本文作者：杉杉

导读

环加成反应作为快速构建环状化合物的一种快捷途径，然而，典型的环加成反应常需在底物内引入多个反应活性基团（如π-键，离去基团等），从而导致反应效率低或范围窄的问题。近日，美国Scripps研究所余金权教授课题组在J. Am. Chem. Soc.发表论文，报道了钯催化的[3+2]环加成反应，该反应涉及两次C(sp³)-H活化的过程，从而构建了环加成反应所需的三碳单元。首先，脂肪族酰胺的β-C(sp³)-H被活化，再经马来酰亚胺的插入，从而引发二次C(sp³)-H活化。成功的关键之处在于，使用弱配位酰胺作为导向基团。若使用较强配位的导向基团与马来酰亚胺偶联时，优先进行Heck或烷基化反应。为了促进酰胺导向的C(sp³)-H活化，使用3-吡啶磺酸（pyridine-3-sulfonic acid）配体至关重要。同时，该方法可与多种酰胺底物兼容，获得螺双环产物。而产物经还原性去对称化过程，能以优异的对映选择性获得具有多个立体中心的手性环戊烷类化合物。

Palladium-Catalyzed [3+2] Cycloaddition via Two-Fold 1,3-C(sp³)-H Activation

Hojoon Park and Jin-Quan Yu*

J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16552. DOI:10.1021/jacs.0c08290

正文

通过简单的方法构建环状化合物在有机合成中非常重要，而环加成反应作为此类反应代表，如[4+2] Diels-Alder反应。虽然[3+2]Diels-Alder反应可用于合成环戊烷衍生物，但选择合适的三碳单元以及控制其与环加成反应的反应活性极具挑战（Scheme 1A）。实际上，直接生成游离的三亚甲基甲烷（TMM）中间体作为三碳单元的[3+2]反应，需要专门底物的设计，其适用性有限。此外，已经开发出通过过渡金属催化产生TMM的策略，如Trost课题组将Pd-TMM配合物用作各种[3+2]反应的中间体，并进一步用于合成手性环戊烷。然而，这些TMM-等价物中间体的产生，仍然需要对前体进行多次预官能化。虽然还开发了用于环戊烷合成的其他优美的环加成方法，但需要在底物中引入多个π-键或离去基团。考虑到复杂的天然产物和生物活性分子中五元环的丰度，若以简单且丰富的底物（如羧酸或酰胺），直接实现[3+2]环加成，则非常具有吸引力。

在Pd催化的各种C-H功能化反应中，可将惰性C-H键直接转换为通用C-Pd键从而进行各类转化。在这方面，作者猜想是否可以使用C(sp³)-H活化来将简单且未官能化的三碳丙烷骨架用于[3+2]环加成反应，其中偕二甲基（gem-dimethyl）部分的C(sp³)-H键与双键直接环化（Scheme 1B）。此外，受降冰片烯还原的1,2-C(sp²)-H活化的启发，作者设想可以利用类似的烯烃取代的1,3-C(sp³)-H的两次活化过程，来实现所需的[3+2]环加成。然而，该过程涉及具有C(sp²)-H键有利的五元环钯，但对于具有惰性的1,3-C(sp³)-H键的活化极具挑战。

为了验证假设，作者将马来酰亚胺作为中继烯烃而不是降冰片烯。首先，与降冰片烯得到的产物相比，马来酰亚胺得到的产物具有显著的合成效用。其次，马来酰亚胺是反应性环状烯烃，已被用作Pd催化的C(sp³)-H官能化的偶联底物。但是，插入关键的马来酰亚胺的中间体（I）最好避免β-氢消除（Heck产物II）或质子化（烷基化产物III）途径（Scheme 1C）。据文献报道，新戊酸和马来酰亚胺通过β-氢消除可形成Heck产物。此外，通过[C(sp³)-Pd]质子化途径形成的烷基化产物与强配位的双齿导向基团有利。这些结果表明，可通过采用新的导向基团或配体来改变马来酰亚胺插入形成配合物（I）的途径。

作者推测，使用弱配位的导向基团可能会促进中继的C(sp³)-H活化，由于从导向基团中释放Pd中心更容易，这对于Pd在二次C(sp³)-H活化必不可少。基于本课题组开发的吡啶磺酸配体，使该反应能够利用酰胺的弱配位羰基作为导向基团。令人高兴的是，使用酰胺底物可能获得[3+2]产物（V），大概是涉及双烷钯环中间体（IV）。在此，美国Scripps研究所余金权教授课题组报道了，在钯催化下，通过双重C(sp³)-H活化的过程实现酰胺底物和马来酰亚胺之间的[3+2]环加成反应。

首先，作者以新戊酰胺1与N-(4-硝基苯基)马来酰亚胺作为模型底物，对配体进行了筛选（Table 1）。在无配体时，仅观察到10％收率的环戊烷产物以及痕量的Heck产物。当使用N-乙酰基甘氨酸（L1）或吡啶酮（L2）配体时，可改善结果，但使用吡啶-3-磺酸（L3）作为配体可显着提高产率。根据先前在Pd催化的C(sp³)-H烯基化反应中得到的结果，缺电子的L4是[3+2]反应的最佳配体。此外，在所有情况下，仅观察到Heck产物为次要产物，表明不管配体的性质如何，[3+2]途径是主要的。值得注意的是，当新戊酸与L4经历相同的[3+2]反应条件时，仅观察到Heck产物，这表明使用弱配位酰胺导向基团对于实现[3+2 ]途径至关重要。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对酰胺底物和马来酰亚胺进行扩展（Table 2）。在对酰胺羧基上取代基研究结果表明（Table 2A），简单的烷基（2–3）、芳基（4）和含杂原子的官能团（5–8）都可得到所需的产物。含有饱和杂环（9–12）的底物也是合适底物。然而，带有α-氢的底物不兼容。

而对酰胺氨基上的底物范围研究表明（Table 2B），带有二烷基氨基（具有不同的空间位阻（13–15）和环状氨基（16–21））的底物，均可获得相应的产物。氨基酸衍生的底物（22–23）也获得很高的收率，Weinreb酰胺（24）和N-芳基（25）的底物同样兼容。虽然仲酰胺（26–28）也进行了所需的反应，但仍需缺电子的马来酰亚胺才能实现高收率。一般而言，简单的N-苯基马来酰亚胺与缺乏电子的马来酰亚胺相比，反应性较低，后者是活性更高的迈克尔受体，尤其是由于Thorpe-Ingold效应，与叔酰胺相比，仲酰胺的收率要低。

同时，在对马来酰亚胺N-取代底物研究表明（Table 2C），在N-芳基马来酰亚胺中，富电子的（29–30）和缺电子的（31–35）马来酰亚胺均具有高收率和非对映选择性。邻位和间位取代的N-芳基马来酰亚胺（36–37）也是合适的偶联底物。富电子的N-杂芳基马来酰亚胺（38–39）获得高收率的产物，但非对映选择性略低。N-烷基马来酰亚胺被证明是高反应性的偶联底物，无论N-取代基的性质如何（40–44）。然而，对于缺电子的烯烃（如马来酸酐），未获得目标产物。

最后，也将内酰胺作为[3+2]反应的底物进行研究（Table 2D），六元内酰胺（45）以47％的收率生成所需的双环产物，七元或更大的内酰胺（46–48）作为高反应性底物时，以高收率生成目标双环产物。功能化的七元内酰胺（49–51）以及1,4-二氮杂酮衍生的底物（52）也适用于[3+2]反应。

随后，为了进一步证明反应的实用性，作者进行了克级实验，不出所料，反应结果与小试一致（Scheme 3A）。当使用醋酸银或醋酸铜（廉价）作为末端氧化剂时，同样可以进行反应，但收率降低。同时，作者还尝试通过使用手性恶唑硼烷催化（3B）对产物进行还原去对称反应，从而获得手性环戊烷（Scheme 3B）。基于Jones课题组的研究，首先将[3+2]产物20用(1S,2R)-顺-1-氨基茚满-2-醇衍生的催化剂进行去对称反应，获得羟基内酰胺53。随后，将53直接转化为内酰胺54。令人高兴的是， 54的ee高达98％，尽管收率偏低（45％）。低收率是由于过度还原导致吡咯烷副产物的形成。然而，非对映选择性[3+2]环加成和对映选择性还原的组合，使其能够快速合成具有多个立体中心的新型手性环戊烷化合物。

此外，该反应途径也可能先形成Heck产物，然后再发生第二个C(sp³)-H活化/分子内迁移。尽管由于[C-Pd]的加成反应，该过程将导致反式稠合的双环核，但热力学产物的快速差向异构化可能使其获得[3+2]产物。为了验证该途径的可行性，作者制备了Heck产物55，并在标准条件下反应（Scheme 4）。无论是否存在马来酰亚胺，都未观察到[3+2]产物20的形成，这意味着Heck产物不是[3+2]途径的中间体。

总结

美国Scripps研究所余金权教授课题组开发了一种通过钯催化的双重C(sp³)-H活化，实现酰胺底物和马来酰亚胺之间的 [3+2]环加成反应。弱配位酰胺导向基团对于[3+2]途径至关重要，因为先前已报道其他导向基团会产生Heck或烷基化产物。为了使这种酰胺定向的活化C(sp³)-H键，使用缺电子的3-吡啶磺酸配体至关重要。同时，以非对映选择性的方式获得了多种环戊烷产物，包括衍生自内酰胺底物的螺双环化合物。此外，使用手性恶唑硼烷催化，可将[3+2]产物进行去对称化，以极好的对映选择性得到手性环戊烷化合物。因此，鉴于两个C(sp³)-C(sp³)键都是直接由C(sp³)-H键形成而无需进行预功能化，该方法将作为合成常规环戊烷策略的补充。

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：杉杉

导读

1,4-Pd迁移策略可直接实现远程C-H键的功能化。近日，巴塞尔大学Olivier Baudoin教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，通过C(sp³)-H活化，1,4-Pd迁移和氨基或烷氧基羰基化的多米诺反应，合成多种具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物。机理研究表明，使用PPh₃作为配体时，σ-烷基钯中间体的氨基羰基化反应快，生成酰胺化合物，而不是茚满酮产物（先前报道）。

Synthesis of Amides and Esters by Pd⁰-Catalyzed CarbonylativeC(sp³)-H Activation

TomášČarný, Ronan Rocaboy, Antonin Clemenceau, and Olivier Baudoin*

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18980-18984. DOI：10.1002/anie.202007922

正文

在过去的二十年中，Pd⁰催化C(sp³)-H键活化作为构建C(sp²)-C(sp³)键的有效方法，该方法主要通过C(sp²)-X键氧化加成到Pd(0)上和碱促进C(sp³)-H活化，形成有机钯环A，再经还原消除从而获得目标产物（Scheme 1a）。同时，有机钯环中间体也可形成扩环产物。当通过卡宾插入可实现芳基溴化物与重氮化合物反应，获得四取代茚满酮化合物。使用二溴甲烷与A反应时，也会生成茚满酮化合物。据报道，芳基溴的羰基化C(sp³)-H芳基化反应，若将CO插入，同样产生茚满酮化合物（Scheme 1b）。此外，通过质子化或氧化加成/还原消除对钯环A进行开环，可得到σ-烷基钯配合物B（Scheme 1a），涉及1,4-Pd迁移过程。若经β-H消除则生成烯烃，若被硼酸和苯胺捕获则形成芳基化和胺化产物（Scheme 1c）。同时，分子内去芳化碳钯化形成螺环化产物。烷基钯中间体B可进行二次分子内C(sp³)-H活化，从而生成稠合杂环和环丙烷化合物（Scheme 1d）。在本文中，作者使用CO捕获σ-烷基钯配合物，并实现芳基溴化物与胺或醇的羰基化的多米诺反应，生成具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物（Scheme 1e）。值得注意的是，反应条件的调节有利于1,4-Pd迁移，不利于在钯环 A上插入导致茚满酮化合物的形成（Scheme 1b）。

作者以叔丁基溴苯1a作为底物，使用类似于环丙烷化反应的条件（Scheme 1d，Pd(PPh₃)₄作为催化剂，新戊酸铯作为碱）进行反应（Scheme 2）。当在1个大气压的CO下，使用2当量的水，于140℃下反应，由σ-烷基钯配合物B通过CO插入和水解相应的酰基钯中间体从而生成高收率羧酸2。值得注意的是，尽管存在水，仍未形成原卤代产物。

随后，在相同的条件下，使用苄胺（2当量）代替水，以62％的收率获得相应的氨基羰基化产物3a（Scheme 3）。同时，为了验证该前方法的通用性，作者使用（无）环伯胺（苄胺、环己胺、正丁胺、叔丁胺），仲胺（吗啉、哌啶、二乙胺）和苯胺作为亲核试剂，均以45-71％的收率（亲核性高其收率也高）获得具有β-季碳中心酰胺产物3a–3h。同时，当芳基溴化物含有各种官能团如磺酰胺（3i–31）、Boc-氨基甲酸酯（3m）或TIPS保护的醇（3n）取代时，反应不受影响。有趣的是，使用3当量的COgen（9-甲基芴-9-羰基氯）进行反应，同样获得酰胺产物3j。此外，尽管收率降低，但在溴原子的间位或对位的供电子（甲氧基，亚甲二氧基，3o–3t）和吸电子（氟，三氟甲基，3u–3x）取代时，均具有良好的耐受性。对于3j，3r，3s，3u，3w，使用由Cs₂CO₃和催化AdCO₂H原位形成的AdCO₂Cs作为碱时，收率比CsOPiv更高。

此外，在进行酯的合成中，作者发现，使用苯甲酸钾作为碱，并将反应时间延长至27h，收率可进一步提高，可能是由于醇与胺相比降低了亲核性（Scheme 4）。当醇的底物含有苄基、伯/仲醇、苯酚时，均以43-64％的收率获得相应的酯4a-4g。此外，与环己醇的反应可按比例放大至1 mmol，以53％的收率获得酯4e。

随后，作者对产物进行了相关的后期修饰（Scheme 5）。当酰胺3p在1,2-二氯乙烷中用NIS处理后，通过分子内C-H酰胺化反应形成δ-内酰胺5a。当使用Li /萘将甲磺酰基裂解后，酯4e可环化成γ-内酰胺5b。

为了进一步了解反应机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 6）。首先，σ-烷基钯络合物6a作为底物，在PPh₃、环己胺和CO存在下反应，在室温下获得90%收率的3b，而在60℃获得几乎定量收率的3b，从而表明氨基羰基化步骤的势垒低（Scheme 6a）。紧接着，使用五元钯环 6b作为底物，在PPh₃、CyNH₂、CO、新戊酸和新戊酸铯的存在下反应，同样可在120℃下获得几乎定量收率的3b，说明酰胺3b的形成是由于钯环质子化和所得到的σ-烷基钯络合物的氨基羰基化所致（Scheme 6b）。最后，将由2-叔丁基溴苯1a和Pd(PPh₃)₄在甲苯中于120℃以88％的收率制备的氧化加成配合物6c与CsOPiv和CyNH₂反应，酰胺3b的形成需要比其他配合物更高的温度，在120℃时只有27％，在140℃时只有75％，从而说明氧化加成后C(sp³)-H活化为限速步骤（Scheme 6c）。

基于上述的总结，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，芳基溴1经氧化加成生成配合物A，再与新戊酸酯进行配体交换形成配合物B。随后，配合物B通过协同的金属化-去质子化机理经限速C(sp³)-H活化，从而形成五元钯环中间体C。紧接着，经PivOH质子化形成σ-烷基钯配合物D。最后，经CO插入、胺的亲核进攻，从而形成目标酰胺产物3。此外，中间体E经还原消除，再生Pd(0)，从而完成催化循环。有趣的是，Wang课题组使用IMesMe（一种N-杂环卡宾）作为配体，在相似的底物上和相似的条件，通过CO的插入和还原消除从钯环 C产生化合物7。而在使用PPh₃作为配体，且不存在胺时，可形成羧酸2，未形成茚满酮化合物7。而在胺存在时，也未观察到茚满酮化合物。

总结

巴塞尔大学Olivier Baudoin教授课题组开发了第一个通过C(sp³)-H活化，1,4-Pd迁移和氨基或烷氧基羰基化的多米诺反应，合成多种具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物。机理研究表明，使用PPh₃作为配体时，σ-烷基钯中间体的氨基羰基化反应很快，避免了茚满酮化合物的生成，从而获得目标酰胺和酯产物。

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：杉杉

导读

近日，德国莱布尼茨研究所Matthias Beller教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了钯催化烯丙基醇的二羰基化反应，可直接合成二羧酸化合物（如己二酸）。该反应通过PdCl₂和双膦配体（HeMaRaphos）的结合，以高活性和优异的选择性实现了两个不同的羰基化反应。

Direct and Selective Synthesis of Adipic and Other Dicarboxylic Acids by Palladium-Catalyzed Carbonylation of Allylic Alcohols

Ji Yang, Jiawang Liu, Yao Ge, Weiheng Huang, Helfried Neumann, Ralf Jackstell, and Matthias Beller*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI：10.1002/anie.202008916

正文

脂肪族二羧酸化合物作为化学工业重要的中间体，已被大规模用于制备共聚物，如聚酰胺和聚酯。通过己二酸（AA）合成尼龙（Nylon-6,6）便是一个典型的例子。2018年，己二酸的全球产量超过30亿公斤，市场价值估计约为60亿美元。同时，对于其它的二羧酸（如天然存在的天冬氨酸和谷氨酸），可用于生产聚酯和聚氨酯树脂、增塑剂和添加剂。除了这些工业应用之外，二羧酸还被广泛用作有机化学中常用活性基团。据文献查阅，合成二元羧酸的主要途径涉及环醇或酮的氧化（Scheme 1A）、环烯烃的氧化（Scheme 1B）以及二烯的多次羰基化（Scheme 1C）等。具体来说，工业上生产AA主要通过在铜（II）和偏钒酸铵催化下，将环己醇和环己酮与过量的HNO₃进行催化氧化，然而这种氧化过程存在一个严重缺点，即形成了温室气体一氧化二氮（N₂O），约占全球人为N₂O排放量的5-8％。或者，在Na₂WO₄和[CH₃(n-C₈H₁₇)₃N]HSO₄存在下，使用30％H₂O₂氧化环烯烃化合物也会生成所需的二羧酸。但是，这些方法的工业适用性均受到限制。此外，二烯的（二）羰基化也是制备二羧酸的有效方法，因为该方法具有环境友好性、原子经济性、可再生性等优点。基于上述讨论，作者认为烯丙基醇的二羰基化是一种理想的方法，且此类底物较为广泛（如巴豆醇、早搏酚、肉桂醇、维生素中间体、萜烯等）。在此，德国莱布尼茨研究所Matthias Beller教授课题组通过PdCl₂和双膦配体（HeMaRaphos）的结合，以高活性、高收率、高选择性实现了两个不同的羰基化反应，合成了一系列二元羧酸化合物。

作者以巴豆醇1a与水为模型底物，进行了相关二羰基化反应的研究（Figure 1.）。若1a选择性二羰基化，则可直接合成己二酸3a。然而，在该反应中，也易形成多种其他羰基化产物，如单羰基化产物以及异构体5a和二羰基化产物以及异构体3aa和3ab。此外，据报道在有机金属催化剂存在下1a可异构化为丁醛。显然，为了获得所需的目标产物3a，活性钯配合物必须高效地催化羰基化-异构化-羰基化这个连续的过程。

除了化学选择性之外，各个羰基化步骤的区域选择性和快速异构化过程也极具挑战性。显然，配体的选择对选择性的控制和催化剂的活性至关重要。通过对配体的筛选后发现，使用配体HeMaRaphos（L11）时，二酸产物的收率为56％，区域选择性为92％，均得到进一步提高。

为了进一步提高反应的转化率，作者分别对催化剂、酸性助催化剂、温度、压力等条件进行了筛选，最终以69％的收率和93％的选择性（n/iso）得到己二酸。为了验证该方法的实用性，作者使用较低的催化剂负载量（0.1 mol％Pd），使用1 mol的3-戊烯-2-醇，反应按预期进行，在重结晶后，获得了116 g己二酸（n/iso > 97％；分离产率为80％）（Scheme 2）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烯丙基醇底物1a-2b进行了拓展（Table 1）。反应结果表明，各种脂肪族烯丙基醇均以优异区域选择性（n/iso高达98/2）和高收率（高达91%）获得相应二羧酸产物3a–4b。值得注意的是，该条件下双键的异构化相当快，甚至以83％的区域选择性获得1,1-十四烷二酸3h，涉及9个C-C键的选择性异构化-官能化过程。同时，卤素（F、Cl、Br）、-OMe、-SMe和OPh均与体系兼容。

为了进一步了解反应的过程，作者在标准条件下对2d的二羰基化进行了监测（Scheme 3A）。通过GC分析，至少可以检测到五个二烯产物。反应0.5 h后，已实现了约60％的转化率，并且形成了单羧酸，在3 h后达到了最大产率。值得注意的是，在最初的1.5 h内，未观察到所需的二羧酸。

基于上述的讨论以及前期对Pd催化的烷氧羰基化反应的研究，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3B）。首先。在过量配体下，将稳定的Pd(II)盐原位还原成Pd(0)膦配合物A1，质子化后，得到活性配合物A2（这种氢化钯可能与N-质子化的吡啶离子配合物处于平衡状态）。紧接着，配合物A2与2d反应，形成π-烯丙基-钯中间体B2，该中间体可以被羰基化，但也易发生β-H消除而形成二烯6d（在无钯催化剂的酸性条件下，GC仅观察到少量的6d）。因此，不能完全排除该二烯形成B2的初始反应。随后，二烯6d与钯配合物A2进一步反应形成烯丙基-钯中间体B4（其中，双键发生异构化可生成各种二烯异构体）。而烯丙基钯配合物B4在CO配位和插入后，获得酰基Pd配合物C，再与水经过渡态D的N-辅助水解，获得单羰基中间体5d。最后，以相似的过程实现不饱和烯基酸的二次羰基化，从而获得产物4d。

总结

德国莱布尼茨研究所Matthias Beller教授课题组报道了通过使用Pd/HeMaRaphos催化剂体系，经羰基化-异构化-羰基化串联过程，首次实现从烯丙基醇底物直接且选择性地合成（线性）二羧酸化合物。同时，已实现对己二酸进行>100 g规模的合成，进一步证明了该方法的实用性。

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：杉杉

导读

轴手性联芳基化合物广泛存在于功能材料、生物活性分子、天然产物、药物、手性催化剂/配体中。近日，武汉大学周强辉教授课题组在Nature Catalysis上发表论文，报道了通过钯/手性降冰片烯协同催化，成功建立了一种构建轴手性化合物的通用方法。该方法涉及芳基碘、2,6-二取代的芳基溴与烯烃（或炔烃，硼酸等）的三组分串联过程，从而获得带有多种官能团的手性联芳基化合物（高达88个）。此外，该方法学具有出色的对映选择性、步骤经济性以及易克级放大等优点。

Construction of axial chirality via palladium/chiralnorbornene cooperative catalysis

Ze-Shui Liu, Yu Hua,, Qianwen Gao, Yuanyuan Ma, Hua Tang, Yong Shang, Hong-Gang Cheng and Qianghui Zhou

Nat. Cata. ASAP. DOI: 10.1038/s41929-020-0494-1

正文

轴手性，通常是由具有较大位阻的芳基-芳基键的旋转受阻产生，代表了一种独特的立体异构模式。轴手性化合物广泛存在于在手性材料、天然产物、药物、手性配体和催化剂中（Fig. 1a）。因此，联芳的阻转选择性合成（Atroposelective synthesis），一直作为有机化学领域的热点。到目前为止，已取得了显著的研究进展，如C-H键活化、去对称化、动力学拆分、不对称交叉偶联、不对称C-H芳基化等等（Fig. 1b）。由于此类方法常需使用官能团化的底物或复杂的催化剂，从而使其应用受到限制。

Itami、Waldmann、Cramer课题组，发现不对称C(sp²)-H芳基化是合成轴手性联芳类化合物最为简便的策略。然而，些方法中面临的巨大挑战在于起始原料存在较高的立体位阻，进而导致反应活性与立体选择性存在一定的竞争关系。Catellani反应是运用金属-有机协同催化策略，高效合成联芳基化合物典型实例。然而，目前为止，几乎没有实现不对称形式，并且唯一成功的例子是使用手性膦配体。

作者受钯与2-降冰片烯（Pd/NBE）协同催化（cooperative catalysis)）能够在芳卤的本位与邻位同时进行官能化启发，作者设想通过钯与手性降冰片烯（Pd/NBE*）的协同催化策略，应该能够顺利完成轴手性联芳的构建（Fig. 1c）。首先，芳基碘1与钯催化剂、NBE*进行氧化加成以及NBE与Pd(II)间发生钯碳化反应，形成ANP配合物I，随后通过2,6-二取代的芳基溴2的进一步氧化加成，形成手性Pd^IV配合物II。接下来，经过还原消除与β-碳消除的串联过程 （cascade process），形成轴手性Pd^II配合物III。配合物III既能够与常规终止剂（T-Y，3）偶联，形成轴手性联芳4，又能够通过分子内过程终止（轴手性向中心手性的转化），产生具有季碳中心的手性芴5。由于芳卤以及终止剂均廉价易得，因而，该策略可成为各类常见的手性联芳与手性芴合成的通用与标准化的方法。此外，该方法存在如下挑战：（1）由于空间位阻的增加，2,6-二取代底物2的反应活性出现显著下降。（2）1和3之间的直接偶联反应存在在竞争性副反应。（3）需要筛选出同时具有优良反应活性与优良立体化学诱导性能的NBE*不对称诱导媒介，从而打破这种反应活性与立体选择性的竞争关系存在一定困难。在此，武汉大学周强辉教授课题组报道了一种基于Pd/NBE*协同催化，从而实现轴手性联芳化合物合成的通用方法。该方法以常见的芳基碘作为底物，2,6-取代芳基溴作为芳基化试剂，并通过与各类终止剂（如烯烃、炔烃、硼酸等）进行后续的分子间终止过程，从而获得一系列结构多样化的轴手性联芳化合物。此外，如果以分子内方式终止（即通过轴手性向中心手性的传递），最终可以完成各类手性芴醇分子的构建。

首先，作者以2-碘甲苯（1a），2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯（2a）与丙烯酸叔丁酯（3a）为模型反应，进行相应反应条件的筛选。最终，作者发现，当采用10 mol％的Pd(OAc)₂作为催化剂，50 mol％的(1S, 4R)-2-乙氧羰基取代的手性降冰片烯（99％e.e.）（N^1*）作为NBE*不对称诱导媒介，可获得65％收率与97％e.e.的联芳产物4aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先开始考察终止剂3的应用范围（Table 1）。为方便在手性色谱柱中更好地测定反应过程的对映选择性，作者采用1t代替1a。研究表明，烯烃底物不受电子效应的影响，均以中等至良好的产率与优良的对映选择性获得各类取代的轴手性联芳产物4a–4v。值得注意的是，采用烯丙位无取代基的烯丙醇参与上述反应，以良好的产率与优良的对映选择性，获得相应轴手性芳香醛产物4l–4n。而在与一些药物衍生的复杂苯乙烯底物反应时，同样可以获得相应的轴手性联芳产物4t–4v。除烯基化合物外，其他类型的终止剂也适用（如炔烃、硼酸、氰化物和酮），均可获得相应的轴手性联芳产物4w–4z以及4A，但由于产物4z具有较低的构型稳定性，因而导致收率偏低。

接下来，作者溴化物2a以及烯烃3a或3o与芳基碘的反应研究，进一步对芳基碘1的应用范围进行考察（Table 2a）。研究表明芳基碘底物中取代基电子效应对反应无显著影响，该反应条件对于卤素、烷氧基、酯等官能团化的芳基碘均能够良好的耐受，均以51-93％的收率和96-99％的e.e.获得所需的手性联芳4aa–4ma。同时，作者进一步发现，采用苯乙烯3o代替3a时，通常收率会更高，可能是由于其反应性较低，从而导致Heck反应途径受到抑制。

同时，作者对芳基溴2的应用范围进行了考察（Table 2b）。结果表明，含有各种官能团（如酯、酰胺、羧酸、硝基、磷酰基、烷基、羟甲基等）取代的芳基溴底物，均能够以良好的产率与优良的对映选择性获得相应轴手性联芳产物4jo–4yo。此外，作者观察到，当底物2中存在邻乙酰基取代时，仅能够获得99％e.e.的芴醇5a（Table 2c）。同时，作者提出5a的形成源自于活性乙酰基中的羰基基团向亲核Ar-Pd键内有利的分子内迁移插入过程，并伴随轴手性向中心手性的传递。因此，作者同样对该不对称环化的底物范围进行扩展研究。作者发现，芳基碘1与各种不同基团 （如烷基5a-5c、环烷基5d-5e、苯基5f）取代的2-羰基的芳基溴2均是合适的底物，获得相应的产物5a–5w。

值得注意的是，非手性配体TFP有利与该转化过程的顺利进行。此外，对于5a–5i，N^1*的用量可降低至10 mol％。更重要的是，尽管反应温度高达120 ℃，然而，所有底物的不对称环化过程均能够以优良的对映体选择性，获得相应手性芴醇。这表明该方法具有强有力的立体化学控制性能。

随后，作者根据Fig 1中的机理假设，提出了相应的立体诱导模型（Fig. 2a），2的芳基部分位于Pd^IV配合物II’的平面位置（使其立体阻碍最小）。重要的是，底物2中的吸电子基团能够与钯中心配位，因此，使底物2中芳基的位置固定，从而与底物1的芳基部分形成稳定的二面角。在经与β-碳消除之后，获得S-构型的钯配合物III’并通过与终止剂进一步作用，最终获得S-构型产物4da（Fig. 2ai）。类似地，通过底物1u与2p反应，形成的S-构型钯配合物III”，随后经分子内迁移插入与去钯化质子化串联过程，进而获得R-构型的芴醇5j（Fig. 2aii）。

此外，作者也对反应的实用性进行了研究（Fig. 2b）。轴手性的联芳化合物是构建具有合成应用价值的配体与催化剂的关键砌块，例如还原4xo，可获得手性膦-烯配体6，进而用于钯催化的不对称烯丙基化反应（Fig. 2biii）。同样，将4wo还原为手性醛7，并进一步转化为Guo手性醛催化剂（Fig. 2biv）。同时，通过氧化裂解，能够将7进一步转化为二醛8，进而用于合成各类有用的手性催化剂与配体（Fig. 2bv）。

总结

武汉大学周强辉教授课题组通过Pd/NBE*协同催化，实现了一种构建轴手性化合物（手性联芳基和芴醇）的有效策略。该策略具有独特的立体诱导方式、优良的对映选择性、高度的官能团兼容性、步骤经济性等优点。此外，通过该方法学，能够顺利完成各类具有合成应用价值的手性配体与催化剂的构建。

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

导读

手性有机磷化合物是生物活性分子的合成要素，并且作为一类重要的手性配体，被广泛应用于金属催化和有机催化反应中。P-立体膦酸酯是一类重要的分子，在药物和合成化学有很多应用。手性磷配体的平面手性或中心手性杂碳骨架上，与之相比，P-手性有机磷化合物的合成更具挑战性。尽管P-立体磷酸酯很重要，但有效的制备方法却很罕见。传统上，通过使用手性试剂或辅助转化（如薄荷醇或手性氨基醇）来制备对映体富集的P-手性磷化合物。最近，有较多利用金属催化前手性磷化合物的不对称去对称化策略制备手性膦化合物的报道。利用二烷基膦氧化物构造P-立体氧化膦是非常典型的实例，如第一例用Rh(I)催化二烷基膦氧化物的去对称化环加成反应。二乙烯基氧化膦和膦烯氧化物也可构建P-立体中心。此外，还有许多课题组独立完成利用钯催化膦酰胺、膦酸酯和氧化膦的分子间或分子内的对映选择性C-H芳基化反应。Cramer报道了Rh催化膦酰胺与炔烃的不对称炔化反应和Ir催化氧化膦的胺化芳基化反应。^[1]最近，张课题组发展了钯催化不对称P-C交叉反应，可高效合成P-立体膦氧化物。^[2]2009年，Hoveyda和Gouverneur报道了一种钼催化的不对称闭环复分解反应制备P-立体膦酸酯（图1，2a）。^[3]2019年，Trost发展了一例Pd催化立体选择性烯丙基烷基化反应构筑P-立体膦酸酯（方案1，2b）。^[4]因此，有必要开发其他新的方法来解决多功能P-立体膦酸酯的合成问题。

钯催化的H-P(O)R¹R²与炔烃的加成反应是构建碳-磷键的有效方法。Tanaka 和 Han首次报道了钯催化(RO)₂P(O)H与炔烃的加成反应。2006年，Gaumont报道了钯催化炔烃与膦硼烷不对称氢膦化反应，只有70%的转化率和42% ee。在2018年，Dong报道了1,3-二烯烃氢膦酰化反应制备手性烯丙基膦氧化物，具有高对映选择性和区域选择性。基于以上研究背景，南方科技大学Jun (Joelle) Wang等发展了第一例Pd催化炔烃的对映选择性氢膦化反应，高效的制备具有P-手性的手性烯基膦酸酯。相关成果发表于：

“Palladium-Catalyzed Asymmetric Hydrophosphorylation ofAlkynes: Facile Access to P‑StereogenicPhosphinates”

Zhiping Yang, XiaodongGu, Li-Biao Han and Jun (Joelle)

Chem. Sci., 2020, 11, 7451-7455. DOI: 10.1039/D0SC01049A

图1不对称合成P-立体磷酸酯

论文概要

作者首先进行条件的筛选研究。苯乙炔1a和乙基苯基膦酸酯2a作为模型底物，对各种各样的配体进行初步评估，大多数具有P-手性的双膦配体反应效果较好。当L1作为配体时，反应以70%的收率和70% ee顺利得到烯基膦酸酯3aa（表1，entry 1）。(R, R)-Ph-BPE配体反应性和对映选择性差（表1，entry 2）。(S, S, S, S)-BIBOP配体L3显示反应活性较好，但产物没有对映选择性（表1，entry 3）。(R, R)-QuinoxP*L4能以70%的收率以及83%ee得到目标产物（表1，entry 4）。类似的配体(R, R)-benzP*L5虽然能得到86%的ee，但收率较差（表1，entry 5）。当使用Pd(dba)₂作为催化剂时，需要更高的反应温度才能进行反应完成（表1，entry 6）。作者对溶剂也进行了简要考察，THF、1,4-二氧六环和DCE的收率和对映选择性均较差（表1，entry 7-9）。与膦酸和二级氧化膦不同，次磷酸酯2a不易被碱或过渡金属下不易消旋化，因此很难实现动态动力学拆分。作者认为动力学拆分过程是可行的。但是，当使用1当量的次磷酸酯在60℃进行反应时，以50%的收率和55%的ee得到3aa，和40%的收率、61%的ee回收(R)-2a（S系数仅为6）（表1，entry 10）。作者采用优化1a/2a的比例来提高3aa的对映选择性。当使用4当量2a时，得到了最佳收率和ee（表1，entry 4&10-13）。当乙基苯基次膦酸酯2a的量提高到6当量时，收率降低，可能是由于钯催化剂失活（表1，entry 12-13）。不添加Ph₂P(O)OH导致收率降低，但产品对映选择性略有提高（表1，entry 14 vs 4）。因此，最佳反应条件为：在甲苯中，温度为60℃，1 mol%Pd₂(dba)₃，2 mol%(R, R)–QuinoxP*，4 mol%膦酸。

表1反应条件筛选

在获取最优的反应条件下，作者对底物适应范围进行了研究（图2）。作者发现各种炔烃能很好的适用于该反应体系。无论芳基炔烃上带有给电子基团（MeO、Me、Et、n-pent、tBu）（3ba-3ga、3la、3ma）或吸电子基团（Cl、F、Br、CF₃）（3ha-3ka，3na），在间位或者对位均展现出良好的耐受性。但是，邻位甲基的炔烃对应的对映选择性降低（3da，91%，30%ee）。具有-CN或-NO₂基团的芳环没有得到期望的产物。含噻吩或吡啶基团的底物在该反应条件下也能得到对应的产物3oa和3pa，收率适中且ee值好。二苯乙炔也有中等的收率和ee（3qa，69%，61%ee）。此外，作者也证明了脂肪族炔烃也是可行的，产率略有下降，但ee均较高（3ra-3ta）。

图2底物拓展研究

在得到炔烃的研究结果后，作者进一步尝试将该催化体系扩展到不同的次磷酸酯（图3）。含有甲酯或丙酯的底物也进行了氢膦化反应，并以中等收率和对映选择性得到相应的烯基膦酸酯（3ab，3ac）。含有异丙基的底物对应膦酸酯的收率（3ad）下降至32%，且对映选择性略微下降至73%ee。次磷酸酯的芳环上具有甲基取代时，可得产物3ae（47%，37%ee）；含tBu基时，可得化合物3fb。当次磷酸酯换为甲基取代的次膦氧化物时，在相似的反应条件下以28%的收率和54%的ee得到产物3af。

图3次磷酸酯底物拓展研究

为了评估该催化体系的合成潜力，作者将苯乙炔与乙基苯次膦酸酯进行克级反应研究，以68%的收率和82%的ee得到产物3aa（图4a）。此外，作者还对目标产物进行了进一步合成转化。化合物4和5通过Suzuki-Miyaura偶联反应制备，且对映选择性保持（图4b）。通过衍生化产物5可确定产物3ja的绝对构型为R-构型。芳基重氮盐与烯基膦酸酯3aa反应，可以优异的立体选择性得到顺式二苯乙烯3qa（图4c，99%，82% ee）。此外，作者以铜(I)为催化剂，HPPh₂与3aa发生氢膦化反应，得到1,2-二膦衍生物6（图4d，92%，1.5:1dr，79%ee）。

图4衍生化反应研究

为了深入了解反应机理，作者以D-P(O)(OMe)Ph为起始原料进行氘标记实验，得到3ab（42%），D₁–3ab（50%）和少量的D₂–3ab（6%），其中两个氘在烯烃末端的碳原子上结合（图5），这一结果表明氧化加成、加氢和配体交换是可逆的。以氘标记实验为基础和先前的报道，作者提出了一个可能的催化循环。Pd₂(dba)₃和(R,R)-QuinoxP*形成手性钯配合物A。随后Ph₂P(O)OH的O-H键与钯的氧化加成反应生成钯中间体B。然后通过Markovnikov加成，进行炔烃氢钯化反应，得到烯基钯中间体C。后续中间体与2a进行配体交换得到磷酰钯中间体D。此外，另一种可能途径，中间产物E可能由2a的P-H键直接氧化加成，然后生成相同的中间体D。最后，还原消除得到所需的烯基膦酸酯产物。

图5 可能的催化循环

论文总结评价

综上所述，作者发展了第一例钯催化炔烃的不对称氢膦化反应，高效的合成具有P-手性烯基膦酸酯衍生物。该反应表明氢膦化是制备P-立体有机磷化合物的有效策略，同时该反应具有条件温和、底物适应范围较广等优点。此外，通过克级实验以及后期的衍生化反应，进一步证明了反应的实用性。

参考文献

• [1] Y.-S. Jang, L. Wozniak,J. Pedroni, N. Cramer, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12901-12905. DOI:10.1002/anie.201807749
• [2] Q. Dai, W. Li, Z. Li, J. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 20556-20564.DOI: 10.1021/jacs.9b11938
• [3] J. S. Harvey, S. J. Malcolmson, K. S. Dunne, S. J. Meek, A. L.Thompson, R. R. Schrock, A. H. Hoveyda, V. Gouverneur, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 762-766.DOI:1002/anie.200805066
• [4] B. M. Trost, S. M. Spohr, A. B. Rolka, C. A. Kalnmals, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14098-14103.DOI: 10.1021/jacs.9b07340

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

导读

中型环是许多天然产物的核心结构，在化学合成和药物合成中起着重要作用。特别是通常存在于生物活性分子中的并环或者桥联[5.5.0]和[4.4.1]双环化合物，如euglobal A（抗炎药），psiguadial A（抗人类免疫缺陷病毒），ingenol（抗癌）和环柠檬酸等。由于缺乏普遍、有效的化学合成中型环化合物的方法，尽管他们具有结构多样性和潜在的应用价值，但是在商业药品以及药物筛选中发展受限。此外，从共同的起始材料出发，通过不同的催化循环，立体选择性合成多种多环骨架化合物是非常吸引人的，且这样的转变可极大丰富化合物库，在药物开发方面具有重要意义。

在中型环合成的不同策略中，分子间高阶环加成在建立复杂多环结构方面具有显著优势。^[1]以七元环酮为基础，特别是通过环庚三烯酮的环加成，进而立体选择性合成并环或桥联双环化合物的研究已经比较充分，然而，目前大多数的工作局限在五元或六元环的构筑。通过高阶环加成制备大型双环化合物的报导仍较少，目前仅有Jørgensen课题组报导的一例反应，即利用手性胺催化的环庚三烯酮对映选择性[6+4]环加成反应制备含[4.4.1]单元的化合物（图1a）。^[2]此外，具有挑战性的并环[5.5.0]或含桥头烯烃[4.4.1]双环化合物，在复杂的天然产物合成中有很好的应用，报导的仅有分子内[5+2]环加成反应（图1b, c）。^[3,4]这些报导需要使用设计合理的底物，且均以非立体选择性的方式进行合成。目前利用相应的分子间高阶环加成反应还未报导，更不用说利用同一催化体系、不同的途径开发多样性结构。作者一直致力于通过催化环加成反应立体选择性合成中型杂环化合物，在该工作中发展了钯催化环庚三烯酮的发散、立体选择性环加成反应，高效制备双环[5.5.0]十二碳三烯和桥环[4.4.1]十一烯，以及含桥头烯烃的[4.4.1]十一烯（图1d）。相关成果发表于：

“Stereoselective access to [5.5.0] and [4.4.1] bicyclic compounds through Pd-catalysed divergent higher-order cycloadditions”

Li-Cheng Yang, Ya-Nong Wang , Ruoyang Liu, Yixin Luo , Xiao Qian Ng , Binmiao Yang, Zi-Qiang Rong, Yu Lan, Zhihui Shao, and Yu Zhao

Nat. Chem. 2020. DOI: 10.1038/s41557-020-0503-7

图1. 合成双环[5.5.0]以及桥环[4.4.1]类化合物

论文概要

条件筛选：作者首先进行反应条件的筛选，利用γ-亚甲基-δ-戊内酯2a为起始反应底物，和环庚三烯酮1a在钯催化下进行反应（图2a）。使用Pd₂(dba)₃⋅CHCl₃和三异丙基亚磷酸酯（L1）进行催化，作者观察到了[6+4]环加合物4a和[8+4]环加合物3a，以及另一种含有桥头烯烃形式的[6+4]环加合物5a（使用L1）。尽管由于三种产品的分布不均（5:3:2）而导致的收率较低，但是三种产物均具有良好的非对映选择性（>20:1 d.r.）。因为这三种中型双环化合物产品都是有价值的，但很难实现立体选择性的合成（图1），因此，作者决定努力实现分别得到特定的目标化合物。作者研究了一系列金属前体和配体，如图2a所示。最终，通过筛选发现DBFphos（L2）对化合物3a的形成表现出最高的选择性（在-20 ^oC 88%的收率；条件A），同时dppf（L3）对4a的合成效果较好（81%的收率条件B）；使用体积大的配体L4，通过温和加热，能以65%的收率得到5a（条件C）。此外，这三种产品均具有高收率以及非对映选择性（3a和4a的d.r.大于20:1；5a的d.r.为5:1）。

图2. 反应条件的建立

机理研究：为了探索该发散反应性的来源，作者对催化系统进行了详细的机理研究。首先，作者进行了控制实验，以4a的优化条件（条件B）进行研究。如图所示，在图3b中，底物环庚三烯酮1a被完全消耗，在最初的8小时内，伴随着主要产品3a（而不是4a）的形成，加上高达17%的5a。随着时间的推移，4a的逐渐形成，3a的减少，5a的量基本上保持不变。这些观察表明有两条不同的路径用于3a/4a和5a的形成。为了验证这个假设，作者接下来研究三种环加合物（图3c）。对于这项研究，与之密切相关的化合物3b、4b和5b含有相同的对甲氧基取代基。在B条件下，3b完全转化为4b（收率85%），与前面的反应一致。值得注意的是，将3b转换为4b需要钯催化剂继续催化，若没有催化剂，即使在100 ^oC的高温下未观察到转化。相反，4b到3b的反向转换完全没有发生。这些观察结果表明3b的形成是由于通过正常的[8+4]环加成，经过Pd催化还原O-烯丙基取代，然后C-烯丙基化，可以进一步转化为热力学上更稳定的[6+4]环加合物4b。进一步的研究表明， [6+4]环加合物5b不能与3b或4b相互转化，使其形成来自另一条催化路径。考虑到形成不同形式环加成反应的机理，我们假设3/4或5的反应性发散可能是由于形成了不同的非对映中间体。通过对与δ-戊二醛内酯的对甲基氧取代反应的探索，作者成功地观察到并分离出一个小的非对映体3b’。在相同的条件下（条件B），作者观察到3b’可以转化为5b，产率大于90%，而并没有观察到3b或4b（图3c）。这对最初形成的是非对映体中间产物提供了重要的证据，反应表现出明显的反应性差别来产生环加成产物3/4或含桥头烯烃5。为了阐明5的形成机制，我们制备了1a–d₂，在两个α位置都有氘标记，并将其置于条件A和条件B下（图3d）。在条件A下，同时5a– d₂和3a–d₂型，在条件B下5a–d₂和4a–d₂。由此可见，3a–d₂或4a–d₂氘的位置在两个α位置不变。相比之下，5a–d₂中的二烯转位，且氘从C1切换到C7。另外，氘在C7上，只在羰基的对面桥头（>20:1 d.r.）。这些关键的观察结果强烈地暗示了一种氢迁移机制。为了提供进一步的证据，作者用1a–d₂与氯代1r进行交叉实验（图3e）。此外，未观察到交叉产物5，这也支持了分子内氢迁移机理。

图3 控制实验

根据这些观察结果，作者提出的机理如图4a所示。在通过内酯2a的脱羧作用形成Pd-π-烯丙基Int-I后， Int-I碳负离子与环庚三烯酮1a发生分子间亲核攻击到，产生两个非对映体两性离子（Int II或Int III），可以进一步实现发散环加成的途径。为了得到更好的理解，作者将1a和2a在B条件下的模型反应进行DFT计算（使用M06-2X在甲苯溶剂中进行）。如图4b所示，在Int II（TS-II）的过渡态下，Int-I的苯基与1aα-H的扭转角是65.6^o。TS-III中相应的扭转角由于环庚三烯酮羰基与芳基取代基上的C‒H之间的氢键相互作用，仅为10.7^o。这会导致更大的排斥力，也就是说，TS-III的自由能更高（比TS-II高2.0 kcal /mol,形成Int II和Int II分别为21.4和23.4 kcal /mol）比

对于其他过程，因此，Int-I对环庚三烯酮的亲核攻击应该是速率决定步骤。此外，考虑到两个非对映体中间体是不可交换的，产生Int II或Int III的步骤应该是动力学控制，主要通过它们的能量差确定它们的比例。两性离子Int II中的O和C6都可以作为亲核试剂，与亲电钯-π-烯丙基部分反应。作者的观察和DFT计算均支持O-烯丙基化是最具动力学优势的，即生成[8+4]环加合物3a（via TS IV，

ΔG^≠ = 3.8 kcal/ mol）。在钯催化下，该步骤是可逆的（ΔG^≠ = 18.0 kcal/mol）。另一种C-烯丙基化可以提供热力学上更稳定的[6+4]环加合物4a（通过TS-V，ΔG^≠ = 5.9k/cal）。此外，作者也对5的生成进行了探讨（图4），虽然作者在控制实验中初步证明了分子内氢迁移的机理，但是对于DFT计算来说，由于催化剂的不确定性，要确切证明生成5的异构化步骤过于复杂。

图4 DFT计算研究

底物拓展研究：作者对多种γ-亚甲基-δ-戊内酯以及环庚三烯酮均进行了研究，如表5所示。第一，各种含有对位和间取代芳基、杂环取代基以及叔丁酯，均可以在A或B条件下得到良好至优异收率和非对映选择性的双环[5.5.0]十二碳三烯3或双环[4.4.1]十一烯4（3a-3j和4a-4j）。2-乙酰氧基和叔丁氧基碳酸酯环庚三烯酮也可适用于该反应，得到相应的[4.4.1]环加成产物4k和4l，其收率分别为90%和75%，d.r.大于20:1。第二，为了得到含桥头烯烃的[4.4.1]双环5，各种含取代芳基的内酯2均可与环庚三烯酮在条件C下（使用L4）发生反应，得到5a-5c，和5f。出乎意料的是，当内酯2含有大位阻取代基时（例如，邻位取代的芳环或1-萘基），使用dppf（条件B）可生成5（而不是4）。此外，含杂环的2也可参与反应，以高收率和选择性生成吲哚衍生物5s。但是烷基取代的内酯2反应效果不佳，产物5t含苄基取代基收率低且选择性差。

图5 不同条件下底物拓展研究

此外，作者在筛选出不同的手性配体后，对单膦配体（R）-SITCP参与的反应也进行了研究。在如图6所示的反应条件下，1a和2a可以发生反应，在温度为50 ^oC时，能一82-88% e.e.值得到目标产物4a和5a（图6），尽管比例接近1:1，但它们可以很容易地分离出来，收率分别为48%和42%。对于γ-亚甲基-δ-戊二醛内酯的变化，包括给电子和吸电子取代基，均能很好地适应于该反应，得到4（4b，4c和4f）和5（5b，5c和5f），收率适中，对映选择性好（80-90% e.e.）。此外，根据机理研究，动力学产物bicyclo[5.5.0]3在反应过程中生成。如图6所示，反应40min后停止，能分离得到3a （49%，82% e.e.）。此外，作者还考察环庚三烯酮的适应性。各种苯基、乙氧基、叔丁氧基碳酸酯和氯等均可以参与该环加成反应。有趣的是，这些反应对含有桥头烯烃双环5的有更高的选择性，均具有高收率和立体选择性（4:1-20:1 d.r.，80-88% e.e.）。作者进一步评价了该方法的适用范围，使用2-氯取代的环庚三烯酮进行反应，芳基上含有各种各样对位取代基的γ-亚甲基-δ-戊二醛内酯均能以良好的对映选择性（81-85% e.e.）生成5ra-5re。类似地，邻位取代芳基、2-萘基和噻吩的耐受性也较好，可产生5rf-5ri，且具有良好的立体选择性（>20:1 d.r.，67–85% e.e.）。通过一次重结晶，5q和5rh的对映选择性可进一步提高到大于99% e.e.。这一系列化合物的绝对构型由5rh的单晶X射线衍射分析得到。

图6 其他底物拓展研究

衍生化反应：为了进一步展示该催化体系的效用，作者对化合物3-5进行了各种衍生化转化。如图7a所示，当用在原位生成苯炔时，反应得到新的双环化合物6a。由于这些桥联双环化合物的刚性构象，作者预期烯烃4、5的功能化的应该也是高度非对映选择性的。作者使用标准Pd/C系统对4a和5a进行氢化，7a和8a均以高的d.r.得到（图7b）。值得注意的是，8a中的桥头烯烃在此条件下保持完整。作者还尝试了4a和5a中桥羰基的立体选择性还原，如图7c所示，4a或5a中的羰基高度非对映选择性的还原如期发生，并进一步发生分子内酯化形成多环内酯9a和10a。类似的转变也可以发生在使用甲醇钠作为亲核试剂，以单对映体高收率得到11a和12a。

图7 可能的催化循环

论文总结评价

作者开发了一种高效的、发散的非对映选择性的合成方法，利用易得的环庚三烯酮和γ-亚甲基-δ-戊二醛内酯的高阶环加成反应，可以获得三类环化合物（双环[5.5.0]十二碳三烯，双环[4.4.1]十一烯以及含有桥头烯烃的[4.4.1]环）。作者也进行了详细的机理研究和DFT计算，解释了该催化体系中形成中间产物的发散反应性。作者也对这些中型双环化合物的进一步衍生化转化，以高非对映选择性高效得到一系列中等大小的双环和多环化合物。

参考文献

• [1] H. Rigby, Acc. Chem. Res. 1993, 26, 579-585. DOI: 10.1021/ar00035a003
• [2] Yu, Cyndi Q. He, A. Simon, W. Li, R. Mose, M. K. Thøgersen, K. A. Jørgensen, and K. N. Houk* J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 13726-13735. DOI: 10.1021/jacs.8b07575
• [3] Inagaki, K. Sugikubo, Y. Miyashita, and C. Mukai, Angew. Chem. Int. Ed. 2010， 49, 2206-2210. DOI: 10.1002/anie.200906994
• [4] Mei, X. Liu, C. Qiao, W. Chen, and C.-C. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1754-1758. DOI: 10.1002/anie.201410806

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

概要

Yamaguchi ester dance反应(Yamaguchi ester dance reaction)是芳香羧酸芳酯及杂环芳香羧酸芳酯在PdCl₂/dcypt(3,4-bis(dicyclohexylphosphino)thiophene)以及碱(碳酸钾)存在条件下进行的，通过热力学控制的酯基移位反应 (translocation)。该反应由Chem-Station创始人，日本Waseda大学应用化学系 (早稲田大学理工学術院先進理工学部応用化学科,Departmentof Applied Chemistry, Waseda University)的Yamaguchi(山口潤一郎,Yamaguchi Jun-ichro)教授在2020年首次报道^[1]。

Yamaguchi ester dance反应为首例钯催化条件下的羰基官能团重排反应(catalytic carbonyl group rearrangement)，具有优良的区域选择性、官能团兼容性以及广泛底物适用范围。为一系列常规方法难以合成的芳香羧酸芳酯与杂环芳香羧酸芳酯分子 (如2-芘甲酸苯酯及1-甲基-3-萘甲酸苯酯等)的开辟了一种更为简便易行的方法。需要强调的是，该反应代表了首例金属催化的酯基迁移反应，填补了重排反应的一项空白，具有重要的理论和指导意义。

基本文献

• [1] K. Matsushita, R. Takise, K. Muto, J. Yamaguchi, Sci. Adv. 2020, 6, eaba 7614. doi: 10.1126/sciadv.aba7614.

反应机理

参考文献

• [1] R. Takise, K. Muto, J. Yamaguchi, K. Itami, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6791. doi: 10.1002/anie.201403823.
• [2] R. Takise, K. Muto, J. Yamaguchi, Chem.Soc. Rev. 2017, 46, 5864. doi: 10.1039/C7CS00182G.
• [3] K. Amaike, K. Muto, J. Yamaguchi, K. Itami, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 13573. doi: 10.1021/ja306062c.
• [4] K. Muto, J. Yamaguchi, D. G. Musaev, K. Itami, Nat. Commun. 2015, 6, 7508. doi: 10.1038/ncomms8508.
• [5] Q. Lu, H. Yu, Y. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 8252. doi: 10.1021/ja4127455.
• [6] H. Xu, K. Muto, J. Yamaguchi, C. Zhao, K. Itami, D. G. Musaev, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14834. doi: 10.1021/ja5071174. 

反应实例

2-芘甲酸苯酯的合成^[1]

1-甲基-3-萘甲酸苯酯的合成^[1]

苯并噻吩-3-羧酸苯酯的合成^[1]

实验步骤

参考文献

• [1] K. Matsushita, R. Takise, K. Muto, J. Yamaguchi, Sci. Adv. 2020, 6, eaba 7614. doi: 10.1126/sciadv.aba7614.

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：杉杉

导读

近日，德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文，首次提出在Pd催化下，实现炔醇的区域选择性羰基化反应。该方法的关键之处在于，使用Pd(MeCN)₂Cl₂作为催化剂，同时以N-芳基咪唑（L11）作为膦配体。通过上述方案，可合成中等至良好收率以及高区域和非对映选择性的各类α-亚甲基-β-内酯衍生物。此外，通过对相关生物活性分子的修饰，进一步证明了该方法的实用性。

Ligand-controlled Palladium-catalyzed Carbonylation of Alkynols:Highly Selective Synthesis of α-Methylene-β-lactones

Yao Ge, Fei Ye, Jiawang Liu, Ji Yang, Anke Spannenberg, Haijun Jiao, Ralf Jackstell, and Matthias Beller*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202006550

正文

α-亚甲基-β-内酯广泛存在于各类天然化合物和生物活性分子中，如A–F已在医学中得到了相关的应用（Scheme 1）。除此之外，此类化合物在材料科学领域也具有重要的研究价值。如通过开环聚合反应，可制备分子量可控制且多分散性窄的共聚物。在有机化学中，四元环很容易通过酰基C-O或烷基C-O键的断裂后与各种亲核试剂发生开环反应。除了β-内酯中羰基和氧杂环丁烷碳原子以外，在亚甲基碳原子上的亲核基团也可进行Michael加成反应。值得注意的是，α,β-不饱和羰基部分有望作为[4+2]环加成的杂二烯体，并且α-亚甲基-β-内酯可在热解时发生脱羧形成烯丙基化合物。

鉴于α-亚甲基-β-内酯在有机合成中的重要价值，因此，许多课题组对其合成的方法进行了研究，如乙烯酮的[2+2]环加成、β-羟基羧酸或其衍生物的内酯化等。最近，也报道了通过铑或钯催化实现炔醇的羰基化反应（Scheme 2a-2b）。值得注意的是，由于双键亚甲基具有高反应性，从而导致α-亚甲基-β-内酯很少被成功合成。据文献报道，仅有一例通过钯催化实现1-甲基-2-丁炔-1-醇羰基化反应的例子，以5％的收率获得4,4-二甲基-3-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮，而酯聚合作为主要产物（Scheme 2c）。尽管存在这些问题，作者认为可对催化剂进行相关的改进，从而使炔丙醇作为环羰基化反应最直接、高效的底物。基于对羰基化反应的研究，在此，德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组报道了第一个通过Pd催化实现炔丙醇的羰基化反应，获得一系列α-亚甲基-β-内酯衍生物（Scheme 2d）。

首先，作者以1-乙炔基-1-环己醇（1a）作为模型底物，进行了相关羰基化反应配体的筛选（Figure 1）。通过相关配体的筛选和优化后，作者发现当以1-(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑基膦（L11）作为配体时，可获得56％收率和98/2的区域选择性的产物2a。紧接着，为了进一步提高收率，作者分别对溶剂、催化剂、温度、压力等参数进行优化。优化结果表明，当以1mol％Pd(MeCN)₂Cl₂作为催化剂，金属/配体比为1:6，甲基叔丁基醚（MTBE）为溶剂时，可在CO（40 bar）中于100℃反应，即可获得高收率（98％）和高区域选择性（98/2）的产物2a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对炔醇底物1进行了扩展（Table 1）。反应结果表明，在环己基的3或4位上具有不同取代基（如二甲基、苯基、缩酮）的炔醇，均以60-97％收率获得相应的产物2a–2e（dr>20/1）。同时，2a的克级反应也能够顺利进行。含有杂原子（氧、硫、氮）的底物以及五元环底物，同样适用于该体系，获得相应的产物2f–2j。此外，使用1-乙炔基环十二烷-1-醇1k作为底物时，使用L10（代替L11）可获得更高收率的2k。而带有不同烷基和苄基的非环状炔醇也能够平稳地反应，以38-90％的收率获得所需产物21–2r。当α-单烷基取代的丙炔醇1s作为底物时，仅获得38%收率的2s。同样，α-单芳基取代的炔醇1t可增加催化剂的负载量后，获得58％收率的2t。有趣的是，使用对二炔二醇1u时，可获得二羰基化产物2u。

为了进一步证明该方法的实用性，作者对一些生物活性分子和天然产物进行了相关的后期修饰（Table 2）。如托品酮衍生物、甾体类衍生物等，均可将α-亚甲基-β-内酯引入骨架中，从而获得相应的衍生化产物2v-2z，2aa–2af。

此外，作者也对α-亚甲基-β-内酯产物进行了相关的衍生化（Scheme 3）。首先，以2b作为起始原料，以Pd(OAc)₂作为催化剂，可与苄胺发生开环反应，合成β-羟基酰胺4。而使用Grubbs II催化剂时，可获得α-亚烷基-β-内酯5（Z/E>20/1）。而在Rh催化下，可与苯硼酸发生共轭加成，获得产物6。同样，在碱性条件下，与苯硫酚也可进行亲核共轭加成，获得α-(硫代甲基)-β-内酯7。此外，可使用Lawesson试剂，合成α-亚甲基-β-S-硫代内酯8，为构建新型硫杂环提供了可能。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 4,b）。当以炔丙醇1a作为底物时，在标准反应条件下使用Pd(dba)₂作为催化剂时，未发现产物2a的生成。然而，在反应体系中加入2mol％的盐酸时，可获得98％收率的产物2a。此外，根据对烷氧羰基化反应的研究以及Cole-Hamilton、Drent和Sparkes的机理研究，该反应很可能涉及催化活性氢化钯中间体的机理（Scheme 4,a）。首先，Pd(MeCN)₂Cl₂与膦配体结合生成活性氢化钯I。随后，炔醇与活性氢化钯I配位，再经迁移插入，从而获得相应的烯基-Pd配合物II。紧接着，CO的插入，形成酰基配合物III。最后，羟基对酰基羰基进行分子内的亲核进攻，从而获得目标产物。同时，也实现[Pd-H]⁺的再生。

总结

德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组首次以Pd(MeCN)₂Cl₂作为催化剂，N-芳基咪唑（L11）作为膦配体，实现炔醇的选择性羰基化反应，从而获得具有价值的α-亚甲基-β-内酯衍生物，收率高达98％，并具有高区域选择性和非对映选择性（Z/E>20/1）。同时，对于相关生物活性分子和天然产物的后期修饰以及α-亚甲基-β-内酯化合物的衍生化，进一步证明了该方法的实用性。

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本文作者：杉杉

导读

底物导向的不对称反应，因能够从廉价易得的起始原料中精确构筑立体中心而倍受赞誉，其被广泛用于现代有机合成中。过去十年里，化学家开创了导向基团实现惰性烃的对映选择性C(sp³)-H官能化反应的新途径，使得简单的化学分子变得复杂。迄今为止，由于化学分子的复杂性，使得这种方法并未成功。尽管游离的脂肪族伯胺是有机合成中通用的中间体，但在传统的C(sp³)-H活化反应中均不反应，而且在钯催化的碳氢活化反应中伯胺往往会导致催化剂失活。因此，如何在不适用保护基团的前提下，实现这类底物的不对称碳氢键活化仍是摆在科学家面前的难题。近日，美国Scripps研究所余金权教授课题组在美国化学学会杂志上（Journal of the American Chemical Society）发表论文，通过使用手性双齿二硫代醚配体，实现了Pd催化游离脂肪族伯胺（环丙基甲基胺）的对映选择性C(sp³)-H官能化。该配体特有的双齿配位模式和硫醚基团，有助于生成关键的单(胺)-Pd(II)中间体，从而实现了对游离胺的对映选择性C-H键活化。此外，生成的C-Pd(II)配合物可参与Pd(II)/Pd(IV)或Pd(II)/Pd(0)催化循环，并通过（杂）芳基化、羰基化和烯化反应，从而获得相应的产物。该法多样的反应性为药物化学家提供了一种快速制备功能化生物相关胺的通用策略。

Pd(II)-Catalyzed Enantioselective γ-C(sp³)−H Functionalizations of Free Cyclopropylmethylamines

Zhe Zhuang, and Jin-Quan Yu*

J. Am. Chem. Soc. ASAP DOI:10.1021/jacs.0c04801

正文

由先天性官能团（如羧酸、胺和醇）和配体同时控制的对映选择性反应，作为有机反应中区域和立体化学反应的典型，如Sharpless环氧化，Noyori和Knowles不对称氢化。尽管该策略在不饱和化学键上的官能化反应中已取得重大进步，但对于饱和烷烃的官能化反应却被忽视。通过弱配位的游离羧酸指导C-H官能化已取得一定的进展，但带有游离氨基的脂肪胺（药学、农业化学等中普遍存在的结构单元）却不太适合Pd催化的C-H官能化反应，通常导致催化剂失活。首先，由于反位效应易形成稳定但无反应的双(胺)-Pd(II)配合物。其次，脂肪伯胺易被氧化降解。同时，脂肪伯胺具有一定的亲核性，从而易与亲电试剂发生N-取代反应。在这种情况下，为了加速环金属化和抑制β-氢化物消除，需引入瞬态或双齿导向基团（DGs）（Scheme 1A）。尽管DG或TDG策略都很精致，但由于双齿导向基团极强的配位能力导致手性配体无可用的配位点，很难实现对映选择性。同时，由于缺乏空的配位点，导致该反应主要集中于Pd(II)/Pd(IV)催化循环中，对于Pd(II)/Pd(0)的循环却很少被报道。对底物DG的要求排除了使用天然氨基来指导C-H活化的可能性，这在无保护基合成的情况下提供了优异的原子和步长经济性。据报道，游离的脂肪胺直接进行C-H官能化反应主要限于体积较大的胺，需要在游离胺的α位置形成一个庞大的基团，以促进双(胺)-Pd(II)配合物通过空间排斥而解离，从而阻止氧化降解以及削弱氨基的亲核性（Scheme 1A）。

基于对单齿DGs和双齿配体的结合来实现对映选择性C-H活化反应的持续研究，作者试图将更具有挑战性的化学原料（如脂肪族伯胺）应用到此体系中（Scheme 1B）。为了解离稳定的双(胺)-Pd(II)配合物，需加入额外的配体以促进生成具有反应性的单(胺)-Pd(II)中间体。因此，该配体的设计对于反应至关重要。此外，配体上的酰胺基团（N-酰基）不仅作为内部碱（通过消除β-氢化物来促进C(sp³)-H活化），同时它也足够不稳定（可为Pd(II)/Pd(0)催化循环中生成一个空位的配位点）。在本文中，作者报道了基于硫醚的手性双齿配体的设计，该配体能够实现Pd(II)催化的脂肪族环丙基甲伯胺的对映选择性C-H功能化反应（Scheme 1C）。通过Pd(II)/Pd(IV)催化循环进行丙烯酸化反应，得到γ-取代芳基产物，包括氮杂环的手性游离脂肪胺等。同时，该催化剂能够通过Pd(II)/Pd(0)催化循环使伯（仲）游离胺进行烯化和羰基化反应，分别获得具有价值的γ-烯化游离胺和γ-内酰胺衍生物。

随后，作者以游离的环丙基甲胺1a和4-碘甲苯2a作为模型底物，对配体进行了相关的筛选（Table 1）。当加入一系列前期发展的手性双齿配体时，这些配体均能促进碳氢活化反应，并能观测到一定的手性诱导。为了进一步优化反应，作者将注意力转向使用硫醚作为软σ给体，认为硫醚可以促进双(胺)-Pd(II)配合物的离解，并通过它们的强配位稳定Pd催化剂，随后生成单(胺)-Pd(II)中间体。通过对硫醚配体主链的系统修饰，作者发现双齿硫配体L6，可获得68％收率和er为97.5:2.5的目标产物3a。（配体L6可从市售Evans恶唑烷酮手性剂经两步合成，重结晶后收率为92％。）

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对脂肪胺底物1进行了扩展（Table 2）。为了方便纯化和分析，γ-芳基化产物中的氨基均以叔丁氧羰基（Boc）或苯甲酰基（Bz）保护。在β-位带有各种链状脂肪族烷烃，甚至环丁烷、环戊烷、环己烷等，均与体系兼容，从而获得相应的芳基化产物3b^’–3g^’。同时，具有氟、三氟甲基、四氢吡喃、苄基（Bn）保护的羟基、甲氧基和酚醚等基团，也可获得相应的产物3h^’–3m^’。此外，含有吸电子或给电子基团的苯基，反应也不受影响，从而获得产物3a^’和3n^’–3s^’。对于反应性较低的未取代环丙基甲胺，也可合成相应的产物3t^’。但是，对于环丁基甲胺底物，不适用于该体系。

随后，作者对杂芳基碘的底物2范围进行了相关的扩展（Table 3）。带有给电子基团和吸电子基团的碘代苯底物，均与体系兼容，从而获得相应的产物4b^’–4j^’。值得注意的是，具有一些活性的基团（如酯、卤素等），可为后期修饰提供多种可能。同时，对于杂环底物（吡啶、吲哚），也同样具有良好的兼容性，从而获得相应的产物4k^’-4t^’。值得注意的是，由于硫配体与催化剂的强配位性，抑制了吡啶与钯的配位，从而使低活性的吡啶底物也适用于该体系。

紧接着，作者对游离脂肪伯（仲）胺进行了不对称羰基化和烯化反应的研究（Table 4）。当使用Mo(CO)₆（非危险性和空气中稳定）作为CO源时，可合成双环γ-内酰胺5a–5e。而使用五氟苯乙烯时，可顺利进行烯化反应，从而获得所需的γ-烯烃脂肪胺产物6a–6e。在目前的条件下，其他烯烃如丙烯酸酯和苯乙烯都不能得到理想的烯烃产物。

总结

余金权教授通过双齿手性硫醚配体设计和调控，在未使用导向基团的条件下，实现了的游离脂肪伯胺的对映选择性C(sp³)-H官能化反应。同时，Pd(II)/Pd(IV)和Pd(II)/Pd(0)催化循环均与此手性配体相兼容，从而实现了（杂）芳基化、羰基化和烯化反应。此外，无需引入导向基团即可实现了各种手性γ-(杂)芳基、γ-烯烃和γ-内酰胺等衍生物的高效合成，并为脂肪族伯胺的碳氢活化提供了新型策略。

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！

本期小编为各位同行介绍对映选择性Heck-Matsuda反应。

概要

2011年，B. Schmidt通过酚羟基取代芳香重氮盐参与的不对称Heck-Matsuda反应，首次完成(3S,7R)- 5,6-dehydro-de-O-methyl centrolobine的合成^[1]。

2012年，M. S. Sigman采用手性PyrOx配体 (又称为PyOx, pyridine oxazoline), 对芳香重氮盐与(Z)-烯丙醇、(E)-烯丙醇及高烯丙醇之间的对映选择性Heck-Matsuda偶联过程进行了系统研究，并顺利实现手性β-芳羰基化合物、手性γ-芳羰基化合物与手性δ-芳羰基化合物的不对称合成^[2]。

2014年，C. R. D. Correia将该配体应用于3-环戊烯醇的对映选择性去对称化^[3]。

2015年，C. R. D. Correia通过手性QuinOx (quinoline oxazoline)配体，进一步实现内消旋cis-4-环戊烯-1,3-二醇的对映选择性去对称化^[4]。

2012年开始，C. R. D. Correia通过手性BOX配体 (bisoxazoline)，设计出首例芳香重氮盐与环烯基化合物之间的对映选择性Heck-Matsuda交叉偶联反应^[5]。

2013年, C. R. D. Correia继续将该配体应用于芳香重氮盐与非环烯化合物之间对映选择性Heck-Matsuda交叉偶联反应的设计。同时，C. R. D. Correia发现，通过进一步反应，能够顺利完成手性β-芳基-γ-内酯与手性β-芳基醛的构建^[6]。

2016年，C. R. D. Correia通过新发展的非共价羟基导向的环戊烯醇对映选择性去对称化方法学，成功完成高度官能团化的手性cis-4-芳基环戊烯醇骨架的构筑^[7]。

同时，C. R. D. Correia通过新发展的手性PyraBOX (N,N-ligand pyrazinebisoxazoline)配体，将Heck-Matsuda偶联方法学应用于具有S-与P-立体生成中心的手性杂环分子的构筑^[8]。

2017年，C. R. D. Correia采用非共价羰基导向的对映选择性去对称化策略，进一步将Heck-Matsuda偶联方法学应用于季碳螺手性中心的构建^[9]。

同时，R. B. Sunoj与F. D. Toste通过CAPT (chiral anion phase transfer)策略，即采用BINOL衍生的手性磷酸 (BINOL-derived phosphoric acid)或BINAM (chiral 2,2′-binaphthyl diamine)衍生的手性磷酸 (BINAM-derived phosphoric acid, BDPA)作为反荷离子的芳香重氮盐参与Heck-Matsuda偶联过程。研究表明，通过该策略，能够极大减少副反应的发生。同时提高了偶联产物的收率与反应的对映选择性^[10]。

2018年，C. R. D. Correia通过手性BOX配体，完成首例芳香重氮盐参与的对映选择性分子内环外羰基化偶联 (exocarbonylative coupling)反应^[11]。

之后，该小组通过非共价底物导向 (non-covalent substrate directable)策略，顺利实现非活化的五元环烯基化合物的对映选择性Heck-Matsuda芳基化，完成手性cis-二取代芳基环戊烯的合成^[12]。同时，通过DFT计算表明，通过供体官能团与钯阳离子催化剂之间的内部稳定化的配位层外离子-偶极相互作用 (internal stabilizing out-of-coordination-sphere ion-dipole interaction)产生的非共价导向效应 (non-covalent directing effect)控制反应过程的对映选择性 ^[12]。

2019年，X. Hou进一步将手性BOX配体应用于1,4-二氢喹啉与芳香重氮盐的不对称Heck-Matsuda交叉偶联^[13]。

同时， B. Schmidt进一步将Heck-Matsuda偶联策略应用于各类烯糖 (glycal)的芳基化。从而构建起一系列芳基C-糖苷 (Aryl C-Glycosides)类化合物^[14]。

基本文献

• [1] B. Schmidt, F. Hölter, A. Kelling, U. Schilde, J. Org. Chem. 2011, 76, 3357. doi: 10.1021/jo2002787.
• [2] E. W. Werner, T. Mei, A. J. Burckle, M. S. Sigman, Science 2012, 338, 1455. doi: 10.1126/science.1229208.
• [3] R.A. Angnes, J. M. Oliveira, C. C. Oliveira, N. C. Martins, C. R. D. Correia, Chem.-Eur. J. 2014, 20, 13117. doi: 10.1002/chem.201404159.
• [4] R. C. Carmona, C. R. D. Correia, Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 2639. doi: 10.1002/adsc.201500281.
• [5] C. R. D. Correia, Caio C. Oliveira, A. G. Salles Jr, E. A. F. Santos, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3325. doi: 10.1016/j.tetlet.2012.04.079.
• [6] C. C. Oliveira, Angnes, A. Ricardo, C. R. D. Correia, J. Org. Chem. 2013, 78, 4373. doi: 10.1021/jo400378g.
• [7] J. de Oliveira Silva, R. A. Angnes, V. H. Menezes da Silva, B. M. Servilha, M. Adeel, A. A. C. Braga, A. Aponick, C. R. D. Correia, J. Org. Chem. 2016, 81, 2010. doi: 10.1021/acs.joc.5b02846.
• [8] F. de Azambuja, R. C. Carmona, T. H. D. Chorro, G. Heerdt, C. R. D. Correia, Chem.- Eur. J. 2016, 22, 11205. doi: 10.1002/chem.201602572.
• [9] S. Kattela, G. Heerdt, C. R. D. Correia, Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 260. doi: 10.1002/adsc.201600946.
• [10] C. M. Avila, J. S. Patel, Y. Reddi, M. Saito, H. M. Nelson, H. P. Shunatona, M. S. Sigman, R. B. Sunoj, F. D. Toste, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5806. doi: 10.1002/anie.201702107.
• [11] C. R. D. Correia, R. C. Carmona, O. D. Köster, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12067. doi: 10.1002/anie.201805831.
• [12] C. R. D. Correia, J. Oliveira, R. A. Angnes, I. U. Khan, E. C. Polo, G. Heerdt, B. Servilha, V. Silva, A. Braga, Chem.-Eur. J. 2018, 24, 11738. doi: 10.1002/chem.201801910.
• [13] Z. Jiang, Y. Jiang, J. Du, D. Chen, C. Ding, B. Xu, X. Hou, Synthesis 2019, 51, 3269. doi: 10.1055/s-0037-1610712.
• [14] F. Otte, B. Schmidt, J. Org. Chem. 2019, 84, 14816. doi: 10.1021/acs.joc.9b02410.

反应机理

手性PyrOx配体参与的不对称Heck-Matsuda反应^[1]-[4]

手性QuinOx配体参与的不对称Heck-Matsuda反应^[5]

手性BOX配体参与的不对称Heck-Matsuda反应^[6]

手性PyraBOX配体参与的不对称Heck-Matsuda反应^[7]-[9]

通过CAPT策略进行的不对称Heck-Matsuda反应^[10]-[14]

参考文献

• [1] B. Schmidt, F. Wolf, H. Brunner, Eur. J. Org. Chem. 2016, 2972. doi: 10.1002/ejoc.201600469.
• [2] M. Oestreich, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2282. doi: 10.1002/anie.201310585.
• [3] R.A. Angnes, J. M. Oliveira, C. C. Oliveira, N. C. Martins, C. R. D. Correia, Chem.-Eur. J. 2014, 20, 13117. doi: 10.1002/chem.201404159.
• [4] C. C. Oliveira, E. A. F. dos Santos, J. H. B. Nunes, C. R. D. Correia, J. Org. Chem. 2012, 77, 8182. doi: 10.1021/jo3015209.
• [5] M. S. Sigman, Erik W.Werner, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 6, 874. doi: 10.1021/ar200236v.
• [6] C. C. Oliveira, Angnes, A. Ricardo, C. R. D. Correia, J. Org. Chem. 2013, 78, 4373. doi: 10.1021/jo400378g.
• [7] F. de Azambuja, R. C. Carmona, T. H. D. Chorro, G. Heerdt, C. R. D. Correia, Chem.- Eur. J. 2016, 22, 11205. doi: 10.1002/chem.201602572.
• [8] S. Kattela, G. Heerdt, C. R. D. Correia, Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 260. doi: 10.1002/adsc.201600946.
• [9] V. H. M. da Silva, C. C. Oliveira, C. R. D. Correia, A. A. C. Braga, Theor. Chem. Acc. 2020, 139, 77. doi: 10.1007/s00214-020-02588-x.
• [10] G. Jindal, R. B. Sunoj, J. Org. Chem. 2014, 79, 7600. doi: 10.1021/jo501322v.
• [11] Y. Reddi, C. Tsai, C. M. Avila, F. D. Toste, R. B. Sunoj, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 998. doi: 10.1021/jacs.8b11062.
• [12] A. R. Kapdi, A. C. Whitwood, D. C. Williamson, J. M. Lynam, M. J. Burns, T. J. Williams, A. J. Reay, J. Holmes, I. J. S. Fairlamb, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8388. doi: 10.1021/ja403259c.
• [13] L. B. Belykh, N. I. Skripov, L. N. Belonogova, V. A. Umanets, T. P. Stepanova, F. K. Schmidt, Kinetics and Catalysis, 2011, 52, 702. doi: 10.1134/S002315841105003X.
• [14] T. Ukai, H. Kawazura, Y. Ishii, J.J. Bonnet, J. A. Ibers, J. Organomet. Chem. 1974, 65, 253. doi: 10.1016/S0022-328X(00)91277-4.

反应实例

对映选择性Oxy-Heck-Matsuda芳基化^[6]

(-)-Codonopsinine的对映选择性全合成^[2]

(-)-isoaltholactone的合成^[3]

环戊烯与环己烯衍生物的对映选择性芳基化^[4]

实验步骤

手性PyrOx配体参与的不对称Heck-Matsuda反应

向放有磁力搅拌子的反应管中加入三氟乙酸钯(0.025 eq.)、手性PyrOx配体 (0.05 eq.)与甲醇 (维持底物浓度为0.075 M)。将上述均相混合物在40 ^oC下搅拌10 min。10 min后，再加人DTBMP (1 eq.)与烯基化合物 (2 eq.)。随后，加入四氟硼酸芳香重氮盐 (1 eq.)。将上述反应混合物继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物进行减压浓缩。再加入乙酸乙酯/正己烷 (1:1 v/v) 进行溶解，并通过短硅胶柱过滤，除去极性组分。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱 (乙酸乙酯/正己烷7:3 v/v 作为洗脱剂)分离纯化，获得相应目标产物。

手性QuinOx配体参与的不对称Heck-Matsuda反应

向放有磁力搅拌子的密封反应瓶中加入三氟乙酸钯 (0.01-0.1 eq.)、手性QuinOx配体 (0.02-0.2 eq.)与甲醇 (维持底物浓度为0.1 M)。将上述均相混合物在40 ^oC下搅拌5 min。5 min后，将反应瓶冷却至室温，再加人碳酸锌 (0.5 eq.)、烯基化合物 (2 eq.)及四氟硼酸芳香重氮盐 (1 eq.)。将上述反应混合物升温至40 ^oC，继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物进行减压浓缩。再加入乙酸乙酯溶解，并通过短硅胶柱过滤。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱分离纯化，获得相应目标产物。

手性BOX配体参与的不对称Heck-Matsuda反应

向放有磁力搅拌子的反应管中加入三氟乙酸钯 (0.025 eq.)、手性BOX配体 (0.05 eq.)与甲醇 (维持底物浓度为0.075 M)。将上述均相混合物在40 ^oC下搅拌10 min。10 min后，再加人DTBMP (1 eq.)与烯基化合物 (2 eq.)，随后，加入四氟硼酸芳香重氮盐 (1 eq.)。将上述反应混合物继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物进行减压浓缩。再加入乙酸乙酯/正己烷 (1:1 v/v) 溶解，并通过短硅胶柱过滤，除去极性组分。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱 (乙酸乙酯/正己烷7:3 v/v 作为洗脱剂)分离纯化，获得相应目标产物。

手性PyraBOX配体参与的不对称Heck-Matsuda反应

向放有磁力搅拌子的密封反应瓶中加入三氟乙酸钯 (0.025 eq.)、手性PyraBOX配体 (0.03 eq.)与甲醇 (维持底物浓度为0.1 M)。将上述均相混合物在60 ^oC下搅拌7-8 min。7-8 min后，将反应瓶冷却至室温，再加人烯基化合物 (1 eq.)。随后，加入碱 (1 eq.)及四氟硼酸芳香重氮盐 (1.2 eq.)。将上述反应混合物升温至40 ^oC，继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物进行减压浓缩。再加入乙酸乙酯溶解，并通过短硅胶柱过滤。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱分离纯化，获得相应目标产物。

通过CAPT策略进行的不对称Heck-Matsuda反应

向密封反应瓶中加入烯基化合物 (1 eq.)、手性磷酸 (0.03 eq.)与碱 (2 eq.)。再加入甲苯 (维持底物浓度为0.04 M)，将上述反应混合物搅拌10 min。10 min后，加入三氟乙酸钯 (0.0005 eq.)及四氟硼酸芳香重氮盐 (1.36 eq.)。将上述反应混合物继续搅拌，并通过TLC监控直至反应结束。反应结束后，将上述混合物通过短硅胶柱过滤。滤液通过减压除去溶剂后，获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱 (正戊烷/乙酸乙酯19:5 v/v及 9:1 v/v进行梯度洗脱)分离纯化，获得相应目标产物。

参考文献

• [1] C. R. D. Correia, A. Ribeiro, E. Polo, N. Martins, Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 346. doi: 10.1002/adsc.201701278.
• [2] E. A. Severino, C.R.D. Correia, Org. Lett. 2000, 2, 3039. doi: 10.1021/ol005762d.
• [3] P. R. R. Meira, A. V. Moro, C. R. D. Correia, Synthesis 2007, 2279. doi: 10.1055/s-2007-983781.
• [4] C. M. Avila, J. S. Patel, Y. Reddi, M. Saito, H. M. Nelson, H. P. Shunatona, M. S. Sigman, R. B. Sunoj, F. D. Toste, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5806. doi: 10.1002/anie.201702107.

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！