到周围同学科研周期短出成果快，毕业压力增大导致对自己课题的未来比较迷茫，看不到课题的终点在哪里，有时候都要放弃了又咬牙坚持了下来，感觉这条路能坚持走下来特别辛苦；

另一方面是许多测试表征手段都是现学现用，时间紧任务重，有的甚至都没有参考文献指导，也不知道去哪里能完成测试，只能自己去恶补相关知识，联系各种平台资源，发邮件请教专业人士，这种对完全陌生领域的探索过程比较烧脑。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

金属有机和配位化学方向，但是希望是在反应方法学上能有所突破，设计一些新的配体去完成一些新反应，不要拘泥于一种反应类型。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

基础学科的研究过程往往是枯燥乏味且漫长的，我们要沉下心来脚踏实地的干，除了具有良好的心理素质，耐得住寂寞，还要多读文章、多听报告、多交流来提升自己的科学素养。此外，在实验过程中不要放过任何一个小细节，尤其是针对反常的现象和结果要反复验证、仔细推敲，结合自己所学知识分析原因，在看似杂乱无章的现象中寻找其中蕴含的规律，不要浮于表面去走马观花式搞科研，要深挖现象背后的原理，寻找科研的真谛。

在此要特别感谢左伟伟教授在整个论文工作中的悉心指导和点拨。左伟伟教授2013年在Morris教授课题组工作时以一篇Science开启了廉价金属催化的新纪元，刷新了科研界对廉价金属的认识，回国后继续保持谦虚谨慎不骄不躁的作风，他身上扎根科研、敢想敢做、一丝不苟、泰定求真的精神是值得我们一直学习的。他常常教导我们：肯吃苦，能吃苦，但不提倡一味的埋头苦干；多思考，学无止境，永远要对未知事物保持好奇心和敬畏心；你对待科研的态度决定了你能到达的高度，你思考问题的角度决定了你所涉猎知识面的广度。

作者教育背景简介

李旻昊（左） 王泽溟（右）
博士 东华大学，先进制造（金属有机催化方向） 博士 东华大学，化学
硕士 河北工业大学，有机化学 硕士 河北工业大学，有机化学
本科 燕山大学，应用化学 本科 德州学院，化学

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作者：杉杉

导读：

近日，浙江大学的史炳锋课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的通过钴催化剂促进的picolinamides与醇之间的对映选择性C-H烷氧基化反应方法学，进而成功完成一系列手性DAMA (diarylmethylamine)分子的构建。

Synthesis of Chiral Diarylmethylamines by Cobalt-Catalyzed Enantioselective C-H Alkoxylation

Z.Wang, Y.Wu, Q. Yao, B. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202304706.

正文：

手性DAMA (diarylmethylamine)骨架广泛存在于各类药物、天然产物以及手性配体中。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建手性DAMAs分子的合成转化策略 (Figure 1a) [1]-[4]。这里，受到近年来对于选择钴催化剂促进的对映选择性C-H官能团化反应方法学[5]-[6]相关研究报道的启发，浙江大学的史炳锋团队成功设计出一种全新的通过钴催化剂促进的picolinamides与醇之间的对映选择性C-H烷氧基化反应方法学 (Figure 1b)。

首先，作者采用picolinamides衍生物1a–1f作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CoSO4∙7H2O作为催化剂，L2作为手性配体，PA3 (picolinamide)作为导向基团，KOPiv作为碱，Ag2CO3作为氧化剂，3Å MS作为添加剂，甲醇作为反应溶剂，反应温度为90 oC，最终获得相应的甲氧基化产物2aa (98% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列二芳基甲胺底物 (Scheme 1)以及醇底物 (Scheme 2)的应用范围进行深入研究。

同时，该小组进一步发现，这一全新的对映选择性C-H烷氧基化策略同样能够应用于一系列外消旋吡啶酰基芳基烷基胺 (picolinoyl aryl alkylamine)的KR (Scheme 3)以及外消旋DAMA分子的PKR过程 (Scheme 4)。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映选择性C-H烷氧基化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 5)。

总结：

浙江大学的史炳锋课题组成功设计出一种全新的通过钴催化剂促进的picolinamides与醇之间的对映选择性C-H烷氧基化反应方法学，进而成功完成一系列手性DAMA (diarylmethylamine)分子的构建。这一全新的对映选择性C-H烷氧基化策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性、良好的反应收率、优良的对映选择性以及潜在的合成应用价值等优势。

参考文献：

  • [1] Z. Wang, C. Feng, M. Xu, G. Lin, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5336. doi:10.1021/ja0710914.
  • [2] L. Hu, Y. Zhang, Q Zhang, Q. Yin, X. Zhang, Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 5321. doi:10.1002/anie.201915459.
  • [3] L. Chu, X. Wang, C. E. Moore, A. L. Rheingold, J. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16344. doi:10.1021/ja408864c.
  • [4] X. Zou, H. Zhao, Y. Li, Q. Gao, Z. Ke, S. Xu, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5334. doi:10.1021/jacs.8b13756.
  • [5] Y. Hirata, D. Sekine, Y. Kato, L. Lin, M. Kojima, T. Yoshino, S. Matsunaga, Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202205341. doi:10.1002/ange.202205341.
  • [6] G. Zhou, J. Chen, Q. Yao, F. Huang, Z. Wang, B. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964. doi:10.1002/ange.202302964.

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作者:杉杉

导读：

近日，中国药科大学的柳红等研究团队在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的采用钴(II)催化剂促进的通过烯糖 (glycals)分子参与的C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学，进而成功完成一系列2-脱氧-C-糖苷分子的立体选择性构建。

Cobalt(II)-Catalyzed C(sp3)-C(sp3) Coupling for the Direct Stereoselective Synthesis of 2-Deoxy-C-glycosides from Glycals

M.Zeng, C.Yu, Y. Wang, J. Wang, J. Wang, H. Liu,

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202300424.

正文：

β-2-脱氧-C-糖苷骨架广泛存在于各类天然产物分子中 (Figure 1)。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种通过自由基化学构建C-糖苷分子的合成转化策略 (Scheme 1a-1b)[1]-[3]。然而，对于通过自由基化学构建β-2-脱氧-C-糖苷的合成转化策略，目前却仍有待进一步研究。这里，中国药科大学的柳红等团队成功设计出一种全新的采用钴(II)催化剂促进的通过烯糖 (glycals)分子参与的C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学 (Scheme 1c)。

首先，作者采用三-O-苄基-D-葡萄烯糖1a与1-碘丁烷2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CoBr2(DME)作为催化剂，(S,R)-L1作为手性配体，DEMS (diethoxymethylsilane)作为氢源，CsF作为碱，DME作为反应溶剂，反应温度为室温，最终立体选择性 (β-选择性)地获得相应的2-脱氧-C-糖苷产物3aa。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列烷基卤 (Table 2)以及烯糖底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的立体选择性偶联策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 2)。

接下来，作者对上述立体选择性偶联过程的反应机理进行进一步研究(Scheme 3)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[4]-[5]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 4)。

总结：

中国药科大学的柳红等团队成功设计出一种全新的采用钴(II)催化剂促进的通过烯糖分子参与的C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学，进而成功完成一系列2-脱氧-C-糖苷分子的立体选择性构建。这一全新的立体选择性偶联策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的立体选择性等优势。

参考文献：

  • [1] H. Abe, S. Shuto, A. Matsuda, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11870. doi: 10.1021/ja011321t.
  • [2] D. Mazéas, T. Skrydstrup, J. M. Beau, Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 909. doi: 10.1002/anie.199509091.
  • [3] L. Adak, S. Kawamura, G. Toma, T. Takenaka, K. Isozaki, H. Takaya, A. Orita, H. C. Li, T. K. M. Shing, M. Nakamura, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10693 doi: 10.1021/jacs.7b03867.
  • [4] S. A. Green, T. R. Huffman, R. O. McCourt, V. van der Puyl, R. A. Shenvi, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7709. doi: 10.1021/jacs.9b02844.
  • [5] Y. Li, D. Liu, L. Wan, J. Y. Zhang, X. Lu, Y. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13961. doi: 10.1021/jacs.2c06279.

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作者：杉杉

导读：

近日，南京大学的史壮志课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道首例采用钴催化剂促进的N-磺酰基亚胺与芳基碘之间的对映选择性还原(杂)芳基化反应方法学，进而成功完成一系列对映富集的二芳基甲胺分子的构建。

Enantioselective Reductive (Hetero)Arylation of Cyclic N-Sulfonyl Imines by Cobalt Catalysis

J.Xiao, M.Wang, X. Yin, S. Yang, P. Gu, X. Lv, Y. Zhao, Z. Shi,

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202300743.

正文：

手性二芳基甲胺结构单元广泛存在于各类药物以及生物活性有机分子中。因此，构建手性二芳基甲胺分子的合成策略研究，已经备受诸多科研团队的广泛关注 (Figure 1a)[1]-[2]。这里，受到近年来对于醛或烯酮与芳基卤之间的催化对映选择性还原芳基化反应方法学[3]-[4]以及采用镍催化剂促进的亚胺正离子与芳基卤之间的偶联反应方法学 (Figure 1b)[5]相关研究报道的启发，南京大学的史壮志团队成功设计出首例采用钴催化剂促进的N-磺酰基亚胺与芳基碘之间的对映选择性还原(杂)芳基化反应方法学 (Figure 1c)。

首先，作者采用亚胺衍生物1a与4-碘苯甲醚2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Co(NTf2)2作为催化剂，L4作为手性配体，Zn粉作为还原剂，MeCN作为反应溶剂，反应温度为80 oC，最终获得94%收率的手性产物3aa (> 99% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列(杂)芳基碘底物 (Table 2)以及亚胺底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。

 

同时，该小组进一步对烷基碘4与亚胺1a之间的加成过程进行深入研究 (Scheme 1)。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映选择性还原(杂)芳基化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 2)。

接下来，作者对上述不对称还原(杂)芳基化过程的反应机理进行进一步研究(Scheme 3)。

同时，作者对配合物8进行分离，并对该配合物的反应活性进行深入研究 (Scheme 4)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[1]-[5]，作者提出如下合理的反应机理 (Figure 2)。

接下来，作者进一步对于上述还原(杂)芳基化反应过程中的对映选择性控制模型进行研究 (Figure 3)。

总结：

南京大学的史壮志团队成功设计出首例采用钴催化剂促进的N-磺酰基亚胺与芳基碘之间的对映选择性还原(杂)芳基化反应方法学，进而成功完成一系列对映富集的二芳基甲胺分子的构建。这一全新的对映选择性还原(杂)芳基化策略具有优良的底物应用范围以及优良的对映选择性等优势。

参考文献：

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 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2023/04/angew%ef%bc%9a%e5%af%b9%e6%98%a0%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e8%bf%98%e5%8e%9f%e6%9d%82%e8%8a%b3%e5%9f%ba%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%96%b9%e6%b3%95%e5%ad%a6%e7%a0%94%e7%a9%b6.html/feed 0 45339 ACS Catal. ：对映选择性C-H键酰胺化反应方法学研究 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2022/10/acs-catal-%ef%bc%9a%e5%af%b9%e6%98%a0%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7c-h%e9%94%ae%e9%85%b0%e8%83%ba%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%96%b9%e6%b3%95%e5%ad%a6%e7%a0%94%e7%a9%b6.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2022/10/acs-catal-%ef%bc%9a%e5%af%b9%e6%98%a0%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7c-h%e9%94%ae%e9%85%b0%e8%83%ba%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94%e6%96%b9%e6%b3%95%e5%ad%a6%e7%a0%94%e7%a9%b6.html#respond CS editor Thu, 20 Oct 2022 00:00:57 +0000 研究论文介绍 CCA 亚砜亚胺 对映选择性C-H酰胺化 钴催化 //www.gsbet888.com/?p=43277 本文作者：杉杉 导读： 近日，浙江大学的史炳锋课题组在ACS Catal.中发表论文，报道一种全新的通过Co(III)/CCA (chiral carboxylic acid)催化体系促进的对映选择性C-H键酰胺化反应方法学，进而成功完成一系列具有硫立体生成中心的手性亚砜亚胺 (sulfoximines)分子的构建。 Catalyzed by a Single H-Bond Donor Organocatalyst Synthesis of Sulfur-Stereogenic Sulfoximines via Co(III)/Chiral Y. Zhou, T. Zhou, P. Qian, J. Li, B. Shi, ACS Catal.2022, 12, 9806. doi: 10.1021/acscatal.2c02691. 正文： 具有硫立体生成中心的亚砜亚胺分子具有良好的生物与药理活性。目前，已经成功设计出多种构建手性亚砜亚胺分子的合成转化策略[1]-[9] (Scheme 1a)。这里，受到近年来对于廉价金属催化的C-H键官能团化反应方法学[10]-[11]相关研究报道的启发，浙江大学的史炳锋团队成功设计出一种全新的采用Co(III)/CCA催化体系促进的对映选择性C-H键酰胺化反应方法学 (Scheme 1b)。 首先，作者采用亚砜亚胺衍生物1a与3-苯乙基-1,4,2-二噁唑-5-酮2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Co-1作为催化剂，L1作为手性配体，KHCO3作为碱，3Å MS作为添加剂，在1,4-二氧六环与甲苯 (1:1 v/v)的混合反应溶剂中，反应温度为45 oC，反应进行12 h之后，再在甲苯溶剂中，反应温度为90 oC，通过TsOH促进的脱水与环化过程，进一步转化为相应的杂环产物4aa (95:5 er )。 在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列双噁唑酮底物 (Table 2)以及亚砜亚胺底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。 之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映选择性C-H酰胺化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 2)。 接下来，作者通过一系列实验 (Scheme 3a)研究表明，游离的NH对于上述反应过程中的对映选择性控制尤为关键。之后，作者提出一种合理的立体诱导模型 (Scheme 3b)。同时，该小组进一步通过D/H交换实验的相关研究表明，C-H键活化为可逆的反应步骤，而后续与双噁唑酮进行偶联时的反应速率显著快于相应的C-H键活化步骤 (Schemes 3c-3d)。 总结：浙江大学的史炳锋团队成功设计出一种全新的通过Co(III)/CCA催化体系促进的对映选择性C-H键酰胺化反应方法学，进而成功完成一系列具有硫立体生成中心的手性亚砜亚胺分子的构建。这一全新的对映选择性C-H键酰胺化策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的对映选择性等优势。 参考文献： [1] E. Wojaczyńska, J. Wojaczyński, Chem. Rev. 2020, 120, 4578. doi:10.1021/acs.chemrev.0c00002. [2] J. Wang, M. Frings, C. Bolm, Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 8661. doi:10.1002/anie.201304451. [3] Y. Tang, S. J. Miller, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 9230. doi:10.1021/jacs.1c04431. [4] S. Fang, Z. Liu, H. Zhang, J. Pan, Y. Chen, X. Ren, T. Wang, […]

本文作者：杉杉

导读：

近日，浙江大学的史炳锋课题组在ACS Catal.中发表论文，报道一种全新的通过Co(III)/CCA (chiral carboxylic acid)催化体系促进的对映选择性C-H键酰胺化反应方法学，进而成功完成一系列具有硫立体生成中心的手性亚砜亚胺 (sulfoximines)分子的构建。

Catalyzed by a Single H-Bond Donor Organocatalyst Synthesis of Sulfur-Stereogenic Sulfoximines via Co(III)/Chiral

Y. Zhou, T. Zhou, P. Qian, J. Li, B. Shi, ACS Catal.2022, 12, 9806. doi: 10.1021/acscatal.2c02691.

正文：

具有硫立体生成中心的亚砜亚胺分子具有良好的生物与药理活性。目前，已经成功设计出多种构建手性亚砜亚胺分子的合成转化策略[1]-[9] (Scheme 1a)。这里，受到近年来对于廉价金属催化的C-H键官能团化反应方法学[10]-[11]相关研究报道的启发，浙江大学的史炳锋团队成功设计出一种全新的采用Co(III)/CCA催化体系促进的对映选择性C-H键酰胺化反应方法学 (Scheme 1b)。

首先，作者采用亚砜亚胺衍生物1a与3-苯乙基-1,4,2-二噁唑-5-酮2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Co-1作为催化剂，L1作为手性配体，KHCO3作为碱，3Å MS作为添加剂，在1,4-二氧六环与甲苯 (1:1 v/v)的混合反应溶剂中，反应温度为45 oC，反应进行12 h之后，再在甲苯溶剂中，反应温度为90 oC，通过TsOH促进的脱水与环化过程，进一步转化为相应的杂环产物4aa (95:5 er )。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列双噁唑酮底物 (Table 2)以及亚砜亚胺底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映选择性C-H酰胺化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 2)。

接下来，作者通过一系列实验 (Scheme 3a)研究表明，游离的NH对于上述反应过程中的对映选择性控制尤为关键。之后，作者提出一种合理的立体诱导模型 (Scheme 3b)。同时，该小组进一步通过D/H交换实验的相关研究表明，C-H键活化为可逆的反应步骤，而后续与双噁唑酮进行偶联时的反应速率显著快于相应的C-H键活化步骤 (Schemes 3c-3d)。

总结：浙江大学的史炳锋团队成功设计出一种全新的通过Co(III)/CCA催化体系促进的对映选择性C-H键酰胺化反应方法学，进而成功完成一系列具有硫立体生成中心的手性亚砜亚胺分子的构建。这一全新的对映选择性C-H键酰胺化策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的对映选择性等优势。

参考文献：

  • [1] E. Wojaczyńska, J. Wojaczyński, Chem. Rev. 2020, 120, 4578. doi:10.1021/acs.chemrev.0c00002.
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  • [11] Y. Liu, P. Xie, L. Liu, J. Fan, Z. Zhang, X. Hong, B. Shi, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19112. doi:10.1021/jacs.1c08562.

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本文作者:杉杉

导读

近日，Yale大学的J. A. Ellman团队在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，首次报道一种全新的采用Co(III)催化剂促进的1,3-烯炔与醛之间的立体选择性串联C-H键加成反应方法学，进而成功完成一系列联烯醇 (allenyl alcohol)分子的构建。

Stereoselective Synthesis of Allenyl Alcohols by Cobalt(III)-Catalyzed Sequential C−H Bond Addition to 1,3-Enynes and Aldehydes

Xu, J. P. Tassone, B. Q. Mercado, J. A. Ellman, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi: 10.1002/anie.202202364.

正文

近年来，串联C-H键加成反应方法学的相关研究已经备受有机合成化学家的广泛关注 (Figure 1a-c)[1]-[8]。然而，通过1,3-烯炔的C-H键加成策略实现联烯分子构建的合成转化方法学研究，目前却尚未有相关的文献报道。这里，Yale大学的J. A. Ellman课题组成功设计出首例通过Co(III)催化剂促进的1,3-烯炔与醛之间的立体选择性串联C-H键加成反应方法学 (Figure 1d)。

首先，作者采用1a、1,3-烯炔衍生物2a与戊醛3a作为模型底物，进行相关

反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用[Cp*Co(MeCN)3][SbF6]2作为催化剂，LiOAc作为添加剂，1,4-二氧六环作为反应溶剂中，反应温度为50oC，最终获得62%收率的三组分反应产物4a (dr为15:1)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列醛 (Table 2) 与各类具有C-H键的有机底物以及烯炔底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。

同时，该小组进一步对炔基末端带有苯基或邻卤代苯基取代的烯炔底物进行进一步研究 (Scheme 1)，进而高度立体选择性地完成相应二氢呋喃分子的构建。

基于前期的文献报道[9]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 2)。

同时，该小组进一步通过原位制备并分离出的Co-1与Co-2中间体 (Scheme 3)参与的三组分反应过程，进而进一步支持上述的反应机理路径。

之后，该小组进一步通过如下的一系列研究表明，这一全新的串联C-H键加成反应策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 4)。

总结

Yale大学的J. A. Ellman课题组成功设计出首例采用Co(III)催化剂促进的1,3-烯炔与醛之间的立体选择性串联C-H键加成反应方法学，进而成功完成一系列联烯醇分子的构建。这一全新的合成转化策略具有广泛的底物应用范围、优良的立体选择性以及优良的官能团兼容性等优势

参考文献

  • [1] (a) R. Mi, X. Zhang, J. Wang, H. Chen, Y. Lan, F. Wang, X. Li, ACS Catal. 2021, 11, 6692. doi:10.1021/acscatal.1c01615.
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  • (b) J. A. Boerth, S. Maity, S. K. Williams, B. Q. Mercado, J. A. Ellman, Nat. Catal. 2018, 1, 673. doi: 10.1038/s41929-018-0123-4.

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 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2022/07/angew%ef%bc%9a%e8%81%94%e7%83%af%e9%86%87%e5%88%86%e5%ad%90%e7%9a%84%e7%ab%8b%e4%bd%93%e9%80%89%e6%8b%a9%e6%80%a7%e5%90%88%e6%88%90%e7%a0%94%e7%a9%b6.html/feed 0 42237 Angew. Chem. Int. Ed.：钴催化的喹啉氮氧化物的二烯化反应 //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/09/angew-chem-int-ed-%ef%bc%9a%e9%92%b4%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%9a%84%e5%96%b9%e5%95%89%e6%b0%ae%e6%b0%a7%e5%8c%96%e7%89%a9%e7%9a%84%e4%ba%8c%e7%83%af%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94.html //www.gsbet888.com/%e5%8c%96%e5%ad%a6%e6%9d%82%e8%ae%b0/recentpaper/2020/09/angew-chem-int-ed-%ef%bc%9a%e9%92%b4%e5%82%ac%e5%8c%96%e7%9a%84%e5%96%b9%e5%95%89%e6%b0%ae%e6%b0%a7%e5%8c%96%e7%89%a9%e7%9a%84%e4%ba%8c%e7%83%af%e5%8c%96%e5%8f%8d%e5%ba%94.html#respond CS editor Thu, 10 Sep 2020 00:00:29 +0000 研究论文介绍 喹啉氮氧化物 联烯 钴催化 //www.gsbet888.com/?p=34957 本文作者：竹悠 导言 Cp*Co(III)催化的喹啉氮氧化物C-8位二烯化反应。反应经过钴催化的喹啉氮氧化物的C-H活化，区域选择性迁移插入联烯，再经β-氧消除完成二烯化反应。这种选择性C-H活化具有优秀的选择性，并且条件温和，另外发现添加30mol%的NaF是反应关键。反应具有较强的官能团兼容性，并且可以实现克级规模反应。 正文 联烯是有机合成中重要官能团，可以用于环合和偶联反应。近年来，联烯作为耦合配体，同时也作为过渡态金属催化的C-H活化反应中热点。联烯中有两个正交的双键，增加了反应的区域和化学选择性挑战，但也是快速构建复杂结构的有效手段。例如，根据联烯中的立体-电子本性，选择合适的金属催化剂M，C-H活化后生成有机金属中间体R-M,可以有两个迁移插入途径(Scheme 1a)。R-M进行1,2-插入联烯得到的Int-Ⅰ，插入C2=C3得到π-烯丙基中间体Int-Ⅱ。两个中间体都是高度活泼，可以发生多种反应，如质子化、β-消除、还原消除、Tsuji-Trost亲核加成等。 目前常用的过渡态金属多为第三排的过渡态金属如Ir(III), Rh(III), Ru(II) 和Pd(II)。而第一排的钴金属廉价、含量多，同时具有更高的路易斯酸性和较好的选择性，尤其适合作为环境友好的催化剂。如Ackermann的C-H烯化反应，Cheng的[3+3]和[5+1]环合反应。以及作者报道的，以酰胺为导向基团，和联烯反应的[4+2]环合反应。反应通过Co-s-allyl络合物，钴中间体区域选择性插入到联烯中的C2=C3双键中(Scheme 1b)。 1 反应设计 在本文中，作者延续之前的研究，进一步理解反应机理、拓展应用范围，在联烯的烯丙基位置上引入离去基团，以便进行消除反应，完成催化的双烯化反应。论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。 Chandra M.R Volla, Rahul K. Shukla, Akshay M. Nair, and Salman Khan， Cobalt-catalyzed C8-Dienylation of Quinoline-N-oxides Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202003216 Scheme 1 联烯用于偶联反应总览 喹啉是药物化学和有机合成化学中的重要芳香杂环，C2位上的氢具有酸性易于衍生，但C8位却极少报道。若将其氮氧化后，可改变了电子效应使C-8位活化。因此，作者期望钴-烯丙基络合物进行区域选择性2,3-迁移插入到联烯中，再进行氧消除反应，生成二烯，如(Scheme 1c)所示。 2 优化离去基团 作者首先以含有羟基的联烯2尝试反应，使用Cp*Co(CO)I2、30 mol%的NaOPiv在TFE溶剂中90℃反应12h，得到产物7a(20%)。继续实验发现，醇进行酯化后收率提高，其中碳酸酯5和6的收率相当，在55%左右，Scheme 2所示。 Scheme 2优化离去基团 3 优化反应条件 为获得理想收率，对反应溶剂等进行筛选，如表1所示的MeOH, DCE, HFIP（entries 1-6），碱（entries 7-8)，银盐AgOTf、AgSbF6（entries 10-11），氟化物KF、NaF(entries 12-13）,以及其他添加物（entries 14-18）。最优化的条件为：1当量的N-氧化物1a，1.3当量的5a，10mol%的钴催化剂Cp*Co(CO)I2，30mol%的碱NaOPiv，30mol%添加物NaF，反应溶剂为TFE，温度为90℃，产物7a的收率为82%。 4 底物扩展 得到优化反应条件后，考察了不同结构的喹啉-N-氧化物，如烷基取代，不同电子效应，均可以得到产物，收率范围为45-91%，如表2所示。 并考察了不同的联烯碳酸酯，收率范围为53-79%，并可以进行复杂化合物的后期修饰，如表3所示。 5 继续衍生 喹啉-N-氧化物可以先进行2位衍生，再在标准条件下进行8位衍生，分别得到产物9a和9b。反应也可以扩大规模到克级别，1g喹啉-N-氧化物可生成1.11g产物7a，收率为82%。产物7可继续进行反应，如与PCl3生成10a和10b；醋酸酐下生成乙酰化产物11；与三氮唑进行偶联得到13a和13b。二烯可进行化合反应或者还原反应，Scheme 3所示。 Scheme 3 继续衍生 6 反应机理研究 通过H/D交换反应及对照实验，作者认为反应机理如Scheme 4所示：首先Cp*Co(CO)I2在NaOPiv和NaF作用下生成活化的Co(Ⅲ)络合物A，与喹啉-N-氧化物1络合，受氧影响，在C-8选择性C-H活化得到C。联烯5参与钴的配位，选择性插入到C2=C3双键中，得到中间体E，发生β-氧消除，生成产物7。 Scheme 4 可能的反应机理 总结 本文首次报道了钴催化的喹啉氮氧化物的C-8位选择性二烯化反应，以联烯碳酸酯为二烯化试剂，实现了多种底物的反应，拓展了喹啉类衍生物的合成方法和联烯在C-H活化中的作用。 本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：竹悠

导言

Cp*Co(III)催化的喹啉氮氧化物C-8位二烯化反应。反应经过钴催化的喹啉氮氧化物的C-H活化，区域选择性迁移插入联烯，再经β-氧消除完成二烯化反应。这种选择性C-H活化具有优秀的选择性，并且条件温和，另外发现添加30mol%的NaF是反应关键。反应具有较强的官能团兼容性，并且可以实现克级规模反应。

正文

联烯是有机合成中重要官能团，可以用于环合和偶联反应。近年来，联烯作为耦合配体，同时也作为过渡态金属催化的C-H活化反应中热点。联烯中有两个正交的双键，增加了反应的区域和化学选择性挑战，但也是快速构建复杂结构的有效手段。例如，根据联烯中的立体-电子本性，选择合适的金属催化剂M，C-H活化后生成有机金属中间体R-M,可以有两个迁移插入途径(Scheme 1a)。R-M进行1,2-插入联烯得到的Int-Ⅰ，插入C2=C3得到π-烯丙基中间体Int-Ⅱ。两个中间体都是高度活泼，可以发生多种反应，如质子化、β-消除、还原消除、Tsuji-Trost亲核加成等。

目前常用的过渡态金属多为第三排的过渡态金属如Ir(III), Rh(III), Ru(II) 和Pd(II)。而第一排的钴金属廉价、含量多，同时具有更高的路易斯酸性和较好的选择性，尤其适合作为环境友好的催化剂。如Ackermann的C-H烯化反应，Cheng的[3+3]和[5+1]环合反应。以及作者报道的，以酰胺为导向基团，和联烯反应的[4+2]环合反应。反应通过Co-s-allyl络合物，钴中间体区域选择性插入到联烯中的C2=C3双键中(Scheme 1b)。

1 反应设计

在本文中，作者延续之前的研究，进一步理解反应机理、拓展应用范围，在联烯的烯丙基位置上引入离去基团，以便进行消除反应，完成催化的双烯化反应。论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

Chandra M.R Volla, Rahul K. Shukla, Akshay M. Nair, and Salman Khan，

Cobalt-catalyzed C8-Dienylation of Quinoline-N-oxides

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202003216

Scheme 1 联烯用于偶联反应总览

喹啉是药物化学和有机合成化学中的重要芳香杂环，C2位上的氢具有酸性易于衍生，但C8位却极少报道。若将其氮氧化后，可改变了电子效应使C-8位活化。因此，作者期望钴-烯丙基络合物进行区域选择性2,3-迁移插入到联烯中，再进行氧消除反应，生成二烯，如(Scheme 1c)所示。

2 优化离去基团

作者首先以含有羟基的联烯2尝试反应，使用Cp*Co(CO)I2、30 mol%的NaOPiv在TFE溶剂中90℃反应12h，得到产物7a(20%)。继续实验发现，醇进行酯化后收率提高，其中碳酸酯5和6的收率相当，在55%左右，Scheme 2所示。

Scheme 2优化离去基团

3 优化反应条件

为获得理想收率，对反应溶剂等进行筛选，如表1所示的MeOH, DCE, HFIP（entries 1-6），碱（entries 7-8)，银盐AgOTf、AgSbF6（entries 10-11），氟化物KF、NaF(entries 12-13）,以及其他添加物（entries 14-18）。最优化的条件为：1当量的N-氧化物1a，1.3当量的5a，10mol%的钴催化剂Cp*Co(CO)I2，30mol%的碱NaOPiv，30mol%添加物NaF，反应溶剂为TFE，温度为90℃，产物7a的收率为82%。

4 底物扩展

得到优化反应条件后，考察了不同结构的喹啉-N-氧化物，如烷基取代，不同电子效应，均可以得到产物，收率范围为45-91%，如表2所示。

并考察了不同的联烯碳酸酯，收率范围为53-79%，并可以进行复杂化合物的后期修饰，如表3所示。

5 继续衍生

喹啉-N-氧化物可以先进行2位衍生，再在标准条件下进行8位衍生，分别得到产物9a和9b。反应也可以扩大规模到克级别，1g喹啉-N-氧化物可生成1.11g产物7a，收率为82%。产物7可继续进行反应，如与PCl3生成10a和10b；醋酸酐下生成乙酰化产物11；与三氮唑进行偶联得到13a和13b。二烯可进行化合反应或者还原反应，Scheme 3所示。

Scheme 3 继续衍生

6 反应机理研究

通过H/D交换反应及对照实验，作者认为反应机理如Scheme 4所示：首先Cp*Co(CO)I2在NaOPiv和NaF作用下生成活化的Co(Ⅲ)络合物A，与喹啉-N-氧化物1络合，受氧影响，在C-8选择性C-H活化得到C。联烯5参与钴的配位，选择性插入到C2=C3双键中，得到中间体E，发生β-氧消除，生成产物7。

Scheme 4 可能的反应机理

总结

本文首次报道了钴催化的喹啉氮氧化物的C-8位选择性二烯化反应，以联烯碳酸酯为二烯化试剂，实现了多种底物的反应，拓展了喹啉类衍生物的合成方法和联烯在C-H活化中的作用。

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本文作者:芃洋雪

导读

神奇的甲基效应（magic methyl effect）在药物化学中众所周知，然而对于药物分子的后期修仍具有一定的挑战。为了克服这一难题，瑞典阿斯利康公司（AstraZeneca）的Magnus J. Johansson和德国哥廷根大学的Lutz Ackermann教授在自然化学（Nature Chemistry）杂志上发表论文，通过钴催化剂，实现了对复杂药物分子后期的C-H甲基化反应。依赖于硼的甲基化试剂，同时利用分子内在的导向基团来活化C-H键，该反应具有广泛的适用性。此外，该反应无需预功能化或后脱保护，即可对各种市售药物分子和天然产物进行甲基化。同时，理化性质和生物学测试也证实了这种看似微小的结构变化，会影响重要的药物特性。

Cobalt-catalysed C–H methylation for late-stage drug diversification

Stig D. Friis, Magnus J. Johansson, Lutz Ackermann.

Nat. Chem. volume 12, 511–519 (2020)，DOI：10.1038/s41557-020-0475-7

正文

在药物开发中，后期官能团化或后期修饰至关重要。这种策略可直接对生物活性分子进行结构多样化修饰，从而避免从头合成，并迅速获得目标产物。过渡态金属催化的特定位置C-H活化，已实现在复杂分子上引入体积较小的官能团（如氟、氰基、胺或者短链烷烃）。而在药物结构中，C-H键上的氢被甲基取代后，有助于提高药物的结合亲和力、生物利用度、代谢稳定性，改变药物的药代动力学，从而被药物化学家称为“神奇的甲基效应”或者“魔幻的甲基效应”（magic methyl effect），如图1a所示。

图1a. 药物分子的C-H甲基化修饰. 图片来源:Nature Chem

通过路易斯碱和过渡态金属的配位，可对分子结构特定位置上的C-H键直接活化，同时导向基团可以提高位置选择性和转化率。在C-H甲基化反应中，现有的导向基团一般需要偶联试剂（如格氏试剂），利用特殊的基于硼的烷基化试剂或者与贵重金属钯催化剂合用的阴离子导向基团（Fig. 1-b）。但在生物活性药物分子中，因结构复杂、官能团多，因此仍缺乏一种通用的合成方法。

图1b. 甲基化反应中的过渡态金属和甲基化试剂. 图片来源:Nature Chem

因此，作者提出以分子内的官能团作为导向基团，选用硼甲基化试剂，最关键的是以Cp*配位的(Cp* =C5Me5）高度亲电性的Co(Ⅲ)催化剂，可以和更弱的路易斯碱官能团配位。钴催化的甲基化反应与其他过渡态金属催化过程基本一致，首先钴催化剂和底物络合，经C-H键活化和金属交换反应后，甲基从硼试剂转移到钴上，再经还原消除，从而获得甲基化产物，同时Co(Ⅲ)经还原变为Co(I)，再通过碳酸银氧化为Co(Ⅲ)，从而完成催化循环（Fig. 1-c）。

图1c. Co催化的甲基化反应机理. 图片来源:Nature Chem

目前钴催化的甲基化反应很少被研究，影响这类反应的参数极多，而且在有机合成中，难以对多种不同的参数定位，有时还存在两种参数相互关联的情况，如试剂的溶解度有限，在合适的有机溶剂中可能不溶解等问题。对此在合成方法条件优化中，作者采用了交叉参数优化（Cross-parameter optimization）的过程，从而将600百万个排列组合降至约2000个实验（图1d）。

图1d. 反应条件优化的参数. 图片来源:Nature Chem

通过高通量实验筛选后，作者发现，当以2-甲基四氢呋喃为溶剂，Ag2CO3为氧化剂，三甲基环三硼氧烷为甲基化试剂，Cp*Co(PhH)(PF6)2作为催化剂，可获得最佳反应结果（Table 1）。紧接着，作者对底物范围进行了扩展（Table 1）。反应结果表明，药物分子中常见的氮杂环（3a–3e）或者酰胺基团（3f–3p），均与体系兼容。一级酰胺由于缺乏导向基团，从而导致具有合成难度，但增加催化剂用量，也可以实现邻位的甲基化（3k-3m）。二级苯甲酰胺（3f-3j）不论是否有立体位阻或环状，都是很好的底物。三级酰胺1n 和1o可以选择性的单甲基化，含溴的底物3o也没有出现副反应。底物3p和3z的产物出现了区域选择性产物。醛和酮与含氮相比碱性更弱，少见作为C-H活化的底物，但在富电子的芳香环上，这个方法可以生成3q和3s。稠环芳香烃，可以选择性的在1-位甲基化。然而，酯和羧酸不适用该体系。

同时，作者还进行了11种底物的竞争性反应，即2个底物为1组，看哪种底物可生成产物，根据产物生成情况将各种底物分为4组，分别为classⅠ高活性组，classⅡ混合活性组，classⅢ中等活性组和classⅣ低活性组，各种底物见图2所示。

图2. 底物的竞争性反应分组。图片来源:Nature Chem

在药物分子或天然产物中，结构复杂性以及官能团的敏感性，因此作者在反应中加入47种代表性官能团的化合物作为添加剂，通过288个实验研究兼容性，颜色为红色<25%，橙色25-50%，绿色>50%（图3）。结果表明，（1）DMSO可阻止反应，而水、乙腈、DMF等极性溶剂并不影响；（2）羧酸不参与反应，而醇和酚可以反应；（3）强配位作用的含氮杂环，如吡啶、N-甲基咪唑阻止了反应；（4）烯烃比炔烃更易反应。

图3.考察添加物对反应的影响. 图片来源:Nature Chem

随后，作者对实用性进行了研究。由于天然产物具有结构复杂性、合成难度大的问题，从而导致对其结构修饰更大困难。对于药企而言，快速得到结构多样化的化合物更重要，若从头设计，会导致总收率低，同时造成时间和人力成本的浪费。对此，通过对天然产物和市售药物直接的甲基化修饰，可避免上述问题（Table 2）。用催化量的钴络合物4a对8个复杂、结构多样的化合物进行甲基化反应，得到12个甲基化的产物。而且，昂贵的未反应的底物方便回收。如降胆固醇药物非诺贝特（fenofibrate）得到两个异构体6d1和6d2（比例3:1）。紫杉醇（paclitaxel）有47个C-H键，14个氧原子和多个敏感官能团，可以生成甲基化产物6c，分离收率高达32%。塞来昔布（celecoxib）5i尽管有多个路易斯碱，增加催化剂4a的用量至化学量经HPLC纯化后，可获得总收率为30%的6i1和6i2。氟哌啶醇 （haloperidol）也获得较高收率的6j。依伐卡托（ivacaftor）的甲基化产物有3个(6m1，6m2，6m3），总收率仅有28%。对此，作者列举了各种复杂药物分子的结构以及文献报道的合成步骤，而且仅有<15%有甲基化修饰产物，显然后期甲基化修饰具有绝对优势。

表2 生物活性分子的甲基化修饰

图4. 生物活性分子的甲基化修饰。蓝色圈里的数字表示文献报道的合成步骤，

橙色圈为预测的合成步骤. 图片来源：Nature Chem

调节药学特性

在获得上述的甲基化产物后，作者开始对药效学和药物代谢及药代动力学DMPK进行了研究（图5）。

LogD

很多DMPK特征与log D密切相关，但甲基化药物分子的log D并不是全部增加，如甲氧氯普胺（metoclopramide）5g和阿普斯特（apremilast）5k，见图5a，浅蓝色为底物，深蓝色为产物。

图5a. 底物及甲基化产物的logD图. 图片来源：Nature Chem

代谢稳定性

紫杉醇甲基化后，增加了溶解性，并且减少了在老鼠肝细胞和人肝微粒体中的固有清除率（CLint），增加了代谢稳定性。虽然苄基甲基被认为是对细胞色素P450酶易于氧化的基团，但在甲基化修饰的药物中反而增加了代谢稳定性，尤其是甲基化的氟哌啶醇（haloperidol）5jvs6j。

血浆蛋白结合率

甲基化修饰后，还可以改变药物的血浆蛋白结合率，如游离的安定（diazepam）5a（2.0%）vs甲基化的安定6a1（8.5%）和6a2（9.0%），氮卓斯汀（azelastine）5n（15%）vs甲基化产物6n(4.6%)。

CYP酶抑制性

避免或减少CYP酶的降解，是优化先导化合物重要指标，而甲基化则是个重要的修饰方法。人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450超家族(Cytochrome P450 proteins, CYP），有些药物甲基化后可以抑制，有些则不能，这和甲基化的位置相关。甲基化是改变CYP酶抑制性的重要方法，但现在不能预测是否能够抑制酶的活性。

图5b. 底物及甲基化产物的药效学数据.  图片来源：Nature Chem

总结

来自阿斯利康和哥廷根大学的工作者，不仅开发了一种通用的后期甲基化的合成方法，还详细介绍了交叉参数优化的过程，从而将600百万个排列组合降至约2000个实验。作者先筛选了不同官能团的竞争性和兼容性后，再进行上市药物甲基化反应，并且对甲基化的产物进行了详细的药效学研究，展现了神奇的甲基化效应，又因不能完全预测又具有魔幻性。全文内容详实，研究既有深度又有广度，不仅如此，全文配图极具美观，颇有可读性。

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概要

最开始该反应利用Ni、Rh进行催化形成各种过渡金属配位中间体，继而进行的环三量体化。但是在这些金属催化剂中，CpCo(CO)2是使用率最高的一种。

分子间的反应常常伴有位置选择性问题的发生，所以一般该方法常用于分子内反应。

 

基本文献

 

反应机理

参考：J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1907.

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反应实例

通过邻醌二甲烷构筑一些复杂的缩环骨架。

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二炔与异腈的组合合成吡啶衍生物。

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不对称反应实例[1]

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苯炔（=扭曲炔烃）环化三聚

alkyene_trimer_6

Complanadines A的全合成[2]

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实验步骤

 

实验技巧

 

参考文献

[1] Sato, Y.; Nishimata, T.; Mori, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 6133. DOI: 10.1021/jo00100a003
[2] Yuan, C.; Chang, C-T.; Axelrod, A.; Siegel, D. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5924. DOI: 10.1021/ja101956x

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